norvir bula

7/24/2019 Norvir Bula

1/32

BU 07_Norvir_Notificao de Alterao no Texto de Bula_ANVISA1

Rua Michigan 735, BrooklinSo Paulo - SPCEP: 04566-905

Tel: 55 11 5536 7000Fax: 55 11 5536 7126

Abbott Laboratrios do Brasil Ltda

MODELO DE BULA

NORVIRritonavir

Formas farmacuticas e apresentaes:

NORVIR(ritonavir) cpsulas: embalagens com 168 cpsulas.NORVIR(ritonavir) soluo oral: embalagens com 1 frasco de 240 mL.

USO ADULTO E PEDITRICO

Composies:

Cada cpsula contm:ritonavir..................................................................... 100 mgExcipientes: lcool etlico, hidroxitolueno butilado, cido olico, gua, leode rcino.Constituintes da cpsula gelatinosa mole: gelatina, sorbitol, glicerina,dixido de titnio e gua. Podem ser encontrados traos de leo de coco eoutras substncias, provenientes do processo de fabricao das cpsulas.

Cada mL contm:ritonavir.................................................................... 80 mgExcipientes: lcool etlico, gua, leo de rcino e propilenoglicol, sacarinasdica, cido ctrico anidro para ajuste do pH, leo de hortel, sabor decaramelo e corante amarelo FD&C n 6 (E110).

INFORMAES AO PACIENTE

Ao esperada do medicamento: NORVIR" (ritonavir) ummedicamento destinado ao tratamento da infeco pelo Vrus daImunodeficincia Humana (HIV) e deve ser administrado combinado comoutros medicamentos para o tratamento da infeco pelo HIV. NORVIR"

(ritonavir) no cura a infeco por HIV e os pacientes podem adquiriroutras doenas associadas infeco por HIV, incluindo infecesoportunistas.

Cuidados de armazenamento:NORVIR(ritonavir) soluo oral: conservar em temperatura ambiente(20-25C) e no refrigerar. importante manter NORVIR" (ritonavir)


2/32


soluo oral no frasco de origem. No transferir para outra embalagem.

Manter o frasco bem fechado.NORVIR" (ritonavir) cpsulas: conservar a temperatura entre 2 e 8C(refrigerao) e proteger da luz e umidade. importante manter NORVIR" (ritonavir) cpsulas no frasco de origem.No deve ser transferido para outra embalagem.NORVIR" (ritonavir) soluo oral e NORVIR" (ritonavir) cpsulas nodevem ser expostos a temperaturas extremas (no devem, por exemplo,ser guardados no freezerou deixados expostos ao sol). Evitar a exposioao calor excessivo e congelamento.

Prazo de validade:ao adquirir medicamentos, confira sempre o prazo de

validade impresso na embalagem externa do produto.NORVIR(ritonavir) soluo oral: se armazenado nas condiesindicadas, o medicamento se manter prprio para consumo pelo prazo devalidade de 6 meses, a partir da data de fabricao impressa naembalagem externa.NORVIR"(ritonavir) cpsulas: se armazenado nas condies indicadas,o medicamento se manter prprio para consumo pelo prazo de validadede 24 meses, a partir da data de fabricao impressa na embalagemexterna.No use medicamento com o prazo de validade vencido, pode serperigoso para sua sade.

Gravidez e lactao: NORVIR"

(ritonavir) no deve ser utilizado pormulheres grvidas ou que estejam amamentando, a menos que, naopinio do mdico, os benefcios potenciais claramente justifiquem ospossveis riscos. No se recomenda que mulheres infectadas pelo HIVamamentem seus filhos, para evitar a transmisso do HIV.Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas semorientao mdica ou do cirurgio-dentista.Informe seu mdico a ocorrncia de gravidez na vigncia dotratamento ou aps o seu trmino. Informe ao mdico se estiveramamentando.

Cuidados de administrao: NORVIR" (ritonavir) soluo oral eNORVIR"(ritonavir) cpsulas geralmente so administrados 2 vezes pordia. Habitualmente, inicia-se o tratamento com doses menores, comaumentos gradativos, at que se chegue dose completa.Para abrir o frasco de NORVIR"(ritonavir) soluo oral, aperte para baixoe gire a tampa. Use o copo-medida fornecido para medir a dose. Sequebem o copo-medida antes de colocar a dose. Coloque o medicamento no


3/32


copo-medida at a marca, de acordo com a dose indicada pelo mdico. O

copo-medida de NORVIR" (ritonavir) soluo oral deve ser lavadoimediatamente aps o uso com gua quente e detergente; no usarmquina de lavar loua. A limpeza imediata retira resduos demedicamento. O copo-medida precisa estar seco antes de ser usado.NORVIR" (ritonavir) deve ser administrado preferencialmente comalimentos.A forma soluo oral pode ser mais adequada para pacientes queapresentam dificuldades para engolir as cpsulas.NORVIR" (ritonavir) soluo oral pode deixar um sabor desagradvel naboca. Para diminu-lo, NORVIR" (ritonavir) pode ser misturado com leiteachocolatado. Misture s uma dose por vez e tome-a imediatamente. No

misture com gua.Siga a orientao do mdico, respeitando sempre os horrios, asdoses e a durao do tratamento.Caso esquea de tomar uma dose de NORVIR" (ritonavir), tome-a tologo se lembre. Se estiver prximo dose seguinte, espere e tome a doseno horrio previsto. No duplique a dose seguinte.

Interrupo do tratamento: no interromper o tratamento sem oconhecimento de seu mdico.

Reaes desagradveis: informe o seu mdico o aparecimento dereaes desagradveis como fraqueza, distrbios gastrintestinais e

neurolgicos, incluindo nusea, diarria, vmito, falta de apetite, dorabdominal, alterao do paladar e sensao de formigamento ouadormecimento nas mos, nos ps, em torno dos lbios ou dor de cabea.Algumas destas reaes podem regredir aps 1 a 2 semanas detratamento.

Ingesto concomitante com outras substncias: NORVIR"(ritonavir)no deve ser utilizado com certos tipos de medicamentos, pois podemocorrer potenciais eventos adversos srios ou diminuio da atividade dequaisquer dos medicamentos utilizados.Pacientes que utilizam anticoncepcionais orais e adesivos devem tomarmedidas adicionais para evitar gravidez durante o uso de NORVIR"(ritonavir).NORVIR" (ritonavir) no deve ser tomado com produtos base de erva-de-So-Joo (Hypericum perforatum).Informe ao mdico se estiver utilizando medicamentos que contenhamdissulfiram ou metronidazol.


4/32


O uso de NORVIR"(ritonavir) e sildenafila, tadalafila ou vardenafila pode

causar aumento no risco de efeitos adversos associados a essas drogas,incluindo hipotenso e ereo persistente.Informe seu mdico se estiver usando estes ou outrosmedicamentos, antes do incio ou durante o tratamento.

Contra-indicaes: NORVIR" (ritonavir) contra-indicado a pacientesque tiveram reaes alrgicas graves ao ritonavir ou a quaisquercomponentes da frmula.

Ateno: o uso incorreto causa resistncia do vrus da AIDS e falhano tratamento.

No tome remdio sem o conhecimento do seu mdico, pode serperigoso para sua sade.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCEDAS CRIANAS.

INFORMAES TCNICAS

Caractersticas

NORVIR"

(ritonavir) um inibidor da protease do HIV, apresentandoatividade contra o Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV).O ritonavir um p branco ou com leve cor marrom, de sabor metlicoamargo. facilmente solvel em metanol e etanol, solvel em isopropanole praticamente insolvel em gua.Ritonavir chamado quimicamente de ster 5-tiazolilmetlico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] do cido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-ico. Sua frmula molecular C37H48N6O5S2e seu peso molecular 720,95.

Farmacologia clnica

Mecan ismo de ao: ritonavir um inibidor peptidomimtico oral ativodas aspartil-proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibio da protease do HIVtorna a enzima incapaz de processar o precursor da poliprotena gag-pol,fazendo com que as partculas virais produzidas se tornem imaturas e,portanto, incapazes de iniciar um novo ciclo de infeco. O ritonavir temafinidade seletiva pela protease do HIV e pouca atividade inibitria diante


5/32


da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado tambm em conjunto com

outros anti-retrovirais da mesma classe com a finalidade de reduzir suametabolizao, diminuindo a dose necessria a cada tomada ouaumentando o intervalo entre as tomadas.

Atividade ant ivi ral in vi tro: dados in vitro indicam que ritonavir ativocontra todas as cepas de HIV testadas em uma variedade de linhagenscelulares humanas primrias e transformadas. A concentrao da drogaque inibe 50% e 90% da replicao viral in vitro aproximadamente 0,02mcM e 0,11 mcM, respectivamente. Potncias similares foram observadascom cepas de HIV sensveis e resistentes ao AZT. Estudos que avaliarama citotoxicidade direta de ritonavir em diversas linhagens celulares nomostraram toxicidade direta em concentraes de at 25 mcM, com umndice teraputico resultante in vitro de pelo menos 1000.

