neuropatia periférica induzida por quimioterapia · 2017. 2. 1. · hc i / inca . grÜnenthal name...

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Integração de ações para manejo Dor Oncológica

Controle da Neuropatia induzida pela Quimioterapia

Grace Haber Coordenadora Clínica de DorMédica AnestesiologistaHC I / INCA

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Histórico da Doença – Definição

Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia (NPIQ): doença progressiva, permanente, muitas vezes irreversível.

-- Sintomas: dor, dormência, formigamento e sensibilidade ao frio nas mãos e nos pés (por vezes progredindo para os braços e pernas)

-- Aflige entre 30-40% dos pacientes submetidos a quimioterapia.

Quimioterápicos associados a NPIQ:

-- Talidomida; Epotilonas (Ixabepilona); Alcalóides de Vinca (Vincristina e Vimblastina); Taxanos (Paclitaxel, Docetaxel); Inibidores do Proteassoma (Bortezomib); derivados de Platina (Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina).

Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015

(1) del Pino BM. NCI Cancer Bull [serial online] 2010; (February 23): Available from: URL: http://www.cancer.gov/aboutnci/ncicancerbulletin/archive/2010/022310/page6. (2) Grisold W, et al. Eur Assoc Neurooncol Mag 2012; 2(1):25-36. (3) eHealthMe. 2015. http://www.ehealthme.com/ds/herceptin/peripheral%20sensory%20neuropathy [accessed 25. Jun. 2015]. (4) Beijers AJM, et al. Neth J Med 2012; 70 (1): 18-25. (5) Windebank AJ, Grisold W. J Periph Nerv Syst 2008;13(1):27–46. (6) Savage L. J Natl Cancer Inst 2007;99(14):1070–1.

http://grtliteraturedatabase/fulltext/acc_no=987645
































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Pain 155(2014)2461-2470

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Target Drugs

Pain 155(2014)2461-2470

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Cytokine. 2012 Jul; 59(1): 3–9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22537849

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22537849

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de Ca2+ citosólico liberar mais Ca2+ a partir de armazenamentos intracelulares (Mitocôndria)

de Ca2+ modificações secundárias

Ativação Prot. Quinase C.

Fosforilação e Ativ. da TRPV

Alterações de Hiper- responsividade em Neurônios

sensoriais.

NO + Rad. Livres CITOTOXICIDADE


Histórico da Doença – Fisiopatologia

Agentes Anticancerígenos: desencadeiam as alterações na expressão dos canais de Na+/características funcionais de GRD (Ganglio da Raiz Dorsal) a sua frequência de abertura/duração os níveis de íons de Na+ intracelulares podem provocar da abertura de canais de Ca2+.

(Term. Axonais/Corpos Neuronais Celulares)

Jaggi AS, Singh N. Toxicology 2012; 291:1– 9.

Abertura poros mPTP

Citocromo C Cascata Apoptótica

Citotoxicidade Neuronal

Perda de Fibras Perda de Fibras nervosasA e C (quente/frio) intraepidérmicas

Hiper-responsividade de Nociceptores remanescentes.

DOR NEUROPÁTICA

Ativação Calpaína/Caspases





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Neuropatia periférica induzida pela quimioterapia Apresentação

Neuronopatia Incomum,

Entre 1º e 3º ciclos de QT,

Distribuição em luva e bota,

Distribuição sensorial precede motora

Destruição ganglio da raiz dorsal (DRG) – Irreversível

Axonopatia Distribuição em luva e bota mais tardiamente

Inicia MMII e pode ascender

Pode iniciar entre 1º e 3º ciclos de QT

Sensorial, porém pode evoluir para motora


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Surgimento/Grau da NPIQ - determinado pela:

-- Fármaco (Tipo do fármaco; Duração de utilização; Quantidade total consumida); -- Histórico do Paciente (portador de Neuropatia Periférica).