Res is tnc ia: isolados de HIV-1 resistentes ao ritonavir foramselecionados in vitro. A anlise genotpica desses isolados mostrou que aresistncia foi primariamente atribuda a substituies especficas deaminocidos na protease do HIV-1 nas posies 84 (Ile por Val), 82 (Valpor Phe), 71 (Ala por Val) e 46 (Met por Ile). Alteraes fenotpicas egenotpicas nos isolados de HIV de pacientes selecionados tratados comritonavir foram monitoradas em ensaios clnicos de Fase I/II. A anlisegenotpica e fenotpica em srie indicou que a sensibilidade ao ritonavircaiu de forma ordenada e gradual. As mutaes iniciais ocorreram nas

posies 82(Val porAla/Phe), 54 (Ile por Val), 71 (Ala por Val/Thr) e 36 (Ilepor Leu), seguidas pelas combinaes de mutaes em cinco posiesadicionais especficas de aminocidos. Cepas virais isoladas in vivosemalterao na posio 82 no tm sensibilidade diminuda ao ritonavir. Amutao na posio 82 parece ser necessria mas no suficiente paraconferir resistncia fenotpica. A resistncia fenotpica foi definida comouma diminuio # 5 vezes na sensibilidade viral in vitro em relao aobasal. A relevncia clnica das alteraes genotpicas e fenotpicasassociadas ao ritonavir ainda no foi estabelecida.

Resistncia cruzada c om outro s ant i retrovirais: o potencial pararesistncia cruzada ao HIV entre inibidores de protease no foi

completamente explorado. Portanto, no se conhece o efeito que ritonavirter na atividade de outros inibidores da protease administradossubseqentemente. O uso do ritonavir como reforo de outros inibidoresda protease sempre necessrio na falha virolgica prvia e o perfil deresistncia a ser avaliado deve ser do outro inibidor de protease emquesto. Isolados de HIV obtidos em srie de seis pacientes tratados comritonavir mostraram sensibilidade reduzida in vitro a este medicamento,


6/32


mas no demonstraram reduo correspondente da sensibilidade in vitro

ao saquinavir quando comparada aos isolados basais. Entretanto, isoladosde dois desses pacientes mostraram uma reduo (8 vezes) nasensibilidade in vitro ao indinavir. Isolados de cinco pacientes tambmforam testados quanto resistncia cruzada ao amprenavir e nelfinavir;isolados de dois pacientes apresentaram diminuio da sensibilidade aonelfinavir (1214 vezes), e nenhuma ao amprenavir. A resistncia cruzadaentre ritonavir e inibidores da transcriptase reversa improvvel, j que osalvos enzimticos envolvidos so diferentes. Um isolado de HIV resistentea zidovudina (ZDV) testado in vitromanteve total sensibilidade ao ritonavir.

Farmacocintica

Em um estudo de farmacocintica de dose nica em indivduos HIVpositivos do sexo masculino, em jejum, altos nveis do frmaco foramencontrados e mantidos por vrias horas aps administrao oral de 100mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg de ritonavir. A rea soba curva (AUC) da concentrao versus tempo variou de 3,92 a 123mcg.h/mL, respectivamente e a Cmx variou de 0,416 a 12,7 mcg/mL. Afarmacocintica do ritonavir foi dose-dependente e aumentos maiores doque o proporcional na AUC e Cmx com aumento de dose foram relatados.O Tmx permaneceu constante por aproximadamente 3 horas com oaumento de dose. A depurao renal foi em mdia inferior a 0,1 L/h erelativamente constante na faixa de dosagem. Como no h formulao

parenteral de ritonavir, a biodisponibilidade absoluta no foi determinada.Aps uma dose nica de 600 mg sob condies de plenitude gstrica, asformulaes em cpsula gelatinosa mole de 100 mg (n=57) e em soluooral (n=18) produziram AUCs de 121,7 $53,8 mcg.h/mL e 129,0 $39,3mcg.h/mL (mdia $desvio padro), respectivamente. Em comparao ingesto em jejum, a extenso de absoro da cpsula gelatinosa mole foi12% maior quando administrada com uma refeio. Quando a formulaolquida foi dada sob condies de jejum, as concentraes de pico deritonavir aumentaram 28% em relao s condies de plenitude.A farmacocintica do ritonavir durante regimes de mltiplas doses foramestudadas em voluntrios adultos HIV-positivos em condies de plenitudegstrica. Sob condies de mltiplas doses, o acmulo de ritonavir

ligeiramente menor do que o previsto a partir da dose nica devido a umaumento relacionado ao tempo e dose na depurao aparente (Cl/F). Foiobservado que concentraes mnimas de ritonavir diminuem com otempo, possivelmente devido induo enzimtica, atingindo nveisestveis aps 2 semanas. No estado de equilbrio, com uma dose de 600mg duas vezes ao dia, foram observados valores de Cmxe Cmnde 11,2 e3,7 mcg/mL, respectivamente. O t de ritonavir foi de aproximadamente 3


7/32


a 5 horas. A depurao aparente no estado de equilbrio em pacientes

tratados com 600 mg duas vezes ao dia foi em mdia 8,8 $3,2 L/h.No foram observadas diferenas clinicamente significantes na AUC ouCmx entre homens e mulheres. Os parmetros farmacocinticos doritonavir no foram significativamente associados perda de peso oumassa corprea magra.O volume aparente de distribuio (VB/F) do ritonavir deaproximadamente 0,41 $ 0,25 L/kg aps uma dose nica de 600 mg. Aligao do ritonavir a protenas no plasma humano foi deaproximadamente 98 a 99%. O ritonavir se liga alfa-1 glicoprotena cida(AAG) e albumina srica humana (HSA) com afinidades comparveis. Aligao a protenas plasmticas total constante na faixa de concentrao

de 1 a 100 mcg/mL.Estudos de distribuio tecidual em ratos com ritonavir marcado com 14Cdemonstraram que o fgado, as supra-renais, o pncreas, os rins e atireide tinham as maiores concentraes de ritonavir. Uma relao tecido-plasma de aproximadamente 1, medido nos gnglios linfticos de ratos,sugere que o ritonavir distribudo no tecido linftico. Ritonavir penetra demaneira mnima no crebro.Observou-se que o ritonavir extensamente metabolizado pelo sistema docitocromo heptico P450, principalmente pela isoenzima CYP3A e emmenor extenso pela CYP2D6. Estudos em animais, assim comoexperimentos in vitrocom microssomos hepticos humanos, indicam que oritonavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. Cinco metablitos de

ritonavir foram identificados no homem. O metablito da oxidaoisopropiltiazlico (M-2) o principal metablito e tem atividade antiviralsimilar da substncia precursora. Entretanto, a AUC do metablito M-2foi aproximadamente 3% da AUC da substncia precursora.Estudos em humanos com ritonavir marcado radioativamentedemonstraram que sua eliminao se faz principalmente pela viahepatobiliar; aproximadamente 86% da substncia marcada foi recuperadanas fezes. Nestes estudos, a via renal de eliminao no foi observadacomo via de eliminao importante do ritonavir.

Efei tos no Eletrocardiog ramaO intervalo QTcF foi avaliado em um estudo controlado cruzado,

randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg/uma vez ao dia), com45 adultos sadios, com 10 medidas durante 12 horas no Dia 3. A mdia dediferena mxima (limite de confiana superior a 95%) no QTcF doplacebo foi de 5,5 (7,6) mseg para ritonavir 400 mg duas vezes ao dia. Aexposio ao ritonavir no Dia 3 foi aproximadamente 1,5 vezes maior quea observada com a dose de 600 mg duas vezes ao dia no estado deequilbrio. Nenhum voluntrio teve um aumento na QTcF > 60 mseg da


8/32


baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite clinicamente

relevante de 500 mseg.Um discreto prolongamento no intervalo PR tambm foi verificado emvoluntrios recebendo ritonavir durante o mesmo estudo no Dia 3. Ointervalo PR mximo foi de 252 mseg e no houve bloqueio cardaco desegundo ou terceiro graus.

Pop ulaes Esp eciaisInsu fic inc ia ren al: atualmente no h dados especficos sobre estapopulao de pacientes. Entretanto, devido alta ligao protica deritonavir pouco provvel que o ritonavir seja significativamente removidopor hemodilise ou dilise peritoneal.Ins uf ic inc ia heptic a: em seis indivduos adultos, com doena hepticaleve, infectados pelo HIV, recebendo 400 mg de ritonavir duas vezes aodia, a exposio ao ritonavir foi semelhante em comparao com osindivduos controles recebendo 500 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Osresultados indicam que no necessrio ajuste de doses em pacientescom doena heptica leve. Dados adequados de farmacocintica noesto disponveis para pacientes com doena heptica moderada. Aligao protica do ritonavir no foi afetada de modo estatisticamentesignificativo pela doena heptica leve e moderada.Paci entes p editric os :

a farmacocintica no estado de equilbrio foiavaliada em 37 pacientes com idades entre 2 e 14 anos, infectados porHIV, que recebiam doses variando entre 250 mg/m2de superfcie corporal

e 400 mg/m

2

de superfcie corporal duas vezes ao dia, no Grupo deEstudo de Pacientes Peditricos com AIDS do estudo 310 (PACTG), e em41 pacientes com idades entre 1 ms e 2 anos, infectados por HIV, emdoses de 350 e 450 mg/m2duas vezes ao dia, no estudo 345 em PACTG.A depurao de ritonavir oral no estado de equilbrio foi aproximadamente1, 5 a 1,7 vezes mais rpida em pacientes peditricos do que em adultos.As concentraes de ritonavir em pacientes peditricos, maiores de 2anos, obtidas aps 350 a 400 mg/m2 duas vezes ao dia, foramcomparveis quelas obtidas em adultos recebendo 600 mg(aproximadamente 330 mg/m2) duas vezes ao dia. As seguintesobservaes foram feitas a respeito das concentraes do ritonavir aps aadministrao de 350 ou 450 mg/m2, duas vezes ao dia, em crianas

menores de 2 anos de idade. Exposies mais elevadas do ritonavir noforam evidentes com 450 mg/m2 duas vezes ao dia comparado a 350mg/m2duas vezes ao dia. As concentraes mais baixas de ritonavir eramum pouco menores do que aquelas obtidas nos adultos que receberam600 mgduas vezes ao dia.A rea sob a curva de concentrao plasmtica de ritonavir/tempo emenores concentraes obtidas aps a administrao de 350 ou 450


9/32


mg/m2, duas vezes ao dia, em crianas menores de 2 anos, foram

aproximadamente 16% e 60% mais baixas, respectivamente, do queaquelas obtidas em adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.

Dados de segurana pr-clinica

Toxicidade A guda, Subaguda e CrnicaO ritonavir apresenta baixos ndices de toxicidade aguda quandoadministrado oralmente. A DL50foi determinada como sendo maior do que2500 mg/kg, tanto em ratos quanto em camundongos. Os sinais detoxicidade com altas doses nas duas espcies incluram diminuio daatividade, ataxia, dispnia e tremores. Em geral, os sinais de toxicidadeforam aparentes de 1 a 3 dias aps a administrao. Nenhuma mudanamorfolgica bruta foi vista em necrpsia de ratos depois de um perodo de2 semanas de observao.Os estudos de toxicidade com doses repetidas nos animais identificaramcomo principais rgos-alvo: o fgado, a glndula tireide, retina e o rim.Alteraes hepticas envolveram elementos hepatocelular, biliar efagocticos e foram acompanhados de aumentos nas enzimas hepticas.Hipertrofia no epitlio pigmentado da retina (RPE) e degenerao da retinaforam observados nos roedores nos estudos conduzidos com ritonavir,mas no foram observados em cachorros. Evidncias ultraestruturaissugeriram que essas alteraes na retina em roedores podem sersecundrias a fosfolipidose. Entretanto, trs experincias clnicas de fase

II no revelaram evidncias claras de alteraes na retina por induo dofrmaco em humanos. Alteraes relacionadas glndula tireideincluram hipertrofia das clulas foliculares, diminuio dos nveis sricosde tiroxina (T4) e/ou aumento dos nveis sricos de TSH. Todas asalteraes tireoidianas foram reversveis aps a descontinuao dofrmaco. Investigaes clnicas em humanos no revelaram alteraesclnicas significantes nos testes das funes da tireide. Alteraesrenais, incluindo degenerao tubular, inflamao crnica e proteinria,foram observadas em ratos e foram atribudas a doenas espcie-especficas espontneas. Alm disso, no foram observadas alteraesrenais clinicamente significantes nas experincias clnicas.

Carc inognese e mutagnes eO ritonavir no foi mutagnico ou clastognico nos estudos in vitro e invivo que incluram ensaios de mutao reversa Ames usando S.typhimurium e E. coli, ensaios com linfoma de camundongos, teste demicroncleo em camundongos e ensaio de aberrao cromossmica emlinfcitos humanos. Alm disso, estudos de carcinogenicidade em ratos ecamundongos indicaram que o ritonavir no tem ao carcinognica direta


10/32


nas dosagens testadas. Uma incidncia maior de adenoma hepatocelular

foi encontrada em camundongos machos recebendo alta dose de 200mg/kg/dia. Tais respostas tumorais em fgado de camundongosassociadas a compostos no-genotxicos so consideradas de pequenarelevncia para a resposta do fgado humano.

INDICAES

NORVIR" (ritonavir) indicado, em combinao com outros anti-retrovirais, no tratamento de pacientes adultos e peditricos infectadospelo HIV, quando uma terapia anti-retroviral for indicada com base emevidncia clnica ou imunolgica de progresso da doena.

CONTRA-INDICAES

NORVIR (ritonavir) contra-indicado a pacientes com conhecidahipersensibilidade ao ritonavir ou a quaisquer componentes dafrmula.Estudos in vi trodemonstraram que ritonavir um potente inibidor devrias biotransformaes mediadas pelo citocromo P450. Baseadoprincipalmente em revises da literatura, presume-se que ritonavirproduza importantes aumentos nas concentraes sricas das

seguintes substncias: alfuzosina, amiodarona, astemizol, bepridil,cisaprida, diidroergotamina, encainida, ergonovina, ergotamina,flecainida, metilergonovina, pimozida, propafenona, quinidina eterfenadina. Estes agentes tm riscos reconhecidos de arritmias,anormalidades hematolgicas, convulses ou outros efeitosadversos graves potenciais.Adicionalmente, relatos ps-comercializao tm associado co-administrao de ritonavir e ergonovina, ergotamina,diidroergotamina ou metilergonovina a quadros de toxicidade agudapor ergot, caracterizada por vasoespasmo perifrico e isquemia dasextremidades. Estas substncias no devem ser co-administradascom ritonavir. Ritonavir provavelmente produz tambm importantes

aumentos dos seguintes sedativos e hipnticos altamentemetabolizados: midazolam e triazolam. Devido ao risco potencial deextrema sedao e depresso respiratria destes agentes, eles nodevem ser administrados com ritonavir. A co-administrao deritonavir e voriconazol contra-indicada devido a diminuiessignificativas na concentrao plasmtica de voriconazol e perdapotencial de resposta antifngica.


11/32


ADVERTNCIAS E PRECAUES

Reaes alrgicas: foram relatadas reaes alrgicas, incluindourticria, erupes leves de pele, broncoespasmo, angioedema e,raramente, anafilaxia e sndrome de Stevens-Johnson.

Reaes hepticas: o ritonavir metabolizado e eliminadoprincipalmente pelo fgado. Portanto, deve-se ter cautela aoadministrar ritonavir a pacientes com insuficincia hepticamoderada a grave.Elevaes de transaminases hepticas excedendo cinco vezes olimite superior de normalidade, hepatite clnica e ictercia ocorreramem pacientes recebendo ritonavir isoladamente ou em combinaocom outros medicamentos anti-retrovirais. Pode haver um riscoaumentado de elevao de transaminases em pacientes com hepatiteB ou C subjacente. Portanto, deve-se ter cautela quando seadministra ritonavir a pacientes com doena heptica pr-existente,alteraes em enzimas hepticas ou hepatite.Houve relatos ps-comercializao de disfuno heptica, incluindoalguns bitos. Esses casos geralmente ocorreram em pacientestomando mltiplos medicamentos concomitantes e/ou com AIDSavanada. Uma relao causa/efeito definitiva no foi estabelecida.

Pancreatite: pancreatite foi observada em pacientes em uso deritonavir, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia.Alguns casos fatais foram relatados. Pacientes com doenaavanada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevaode triglicrides e pancreatite.Pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sinais clnicos(nusea, vmitos, dor abdominal) ou alteraes laboratoriais (comovalores aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de pancreatite.Pacientes que apresentem estes sinais ou sintomas devem seravaliados e o tratamento com ritonavir descontinuado se houverdiagnstico de pancreatite.

Diabetes mel l i tus/Hiperglicemia: foram relatados aparecimento dediabetes m el l i tus, exacerbao de diabetes m el l itus pr-existente ehiperglicemia durante a farmacovigilncia ps-comercializao empacientes infectados por HIV que receberam tratamento cominibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ouajustar as doses de insulina ou hipoglicemiantes orais para o


12/32


tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose

diabtica. Nos pacientes que descontinuaram o tratamento cominibidores da protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos.Como estes eventos foram relatados espontaneamente durante aprtica clnica, no se pde estimar a sua freqncia e uma relaocausal entre o tratamento com inibidores da protease e estes eventosno foi estabelecida.

Interaes medicamentosas:

Cort icosterides: o uso concomitante de ritonavir e propionato defluticasona pode aumentar significativamente a concentrao depropionato de fluticasona no plasma e reduzir a concentrao sricade cortisol. Efeitos sistmicos dos corticosterides, incluindoSndrome de Cushing e supresso adrenal, foram relatados quandoritonavir foi administrado concomitantemente com propionato defluticasona inalvel ou intranasal. No se pode excluir a possibilidadede que efeitos semelhantes possam ocorrer quando outroscorticosterides inalveis metabolizados de forma semelhante fluticasona, como budesonida, forem co-administrados com ritonavir.Ateno especial deve ser dada quando qualquer glicocorticideinalvel ou intranasal e ritonavir so administradosconcomitantemente (ver INTERAES MEDICAMENTOSAS).