Sintomas são principalmente sensoriais


DORMÊNCIA //DISESTESIA/ALODINIA

FORMIGAMENTO DOR/SENSIBILIDADE À TEMPERATURA

DOR/ QUEIMAÇÃOSINTOMAS

NPIQSINTOMAS

NPIQ

































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Em alguns casos, os nervos motores são afetados, e, ocasionalmente, também, o sistema nervoso autônomo

-- Medicamentos à base de Platina (exceção): Sensação pode continuar a deteriorar-se durante vários meses após o fim do tratamento.

-- Algumas NPIQ parecem ser irreversíveis

-- Dor: pode ser minimizada com fármaco ou outro tratamento, mas a dormência é geralmente resistente ao tratamento


































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População de Pacientes – Apresentação Clínica

A Quimioterapia exerce efeitos diretos e indiretos sobre os nervos sensoriais: para a amplitude do potencial de ação, a velocidade de condução lenta e induz dor em pacientes (especialmente aqueles que experimentam perda sensorial nociceptiva durante o tratamento).

NPIQ: pode ser extremamente dolorosa, resultando em sofrimento do paciente e também limitando o tratamento com medicamentos antineoplásicos potencialmente úteis.

(1) Connelly E, et al. Gynecol. Oncol 1996;62:166–8. (2) Stubblefield MD, et al. J Natl Compr Canc Netw 2009;Suppl 5:S1-26.

Grupos Terapêuticos:

Grupo Droga Manifestação Clínica

Compostos de Platina

• Cisplatina• Carboplatina• Oxaliplatina

Parestesia simétrica dolorosa ou dormência em uma distribuição meia-luva, ataxia sensorial com disfunção da marcha.

Alcalóides de Vinca

• Vincristina• Vimblastina• Vinorelbina• Vindesina

Parestesia simétrica com formigamento, perda de reflexos do tornozelo por estiramento, constipação, fraqueza ocasional e disfunção da marcha.

Taxanos• Palitaxel• Abraxane• Docetaxel• Carbazidaxel

Parestesia simétrica dolorosa ou dormência em uma distribuição meia-luva, diminuição da vibração ou propriocepção, fraqueza ocasional, ataxia sensorial e disfunção da marcha.

Outros

• Bortezomibe Parestesia dolorosa, sensação de queimadura, fraqueza ocasional, ataxia sensorial e disfunção da marcha. Disfunção autonômica rara incluindo hipotensão.

• Ixabepilona Parestesia dolorosa, sensação de queimadura.

• Talidomida• Lenalidomida

Formigamento simétrico ou dormência, fraqueza ocasional, ataxia sensorial e disfunção da marcha.




















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População de Pacientes – Fatores de Risco


Comparação da prevalência relacionada com o tempo de

avaliação NPIQ.

Fatores de Risco

Tempo da Avaliação (após a interrupção da Quimioterapia)

Prevalência (95% CI)

Estudos Incluidos

Número Total de Pacientes no Grupo

<1 mês 68.1% (57.7–78.4) (3-24) 2085

3 meses 60.0% (36.4–81.6) (25-28) 234

>6 meses (6.4–53.5) (29-32) 1860

Heterogenicidade da População de Pacientes

Fatores adicionais relacionados com o tratamento, tais como dose cumulativa, intensidade da dose e farmacocinética são influentes para o desenvolvimento de NPIQ.

Fatores pre-existentes como a idade, neuropatia preexistente e doenças concomitantes, tais como diabetes mellitus e infecção pelo HIV podem contribuir para o desenvolvimento de NIPQ.

Estudos demostraram que mulheres de minorias raciais tiveram cerca de 2 a 4 vezes mais chances de NIPQ quando em comparação com mulheres brancas.

Diferentes fatores genéticos / vias são investigados. A expressão dos genes -ABCB1 junto ao stress oxidativo são tidos por desempenharem um papel no desenvolvimento da NPIQ, especialmente em terapia de taxanos (no entanto, a pesquisa está em fase inicial).

Também tem sido mostrado que o receptor de efrina tipo A e polimorfismos em FGD4 e CYP2C8 afetam a NPIQ induzida por Paclitaxel.