Agen tes da d is fu no erti l: ateno especial deve ser dada quandosildenafila, tadalafila ou vardenafila forem prescritos a pacientes queestejam recebendo ritonavir. Presume-se que a administraoconcomitante de ritonavir e de tais drogas aumente substancialmentesuas concentraes e possa resultar num aumento dos eventosadversos, incluindo hipotenso e ereo prolongada (verINTERAES MEDICAMENTOSAS).

Prod uto s fitoterpic os: pacientes utilizando ritonavir no devem usarprodutos contendo erva-de-So-Joo (Hyper icum perforatum), pois aadministrao concomitante pode reduzir as concentraesplasmticas de ritonavir. Isto pode resultar em perda do efeito

teraputico e desenvolvimento de resistncia (ver INTERAESMEDICAMENTOSAS).

In ib idores da HMG-CoA redutase: os inibidores da HMG-CoAredutase sinvastatina e lovastatina so altamente dependentes doCYP3A para seu metabolismo, de modo que o uso concomitante deritonavir e sinvastatina ou lovastatina no recomendado devido ao


13/32


risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomilise. Recomenda-se

tambm cautela e reduo das doses se ritonavir for administradoconcomitantemente com atorvastatina, metabolizada em menorextenso pelo CYP3A4. Considerando que a eliminao derosuvastatina no dependente do CYP3A, uma elevao daexposio de rosuvastatina foi relatada com o uso concomitante comritonavir. Se o tratamento com um inibidor da HMG-CoA redutase forindicado, recomenda-se utilizar a pravastatina ou fluvastatina.

An tago nis tas de recepto r alfa1-adrenrg ico: com base em estudos deinterao medicamentosa com cetoconazol, outro potente inibidor doCYP3A4, e alfuzosina, um aumento significativo de alfuzosinaocorreu quando da administrao de ritonavir (600mg duas vezes aodia). Portanto, alfuzosina no deve ser co-administrado com ritonavir.

Ant imicobacter ianos: ritonavir, assim como qualquer outro inibidorda protease, no deve ser administrado concomitantemente comrifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento dastransaminases), alm da reduo do nvel srico das drogas emquesto.

In ib idor de protease: tipranavir co-administrado com 200 mg deritonavir foi associado com relatos de hepatite clnica edescompensao heptica, incluindo algumas fatalidades.

necessria vigilncia extra em pacientes com hepatite B crnica ouco-infeco por hepatite C, j que esses pacientes tem um riscoaumentado de hepatotoxicidade.

Resistncia/Resistncia cruzada: o potencial de resistncia cruzadaentre inibidores de protease no foi completamente explorado.Portanto, no se sabe qual ser o efeito do tratamento com ritonavirsobre a atividade de inibidores de protease administradosconcomitantemente ou subseqentemente (ver Farmacologia clnica Resistncia).

Exames laboratoriais: ritonavir foi associado a alteraes de

triglicrides, colesterol, transaminases (AST e ALT), GGT, CPK ecido rico. Recomenda-se realizar testes laboratoriais adequadosantes do incio do tratamento com ritonavir e periodicamente duranteo tratamento, ou na presena de sinais clnicos.

Hemofilia: foram relatados sangramentos aumentados, incluindohematomas espontneos de pele e hemartrose, em pacientes com


14/32


hemofilia tipo A e B, tratados com inibidores de protease. Em alguns

casos foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade doscasos relatados, o tratamento com inibidores da protease foicontinuado ou reiniciado. Uma relao causal foi postulada, emborano tenha sido estabelecido um mecanismo de ao.

Prolongamento do intervalo PR: ritonavir mostrou causar discreto eassintomtico prolongamento do intervalo PR em alguns pacientes.Raros casos de bloqueio AV de segundo ou terceiro graus empacientes com insuficincia cardaca estrutural subjacente eanormalidades do sistema de conduo pr-existente ou pacientesrecebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervaloPR (como verapamil ou atazanavir) foram reportados em pacientesrecebendo ritonavir. Ritonavir deve ser utilizado com cautela nestespacientes (ver Farmacologia clnica).

Redistribuio de gordura: a redistribuio/acmulo de gorduracorporal incluindo obesidade centrpeta, depsito de gorduradorsocervical, emagrecimento perifrico, perda de gordura na face,aumento das mamas, e aparncia cushingide foram observadosem pacientes recebendo inibidores da protease. O mecanismo e asconseqncias destas alteraes por longo prazo so aindadesconhecidos. No foi estabelecida uma relao causal.

Alteraes lipdicas: o tratamento com ritonavir isoladamente ou emcombinao com outros inibidores da protease resultou emaumentos substanciais na concentrao de triglicrides e colesteroltotal. Dosagens de triglicrides e colesterol devem ser realizadasantes do incio e a intervalos peridicos durante o tratamento comritonavir. Alteraes lipdicas devem ser controladas de formaclinicamente apropriada.

Sndrome da Reconstituio Imunolgica: tal sndrome foi relatadaem pacientes infectados por HIV tratados com terapia anti-retroviralcombinada, incluindo ritonavir. Durante a fase inicial da terapia anti-retroviral combinada, quando o sistema imunolgico reage, pacientes

podem desenvolver uma resposta inflamatria a infecesassintomticas ou a infeces oportunistas latentes (como infecocausada por Mycobacter ium avium, citomegalovrus, pneumoniacausada por Pneumocyst is j i roveci, ou tuberculose), que podemnecessitar de avaliao e tratamentos adicionais.


15/32


Gravidez, fertilidade e reproduo: ritonavir no teve efeitos sobre a

fertilidade em ratos machos que receberam doses orais de at 125mg/kg/dia (exposio mdia srica de 61 mcg.h/mL) ou em ratas quereceberam at 75 mg/kg/dia (91 mcg.h/mL). No foi possveladministrar doses superiores devido toxicidade heptica.Em ratos e coelhos, no foram observadas malformaes associadasao tratamento com ritonavir. A toxicidade observada no crescimentodos ratos (reabsores fetais, diminuio do peso fetal, atraso daossificao e variaes no desenvolvimento) ocorreu com uma dosetxica materna de 75 mg/kg/dia (exposio mdia srica de 45mcg.h/mL). Um aumento discreto na incidncia de criptorquidia foiobservado em ratos que receberam 35 mg/kg/dia (34 mcg.h/mL). Atoxicidade do crescimento observada em coelhos (reabsores,diminuio do tamanho da ninhada, diminuio do peso fetal)ocorreu com uma dose txica materna de 110 mg/kg/dia.No existem, porm, ensaios adequados e bem controlados emmulheres grvidas. Considerando que os estudos de reproduoanimal nem sempre podem predizer a resposta humana, estemedicamento somente deve ser usado durante a gravidez quando, naopinio do mdico, os benefcios potenciais claramente justificaremos possveis riscos.Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas semorientao mdica.

Lactao: no se sabe se ritonavir excretado no leite humano. Jque vrios medicamentos so excretados no leite humano e sedesconhecem os efeitos de ritonavir no desenvolvimento dascrianas, ritonavir somente deve ser administrado a lactantesquando, na opinio do mdico, os benefcios potenciais claramentejustificarem os possveis riscos. No se recomenda que mulheresinfectadas pelo HIV amamentem seus filhos para evitar a transmissodo HIV.

Uso peditrico: em pacientes com idade entre 1 ms e 21 anos, infectadospor HIV, a atividade antiviral e o perfil de eventos adversos observadosdurante estudos clnicos e a experincia ps-comercializao foram

similares aos de pacientes adultos.

INTERAES MEDICAMENTOSAS

Efei tos sobre o ri tonavir :presume-se que medicamentos que aumentama atividade da CYP3A (por ex.: fenobarbital, carbamazepina,


16/32


dexametasona, fenitona, rifampicina e rifabutina) aumentem a depurao

de ritonavir, reduzindo, conseqentemente, as concentraes sricasdeste. O uso de tabaco associado a uma reduo de 18% na AUC doritonavir.

Efei tos s obre m edicamentos co-admin ist rados: ritonavir tem uma altaafinidade por vrias isoformas do citocromo P450(CYP) na seguinte ordem:CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 >> CYP2A6, CYP1A2,CYP2E1. H evidncias de que ritonavir possa induzir as enzimasglicuronil-transferase, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19; assim, a reduo daconcentrao plasmtica da outra substncia e a perda do efeitoteraputico durante o tratamento concomitante com ritonavir pode requererajuste de doses desses agentes.Alm dos medicamentos citados em CONTRA-INDICAES, na Tabela 2constam alguns medicamentos comumente prescritos que possuem umamagnitude prevista de interao se administrados com o ritonavir.A co-administrao de ritonavir e substncias metabolizadasprincipalmente por CYP3A pode resultar no aumento da concentraoplasmtica da outra substncia, o que pode aumentar ou prolongar seuseventos adversos. O monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos recomendado quando estas substncias forem administradasconcomitantemente ao ritonavir. A reduo de dose pode ser necessriapara os agentes extensivamente metabolizados por CYP3A. Eventoscardacos e neurolgicos foram reportados quando ritonavir foi co-

administrado com disopiramida, mexiletina, nefazodona ou fluoxetina. Apossibilidade de interao medicamentosa no deve ser excluda.alprazolam:a co-administrao de alprazolam e ritonavir resultou em umareduo nos valores da Cmx mdia de alprazolam (16%), mas no nosvalores mdios da AUC (12%). Similarmente, foi observado um efeito nacurva do efeito sedativo, mas no na extenso da sedao. Discretadepresso psicomotora foi confundida com um efeito de aprendizado.Estes resultados farmacocinticos e farmacodinmicos so inconsistentescom o efeito farmacolgico do alprazolam. Estes resultados no foramconsiderados clinicamente significantes.

cido fusdico : presume-se que a administrao concomitante deinibidores de proteases, incluindo ritonavir, com cido fusdico resulte em

aumento das concentraes tanto de cido fusdico como do inibidor deprotease no plasma.amprenavir : h dados na literatura mostrando que as concentraes doinibidor de protease do HIV amprenavir so aumentadas quando co-administrado com ritonavir.


17/32


buprop iona: bupropiona originalmente metabolizada por CYP2B6.

esperado que a administrao concomitante de bupropiona com dosesrepetidas de ritonavir reduza os nveis de bupropiona.buspi rona: metabolizada principalmente pelo CYP3A4. A administraoconcomitante de buspirona associada a outras drogas que possuampotencial inibidor ao CYP3A, como o ritonavir, produz aumento substancialnos nveis de buspirona. Quando co-administrada com ritonavir, recomendado que se use com cautela uma dose baixa ou que se faauma reduo da dosagem.cetoconazol : a administrao concomitante de ritonavir (500 mg, a cada12 horas) e cetoconazol (200 mg por dia) resultou em um aumento naAUC24 e Cmx de 244% e 55%, respectivamente. A meia-vida docetoconazol aumentou de 2,7 para 13,2 horas. A AUC24 e Cmxdo ritonaviraumentaram em 18 e 10%, respectivamente. No h necessidade deajuste de dosagem do ritonavir; entretanto, doses de cetoconazol de 200mg/dia ou mais em combinao com ritonavir devem ser usadas comcautela e uma reduo de dosagem pode ser considerada.clar i t romicina: um estudo de farmacocintica demonstrou que aadministrao concomitante de ritonavir 200 mg a cada 8 horas eclaritromicina 500 mg a cada 12 horas resultou em inibio marcante dometabolismo da claritromicina. A Cmxda claritromicina aumentou em 31%,a Cmn aumentou em 182% e a AUC aumentou em 77% com aadministrao concomitante de ritonavir. Uma inibio completa daformao de 14-[R]-hidrxi-claritromicina foi observada. Devido a uma

janela teraputica grande para a claritromicina, no necessria umareduo na dosagem em pacientes com funo renal normal. Entretanto,para pacientes com funo renal comprometida, os seguintes ajustes dedosagem devem ser considerados: para pacientes com depurao dacreatinina entre 30 e 60 mL/min, a dose de claritromicina deve serreduzida em 50%; para pacientes com depurao da creatinina < 30mL/min, reduzir a dose de claritromicina em 75%. Doses de claritromicinasuperiores a 1 g dirio no devem ser administradas com ritonavir.delavirdina: delavirdina um inibidor do metabolismo mediado porCYP3A. Em um estudo publicado, a administrao de doses clnicas dedelavirdina 400 mg trs vezes ao dia e ritonavir 600 mg duas vezes ao dia(n = 12 pacientes infectados pelo HIV) levou a um aumento da Cmaxe da

AUC no estado de equilbrio de ritonavir de aproximadamente 50% e daCmin em torno de 75%. Com base na comparao de dados histricos, afarmacocintica de delavirdina no parece ser afetada pelo ritonavir.Quando usado juntamente com delavirdina, pode-se considerar a reduona dose de ritonavir.Contracept ivos orais e adesivos: um estudo farmacocinticodemonstrou que a administrao concomitante de ritonavir 500 mg a cada


18/32


12 h e uma combinao fixa de contraceptivo oral resultou em redues

da Cmxe AUC mdias de 32% e 40% de etinilestradiol, respectivamente.Aumento da dosagem de contraceptivos orais e adesivos contendoetinilestradiol ou substituio por mtodos alternativos de contracepodevem ser considerados.desipramina:a administrao concomitante de ritonavir 500 mg a cada 12horas e uma dose nica de desipramina 100 mg resultou em aumentomdio de 145% na AUC da desipramina. Reduo na dosagem dedesipramina deve ser considerada em pacientes recebendo estacombinao.didanosina (ddl) : um estudo farmacocintico demonstrou que aadministrao concomitante de ritonavir 600 mg a cada 12 horas edidanosina 200 mg a cada 12 horas resultou em um decrscimo da CmxeAUC da didanosina no estado de equilbrio de 16% e 13%,respectivamente. Por outro lado, foi observado pouco ou nenhum efeito nafarmacocintica do ritonavir. No necessrio ajuste de dosagem de ddl,contudo, os dois medicamentos devem ser administrados separadamente,com 2,5 horas de intervalo, para evitar incompatibilidade das formulaes.digoxina: um relato na literatura demonstrou que a co-administrao deritonavir (300 mg a cada 12 horas) e digoxina resultou em um aumentosignificativo dos nveis de digoxina. Ateno especial deve ser dadaquando digoxina e ritonavir forem administrados concomitantemente, commonitoramento apropriado dos nveis de digoxina srica.dissul f i ram/metronidazol :a soluo oral e a cpsula gelatinosa mole de

ritonavir contm etanol (43% e 12% respectivamente); portanto, aadministrao concomitante de ritonavir e dissulfiram ou medicamentoscom reaes semelhantes ao dissulfiram (ex.: metronidazol) deve serevitada.efavirenz: em indivduos saudveis recebendo 500 mg de ritonavir duasvezes ao dia concomitante com 600 mg de efavirenz uma vez ao dia, aAUC de efavirenz no estado de equilbrio aumentou 21%. Foi observadoum aumento concomitante na AUC de ritonavir em 17%.erva-de-So-Joo (Hyperic um per for atum ):pacientes utilizando ritonavirno devem usar produtos contendo erva-de-So-Joo (Hypericumperforatum), pois a administrao concomitante pode reduzir asconcentraes plasmticas de ritonavir. Este efeito pode ser devido a uma

induo no CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito teraputico edesenvolvimento de resistncia (ver ADVERTNCIAS E PRECAUES).indinavir : o ritonavir inibe o metabolismo do indinavir mediado peloCYP3A. Em indivduos saudveis, a administrao de 200 a 400 mg deritonavir duas vezes ao dia com dose nica de 400 a 600 mg de indinaviraumentou a AUC do indinavir de 185% a 475%, a Cmaxde 21% a 110%,e a Cmin de 11 a 33 vezes em relao administrao isolada de 400 a


19/32


600 mg de indinavir. A administrao concomitante de 400 mg de ritonavir

e 400 mg de indinavir duas vezes ao dia com uma refeio produziu umaAUC do indinavir similar, um aumento de 4 vezes na Cmn e diminuio de50 a 60% na Cmxem comparao com os resultados da administrao deindinavir 800 mg trs vezes ao dia em condies de jejum. A co-administrao do ritonavir com indinavir resultar em aumento dasconcentraes sricas do indinavir. Os dados disponveis de segurana oueficcia desta combinao em pacientes so limitados. O risco denefrolitase pode estar aumentado quando doses de indinavir # 800 mgduas vezes ao dia so administradas concomitantemente com ritonavir.Nestas condies, recomenda-se adequada hidratao e monitorao dospacientes.

prop ionato de f lut icason a:o uso concomitante de ritonavir e propionato

de fluticasona pode aumentar a concentrao de propionato defluticasona. Usar com ateno. Considerar drogas alternativas aopropionato de fluticasona, particularmente quando o uso for prolongado(ver ADVERTNCIAS E PRECAUES).metadona: a administrao concomitante de ritonavir com metadonaresultou em diminuio das concentraes de metadona. Um aumento nadosagem de metadona pode ser considerado.nelf inavir :as interaes entre ritonavir e nelfinavir podem envolver tanto ainibio quanto a induo do sistema citocromo P450. A administraoconcomitante de 400 mg de ritonavir duas vezes ao dia aumentasignificativamente as concentraes do M8 (o principal metablito do

nelfinavir) e resulta em pequenos aumentos nas concentraes donelfinavir. Em um estudo de dez pacientes, a administrao do nelfinavirna dose de 750 mg e ritonavir na dose de 400 mg duas vezes ao dia,resultou em aumentos discretos nos parmetros do nelfinavir [AUC(160%), Cmax (121%) e Cmin (123%)] em relao aos dados disponveissobre a monoterapia com nelfinavir na dose de 750 mg trs vezes ao dia.A AUC do M8 aumentou em 347%.r i fabut ina: um estudo farmacocintico demonstrou que a administraoconcomitante de ritonavir 500 mg a cada 12 horas e rifabutina resultou emum aumento de aproximadamente 4 vezes na AUC de rifabutina e 35vezes na AUC do seu metablito ativo 25-O-desacetil rifabutina. Asignificncia desta interao foi confirmada em estudos clnicos.

Uma reduo na dosagem de rifabutina de pelo menos trs-quartos (3/4)da dose usual de 300 mg/dia recomendada (ex. 150 mg em diasalternados ou trs vezes por semana). Uma reduo adicional nadosagem tambm pode ser necessria.saquinavir : o ritonavir inibe extensamente o metabolismo do saquinavirresultando em concentraes do saquinavir muito aumentadas. Apsaproximadamente 4 semanas de um regime combinado de saquinavir 400


20/32


ou 600 mg duas vezes ao dia (cpsulas de gelatina dura) com 400 ou 600

mg de ritonavir duas vezes ao dia, em pacientes infectados pelo HIV, osvalores da AUC de saquinavir foram, no mnimo, 17 vezes maiores que osvalores de AUC obtidos com saquinavir 600 mg trs vezes ao dia semritonavir. Quando usados em terapia combinada por at 24 semanas,doses maiores que 400 mg duas vezes ao dia tanto de saquinavir quantode ritonavir foram associadas com um aumento de eventos adversos. Asexposies plasmticas alcanadas com Invirase!(mesilato de saquinavirem cpsula gelatinosa dura, 400 mg duas vezes ao dia) e ritonavir (400mg duas vezes ao dia) so similares s atingidas com Fortovase!(saquinavir cpsula gelatinosa mole, 400 mg duas vezes ao dia) e ritonavir(400 mg duas vezes ao dia).

Saquinavir e ritonavir no devem ser administrados concomitantementecom rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento dastransaminases).sul fametoxazol / t r imetoprima: um estudo farmacocintico demonstrouque a administrao concomitante de ritonavir 500 mg a cada 12 horas esulfametoxazol/ trimetoprima resultou em um decrscimo de 20% na AUCdo sulfametoxazol e aumento de 20% na AUC da trimetoprima. Pode noser necessrio ajuste de dosagem.teof i l ina:um estudo de farmacocintica demonstrou que a administraoconcomitante de ritonavir 500 mg a cada 12 horas e teofilina resultou emdecrscimo de 43% na AUC da teofilina. Aumento da dosagem de teofilinapode ser necessrio.

t razodona:o uso concomitante de ritonavir e trazodona pode aumentar aconcentrao de trazodona. Efeitos adversos como nuseas, vertigens,hipotenso e sncope foram observados. Se trazodona for prescrita comum inibidor de CYP3A4, como ritonavir, a combinao deve ser usada comateno e uma dose menor de trazodona pode ser considerada.varfarina: em um estudo farmacocintico, mltiplas doses de ritonavir(400 mg duas vezes ao dia) afetaram de modos diferentes asfarmacocinticas de dose nica dos enantimeros da varfarina. A AUC daS-varfarina foi afetada de modo varivel pelo ritonavir, mas no foiestatisticamente significante. A AUC da menos potente R-varfarina foireduzida em mdia 33% durante a co-administrao de ritonavir. A gamade efeitos da co-administrao do ritonavir sobre a ao anticoagulante da

varfarina difcil de ser prevista com base nesses resultadosfarmacocinticos. Recomenda-se controle inicial freqente do INR durantea co-administrao de ritonavir e varfarina.vincr ist ina/vinblast ina: as concentraes sricas podem aumentarquando houver co-administrao com ritonavir, resultando em um possvelaumento na incidncia de eventos adversos.


21/32


voriconazol :um estudo mostrou que a co-administrao de 400 mg de

ritonavir a cada 12 horas diminuiu a AUC no estado de equilbrio devoriconazol em uma mdia de 82%; assim, a co-administrao dessadroga no recomendada.zidovudina (AZT): um estudo de farmacocintica mostrou que aadministrao concomitante de ritonavir 300 mg a cada 6 horas ezidovudina 200 mg a cada 8 horas resultou em uma diminuio na Cmxdazidovudina de 27% e na AUC de 25%. Por outro lado, foi observadopouco ou nenhum efeito na farmacocintica do ritonavir. Pode no sernecessrio ajuste de dosagem de zidovudina durante terapia concomitantecom ritonavir.Agentes da disfuno ertil:sildenafi la: deve-se ter cuidado especial ao prescrever sildenafila apacientes em uso de ritonavir. Espera-se que a co-administrao deritonavir e sildenafila aumente substancialmente as concentraes desildenafila (aumento de 11 vezes na AUC) e possa resultar em aumentodos eventos adversos associados sildenafila, incluindo hipotenso,sncope, alteraes visuais e ereo prolongada.tadalafi la: usar tadalafila com ateno, em doses reduzidas de, nomximo, 10 mg a cada 72 horas, com aumento do monitoramento dosefeitos adversos.vardenaf i la: usar vardenafila com ateno, em doses reduzidas de, nomximo, 2,5 mg a cada 72 horas, com aumento do monitoramento dosefeitos adversos.

Tabela 1Efeitos na AUC e Cmxna co-administrao de ritonavir com outros

frmacos

Frmaco Dosagem de ritonavir n AUC %(95% de intervalode confiana)

Cmx(95% de intervalde confiana)

Claritromicina 500 mg 12/12 h por 4 dias 200 mg 8/8 h por 4 dias 22 !12% (2,23%) !15% (2,28%)Didanosina 200 mg 12/12 h por 4 dias 600 mg 12/12 h por 4 dias 12 " "Fluconazol 400 mg/1 dia e 200 mg/dia por 4 dias 200 mg 6/6 h por 4 dias 8 !12% (5,20%) !15% (7,22%)

Fluoxetina 30 mg 12/12 h por 8 dias 600 mg dose nica 16 !19% (7,34%) "Rifampim 600 mg ou 300 mg/dia por 10 dias 500 mg 12/12 h por 20 dias 7,9* #35% (7,55%) #25% (-5,46%)Zidovudina 200 mg 8/8 h por 4 dias 300 mg 6/6 h por 4 dias 10 " "

!indica aumento#indica reduo"indica sem alteraes* Desenho de grupo paralelo, indivduos recebendo regimes de combinao e controle, respectivamente.


22/32


Tabela 2

Efeitos esperados dos frmacos co-administrados com ritonavir

Categoria dofrmaco

Contra-indicaes

Grande1!AUC2 Moderado1!AUC2

Moderado1!ou "AUC2

Efeitodesconhecido

Possvel "AUC2

Analgsicos,narcticos

alfentanilafentanila

hidrocodonaoxicodonapropoxifenotramadol

levometadil codenahidromorfonameperidina*metadona*morfina

Analgsicos, noesteroidais

diclofenacoflurbiprofenoibuprofenoindometacinapiroxicam

nabumetonasulindac

cetoprofenocetorolacnaproxeno

Antiarrtmicos amiodarona

encainidaflecainidapropafenonaquinidina

lidocana disopramida

mexiletina

tocainida11

Antiasmticos teofilina*Antibiticos,macroldeos

eritromicina claritromicina*

Antibiticos,esteroidais

cido fusdico

Anticonvulsivantes carbamazepina clonazepametossuximida

fenobarbital divalproatolamotriginafenitona

Antidepressivos,tricclicos

amitriptilinaclomipraminadesipramina*imipraminamaprotilina

nortriptilinatrimipramina

doxepina11

Antidepressivos,no tricclicos einibidores seletivosda recaptao deserotonina

nefazodonasertralina

fluoxetinaparoxetinatrazodona*vanlafaxina

fluvoxamina bupropiona

Antidiarricos difenoxilatoloperamida

Antiemticos eprocinticos

cisaprida dronabinolondansetrona

proclorperazina11prometazina11

metoclopramida

Agentesantifngicos

voriconazol itraconazolcetoconazol*miconazol

Anti-histamnicos astemizolterfenadina

loratadina

Anti-hipertensivos alfuzosina losartana doxazosina11prazosina11terazosina11

Antimicobacterianos rifabutina* etionamidaAntiparasitrios quinina proguanila albendazol

cloroquinametronidazolprimaquinapirimetaminatrimetrexato

atovaquona

Agentes antilcera lansoprazol


23/32


omeprazol

Betabloqueadores metoprololpenbutololpindololtimolol

propranolol betaxolol

11

Bloqueadores decanal de clcio

bepridil amlodipinadiltiazemfelodipinaisradipinanicardipinanifedipinanimodipinanisoldipinanitrendipinaverapamil

Agentesquimioterpicos(cncer)

tamoxifeno etoposidapaclitaxelvinblastinavincristina

ciclofosfamida3ifosfamida3

daunorrubicina11doxorrubicina11

Alcalides de Ergote derivados

diidroergotaminaergonovina11ergotaminametilergonovina11

bromocriptina metilsergida11

Agenteshemorreolgicos

pentoxifilina

Agentesantirretrovirais

atazanavirdarunavir(fos)amprenavirindinavir*saquinavir*tipranavir

maraviroque nevirapina11

hipoglicemiantes glimepiridaglipizidagliburridatolbutamida

Hipolipidmicos atorvastatina

lovastatinasinvastatina

rosuvastatina genfibrozila clofibrato

Imunossupressores ciclosporinaeverolimus11tacrolimussirolimus(rapamicina)

Neurolpticos pimozida clorpromazinahaloperidolperfenazinarisperidonatioridazina

clozapina

Sedativos/hipnticos

midazolamtriazolam

buspirona clorazepatodiazepamestazolamflurazepamzolpidem

lorazepamoxazepampropofoltemazepam

Esterides dexametasona

fluticasona*

prednisona etinilestradiol*

Estimulantes dexfenfluraminametanfetamina

metilfenidato

1Grande => 3X; Moderado = 1,5 3X.2AUC = rea sobre a curva da concentrao plasmtica-tempo, uma medio da exposio do frmaco.3Um aumento na AUC da ciclofosfamida e ifosfamida, ambas ativadas por CYP, pode corresponder a uma reduo na AUC do(s) metablito(s)ativo(s) e uma possvel reduo na eficcia destes frmacos.11Um possvel aumento na concentrao mais provvel quando combinado com ritonavir.* Estudo clnico de interao medicamentosa foi realizado.


24/32


REAES ADVERSAS

AdultosOs eventos adversos mais freqentemente relatadospor pacientesrecebendo ritonavir foram, alm de astenia, distrbios gastrintestinais eneurolgicos incluindo nusea, diarria, vmito, anorexia, dor abdominal,alterao do paladar e parestesia perioral e perifrica.

Tabela 3:Eventos adversos emergentes com o tratamento com freqncia

maior ou igual a 2% que ocorreram em pacientes adultos recebendoritonavir com relao possvel, provvel ou desconhecida com o

ritonavir em estudos combinados de Fase II/III:

Eventos Adversos n %Infeces e Infestaes

Faringite 32 3,1Distrbios metablicose nutricionais

Anorexia 92 8,9Hiperlipemia 47 4,5Perda de peso 24 2,3

Distrbios psiquitricosAnsiedade 28 2,7Insnia 44 4,3

Distrbios do SistemaNervoso

Parestesia perioral 275 26,6Tontura 96 9,3Cefalia 160 15,5Hiperestesia 53 5,1Parestesia 63 6,1Parestesia perifrica 159 15,4

Sonolncia 53 5,1Alterao do paladar 118 11,4Distrbios do Sistemarespiratrio

Aumento de tosse 21 2DistrbiosGastrintestinais


25/32


Dor abdominal 120 11,6

Diarria 464 44,9Boca seca 30 2,9Dispepsia 97 9,4Eructao 23 2,2Flatulncia 44 4,3Irritao local nagarganta

69 6,7

lcera bucal 21 2,0Nusea 491 47,5Vmito 244 23,6

Pele e Anexos

ErupoMaculopapular 29 2,8

Prurido 39 3,8Erupo cutnea 78 7,6Transpirao 35 3,4

Sistema msculo-esqueltico

Mialgia 29 2,8Distrbios gerais econdies do local deadministrao

Astenia 230 22,3Febre 50 4,8Dor 49 4,7

ExamesTestes de funoheptica anormais

29 2,8

Distrbios VascularesVasodilatao 91 8,8

A seguir so apresentados os eventos adversos com ocorrncia menor doque 2% que ocorreram em pacientes adultos recebendo ritonavir comrelao possvel, provvel ou desconhecida com o ritonavir em estudos

combinados de Fase II/III:

Alteraes do sistema hematolgico e linftico: anemia, equimose,leucopenia, linfadenopatia, linfocitose e trombocitopenia;Alteraes do sistema imunolgico: reao alrgica.Alteraes do sistema endcrino: diabetes mellitus;


26/32


Distrbios metablicos e nutricionais: avitaminose, caquexia,

desidratao, edema, glicosria, gota, hipercolesterolemia, edemaperifrico e redistribuio/acmulo de gordura corporal (verADVERTNCIAS E PRECAUES);Alteraes psiquitricas: agitao, confuso, depresso, labilidadeemocional, euforia, alucinaes, diminuio da libido, nervosismo,transtornos da personalidade e alterao do pensamento;Alteraes do sistema nervoso: alteraes nos sonhos, amnsia, afasia,ataxia, convulso, convulso do tipo Grande Mal, descoordenao,neuralgia, neuropatia, paralisia, parosmia, neuropatia perifrica, neuropatiasensorial perifrica, perda do paladar, tremor e alterao no campo visual;Alteraes visuais: viso anormal, ambliopia/viso turva, blefarite,diplopia, dor ocular, irite, fotofobia e uvete;Alteraes do ouvido e do labirinto: dor de ouvido, diminuio daaudio, aumento de cermen, zumbido no ouvido e vertigem;Alteraes cardiovasculares: palpitao e sncope;Alteraes vasculares: hemorragia, hipotenso, enxaqueca, distrbiovascular perifrico, hipotenso postural, taquicardia;Alteraes do sistema respiratrio: asma, dispnia, epistaxe, soluo,hipoventilao, pneumonia intersticial, distrbio pulmonar e rinite;Alteraes do sistema gastrintestinal: aumento do abdmen, fezesalteradas, diarria sanguinolenta, quelite, colite, constipao, disfagia,esofagite, gastrite, gastroenterite, distrbio gastrintestinal, hemorragiagastrintestinal, gengivite, ilete, monilase oral, pancreatite, abscesso

periodontal, distrbio retal, tenesmo e sede;Alteraes hepatobiliares: colangite, hepatite, hepatomegalia, danoheptico;Pele e anexos: acne, dermatite de contato, pele seca, eczema, edemafacial, foliculite, molusco contagioso, reao de fotossensibilidade,psorase, seborria, urticria e erupo vsico-bolhosa;Alteraes do sistema msculo-esqueltico: artralgia, artrose, dor nascostas, dor facial, distrbio articular, cibras, fraqueza muscular, miosite,dor no pescoo, rigidez no pescoo e contratura;Alteraes do sistema geniturinrio: disria, hematria, clculo renal,insuficincia renal, dor renal, noctria, poliria, pielonefrite, uretrite,polaciria e reteno urinria;

Alteraes do sistema reprodutor: disfuno ertil;Geral: modo de andar anormal, aumento abdominal, dor torcica,calafrios, sndrome gripal, mal-estar, dor retroesternal;Exames: eletro-oculograma anormal, eletro-retinograma anormal e nveishormonais alterados;Complicaes em procedimentos: hipotermia;Envenenamento e acidentes: machucados acidentais.


27/32


Experincia ps-comercializao:

Alteraes do sistema nervoso: h relatos de convulses. Relao decausa e efeito no foi estabelecida.Distrbios metablicos e nutricionais: desidratao, geralmenteassociada a sintomas gastrintestinais, e algumas vezes resultando emhipotenso, sncope ou insuficincia renal. Sncope, hipotenso ortostticae insuficincia renal tambm foram relatadas sem evidncia dedesidratao.Alteraes cardacas: h relatos de infarto do miocrdio.Alteraes do sistema reprodutor: menorragia.

Na Tabela 4 esto relacionadas as alteraes de parmetros laboratoriaisocorridas em pacientes adultos tratados com ritonavir, independentementeda comprovao de relao causa/efeito. A maioria dos pacientes recebiaoutros medicamentos concomitantes.

Tabela 4 Pacientes adultos que ultrapassaram o limite nos parmetros

bioqumicos ou hematolgicos em Estudos combinados de Fase II/III

ParmetroEm relao aos limites

normaisn %

Bioqumica

Glicose (alto) > 250 mg/ dL 6 1

Glicose (baixo) < 40 mg/ dL 1 < 1

Uria (alto) > 120 mg/ dL 0 0

Creatinina (alto) > 3,6 mg/ dL 1 < 1

cido rico (alto) > 12 mg/ dL 20 2

Sdio (alto) > 157 mEq/ L 2 < 1

Sdio (baixo) < 123 mEq/ L 2 < 1

Potssio (alto) > 6 mEq/ L 5 < 1

Potssio (baixo) < 3 mEq/ L 15 2Cloreto (alto) > 122 mEq/ L 4 < 1

Cloreto (baixo) < 84 mEq/ L 1 < 1

Clcio total (alto) > 12,6 mEq/ L 1 < 1

Clcio total (baixo) < 6,9 mEq/ L 8 1


28/32


Fsforo inorgnico (alto) > 7,0 mg/ dL 1 < 1

Fsforo inorgnico (baixo) < 1,4 mg/ dL 0 0

Magnsio (alto) > 2,9 mEq/ L 10 1

Magnsio (baixo) < 1,0 mEq/ L 5 6,7 g/ dL 0 0

Albumina (baixo) < 2 g/ dL 2 < 1

Bilirrubina total (alto) > 3,6 mg/ dL 11 1

Fosfatase alcalina (alto) > 550 UI/ L 10 1

TGO (ASAT) (alto) > 180 UI/ L 37 4

TGP (ALAT) (alto) > 215 UI/ L 53 6

LDH (alto) > 1170 UI/ L 5 300 UI/ L 102 12

Colesterol (alto) > 5 x LSN1 0 0

Triglicrides (alto) > 1500 mg/ dL 69 7

Amilase (alto) > 2 x LSN1 20 2

Creatinafosfoquinase (CPK) (alto) > 1000 UI/ l 71 8

Hematologia

Hemoglobina (alto) > 21 g/ dL 0 0

Hemoglobina (baixo) < 8 g/ dL 23 3

Hematcrito (baixo) < 30% 77 8

Eritrcitos (baixo) < 3x1012/ L 89 9,5

Leuccitos (alto) > 25x109/ L 8 1

Leuccitos (baixo) < 2,5x109/ L 146 16

Plaquetas (baixo) < 20x109/ L 4 < 1

Neutrfilos (alto) > 20x109/ L 9 1

Neutrfilos (baixo) %0,5x109/ L 25 3

Eosinfilos (alto) > 1,0x109/ L 15 2

Tempo de protrombina (alto) > 1,5 x LSN1 6 1

Tempo de tromboplastinaparcial ativada

(alto) > 2,3 x LSN1 3 < 1

1LSN = Limite superior da normalidade

Pacientes PeditricosEventos Adversos Emergentes com o Tratamento


29/32


Ritonavir foi estudado em 265 pacientes peditricos com idades entre 1

ms e 21 anos. O perfil de eventos adversos observado durante osestudos clnicos peditricos foi similar quele de pacientes adultos.Vmito, diarria, e erupo cutnea/alergia foram os nicos eventosadversos clnicos relacionados droga de intensidade moderada a graveobservados em >2% dos pacientes peditricos registrados em estudosclnicos do ritonavir.

Anormalidades LaboratoriaisAs seguintes anormalidades laboratoriais classe 3-4 ocorreram em maisde 3% dos pacientes peditricos que receberam tratamento com ritonavir,seja sozinho ou combinado com inibidores da transcriptase reversa:neutropenia (9%), hiperamilasemia (7%), trombocitopenia (5%), anemia

(4%), e AST elevada (3%).

POSOLOGIA E ADMINISTRAO

NORVIR"(ritonavir) soluo oral e cpsulas devem ser administrados porvia oral, de preferncia com alimentos.

NORVIR"(ritonavir) soluo oral: agitar bem antes de usar.

Adul tos

Soluo oral: a dose recomendada de NORVIR"(ritonavir) soluo oral de 600 mg (7,5 mL) duas vezes por dia.

Cpsulas: a dose recomendada de NORVIR" (ritonavir) cpsulas de600 mg (6 cpsulas) duas vezes por dia.

A utilizao de um esquema de titulao de doses pode ajudar a reduziros eventos adversos decorrentes do tratamento, mantendo nveisplasmticos adequados de ritonavir. NORVIR"(ritonavir) deve ser iniciadocom doses de, no mnimo, 300 mg duas vezes ao dia durante perodo detrs dias, com incrementos de 100 mg duas vezes ao dia, at atingir a

dose mxima de 600 mg duas vezes ao dia em um perodo no superior a14 dias. Os pacientes devem ser informados de que os eventos adversosfreqentemente observados no incio do tratamento, como distrbiosgastrintestinais leves a moderados e parestesia, podem diminuir com acontinuidade do tratamento. Os pacientes no devem ser mantidos comdose de 300 mg duas vezes ao dia por mais de trs dias.


30/32


Esquemas com binados de in ib idores de protease

Ritonavir inibe extensamente o metabolismo da maioria dos inibidores deprotease disponveis. Portanto, qualquer considerao de tratamentocombinado com ritonavir deve levar em considerao a interaofarmacocintica e os dados de segurana dos agentes envolvidos. Hextensa resistncia cruzada nesta classe de agentes. Deve-se considerara combinao de dois inibidores de protease com menor padrosuperposto de resistncia. O uso do ritonavir em tais esquemas deve serorientado por esses fatores.

Cr ianas

NORVIR" (ritonavir) soluo oral deve ser utilizado em combinao comoutros anti-retrovirais. A dose recomendada de ritonavir em crianas commais de 1 ms de idade de 350 a 400 mg/m2de superfcie corporal, porvia oral, duas vezes por dia e no deve exceder 600 mg duas vezes pordia. NORVIR" (ritonavir) deve ser iniciado com doses de 250 mg/m2 eincrementos de 50 mg/m2duas vezes ao dia, em intervalos de 2 a 3 dias.Se os pacientes no tolerarem a dose mxima diria devido s reaesadversas, a dose mxima tolerada deve ser utilizada como tratamento demanuteno, em combinao com outros agentes anti-retrovirais. Sempreque possvel, a dose deve ser administrada atravs de uma seringacalibrada.

POSOLOGIA PEDITRICA

rea desuperfcie

corporal (m2)*

2 doses dirias250 mg/m2




0,20 0,6 mL (50mg)0,75 mL(60 mg)

0,9 mL(70 mg)

1,0 mL(80 mg)

0,25 0,8 mL (62,5mg)0,9 mL(75 mg)

1,1 mL(87,5 mg)

1,25 mL(100 mg, 1cpsula)

0,501,6 mL

(125 mg)1,9 mL

(150 mg)2,2 mL

(175 mg)

2,5 mL(200 mg, 2cpsulas)

0,752,3 mL

(187,5 mg)2,8 mL

(225 mg)3,3 mL

(262,5 mg)



31/32


1,00 3,1 mL(250 mg) 3,75 mL(300 mg) 4,4 mL(350 mg)

5 mL

(400 mg, 4cpsulas)

1,253,9 mL

(312,5 mg)4,7 mL

(375 mg)5,5 mL

(437,5 mg)


1,504,7 mL

(375 mg)5,6 mL

(450 mg)6,6 mL

(525 mg)


*A rea de superfcie corporal (ASC) pode ser calculada com a seguinteequao: ASC (m2) = [Altura (cm) X peso (kg) / 3600]1/2

O sabor amargo de NORVIR"

(ritonavir) soluo oral pode ser reduzidomisturando-o a leite achocolatado. Depois de misturado, o produto deveser administrado imediatamente ou no mximo dentro de 1 hora.O copo-medida de NORVIR" (ritonavir) soluo oral deve ser lavadoimediatamente com gua quente e detergente logo aps o uso; no usarmquina de lavar loua. A limpeza imediata retira resduos domedicamento. O copo-medida precisa estar seco antes de ser usado.

SUPERDOSAGEM

A experincia humana de superdosagem aguda com ritonavir limitada.

Um paciente em um ensaio clnico tomou 1500 mg/dia de ritonavir durante2 dias e relatou parestesia, que regrediu depois que a dose foi reduzida.Insuficincia renal com eosinofilia foi relatada com superdosagem deritonavir.

Ritonavir tem baixa ordem de toxicidade aguda quando administradooralmente. A DL50 foi determinada como sendo maior que 2500 mg/kg,tanto em ratos quanto em camundongos. O nvel de dose sem efeito foi de200 mg/kg em camundongos e de 250 mg/kg em ratos.

Tratamento da superdosagemNo h antdoto especfico para ritonavir. O tratamento de superdosagem

com ritonavir deve consistir de medidas gerais de suporte, incluindo omonitoramento de sinais vitais e observao do estado clnico do paciente. proposto que o tratamento da superdosagem inclua tambm lavagemgstrica e administrao de carvo ativado. Como ritonavir extensamente metabolizado pelo fgado e altamente ligado a protenas


32/32

plasmticas, improvvel que a dilise seja benfica na remoo

significativa do frmaco.

ATENO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTNCIA DO VRUS DAAIDS E FALHA NO TRATAMENTO.

MS: 1.0553.0204

Farm. Resp.: Fabio Bussinger da SilvaCRF-RJ n 9277

NORVIR"(ritonavir) soluo oral:Fabricado por: Abbott Laboratories

North Chicago, Illinois - EUA

NORVIR"(ritonavir) cpsulas:Fabricado por: Catalent Pharma Solutions, LLC

St. Petersburg, FL E.U.A.

Embalado por: Abbott LaboratoriesAbbott Park, Illinois E.U.A.

Importado por: Abbott Laboratrios do Brasil Ltda.Estrada dos Bandeirantes, 2400 Rio de Janeiro - RJCNPJ: 56.998.701/0012-79INDSTRIA BRASILEIRA

VENDA SOB PRESCRIO MDICAS PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA

N do lote, data de fabricao e validade: vide rtulo e cartucho.

norvir bula

Documents