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População de Pacientes - Prevalência

Prevalência da Neuropatia Periférica Induzida pela Quimioterapia (NPIQ) nos principais mercados (1,2)

Por tipo de droga (2,3)

– Oxaliplatina: 72.3%

– Cisplatina: 42.2%

– Paclitaxel + Platina: 73%

– Cisplatina + Vincristina: 20.1%

– Paclitaxel: 70.8%

– Vincristina:19.6%

– Talidomida: 63.5%

– Bortezomibe: 46.7%

– Talidomide + Bortezomibe: 96.2%


(1) Geber C. Pain 2013;154(12):2877-87. (2) Mols F et al. J Clin Oncol 2013;31(21):2699-707. (3) Stubblefield MD, et al. J Natl Compr Canc Netw 2009;Suppl 5:S1-26. (4) Carlson K, Ocean AJ. Clin Breast Cancer. 2011;11(2):73-81.

Overall Incidence

Recovery Time

Segmento Europa EUA Japão Total

Total 1 M 1 M 400.000 2.4 M

Comorbidades que podem predispor um paciente a NPIQ(4)

– Diabetes

– Alcoolismo

– Deficiências Nutricionais

– AIDS

– Doença de Lyme

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Duloxetina (IRSNs*)Duloxetina (IRSNs*)

1ª LINHA

1ª LINHA

Duloxetina ou Pregabalina (sozinhos/em combinação com ADTs*)

Duloxetina ou Pregabalina (sozinhos/em combinação com ADTs*)

2ª LINHA

2ª LINHA

Patch de Lidocaína (Tópico)

Patch de Lidocaína (Tópico)

3ª LINHA

3ª LINHA Tramadol

(somente se Terapia Aguda de Resgate for necessária)

Tramadol (somente se Terapia Aguda de Resgate for necessária)

3ª LINHA

3ª LINHA


Terapias Atuais – Algorítmo de Tratamento

Hershman DL, et al. J Clin Oncol 2014 ;2(18):1941-67.

Recomendado - ASCO

Tratamento da NPIQ:

Dor Localizada & Impossibilidade de uso de

Medicação Oral


































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Tratamento

Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015 Ginekologic Polska 2016, vol 87, 516 Ginekologic Polska 2016, vol 87, 516











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Evidências


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Terapias Atuais – Outros Tratamentos


Mentol Tópico : Relatos de casos tem demonstrado o benefício para o tratamento da severa NPIQ induzida por bortezomibe(1) e carboplatina.(2)

-- Estudo piloto (n=22) demonstrou que 36% dos pacientes (em 2 semanas) / 47% dos pacientes (em 6 semanas) obtiveram resposta com melhorias na dor e função a partir do uso de mentol tópico 2x/dia. (3)

Capsaicina Tópica : Relatos sugerem um benefício de no tratamento de NPIQ; estudos dedicados estão sendo considerados.

O Ácido Alfa-Lipóico (ALA) tem sido avaliado em pequenos ensaios clínicos de eficácia para tratamento de NPIQ.

-- Estudo (n=14) demonstrou que 8 pacientes reportaram melhora, em média, por volta da semana 4 e não houveram reações adversas significativas.(4)

-- Estudo (n=15) demonstrou em 7 pacientes portadores de NPIQ grau 2/em 1 paciente com sintomas de NPIQ grau 3 - melhoria significativa dos sintomas neurológicos em pelo menos um grau. O tratamento foi em geral bem tolerado, com moderadas dores de estômago em 1 paciente e náuseas grau 2 relatados em 2 pacientes.(5)

A Acetil-L-Carnitina (ALC) tem sido investigada para o tratamento de NPIQ.

-- Estudo (n=25) demonstrou melhoria sensorial em 60% dos pacientes. Apenas 2 pacientes descreveram náuseas em grau 2.(6)

-- Estudo (n=26) demonstrou que 73% relataram pelo menos uma melhoria de nota na severidade da neuropatia periférica e o tratamento foi bem tolerado, apenas com 1 único caso de insónia relacionado à droga.(7)

(1) Colvin LA, et al. J Clin Oncol 2008;26:4519–20. (2) Storey DJ, et al. J Pain Symptom Manag 2010;39:e2–e4. (3) Storey LAC, et al J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl 1): Abstr 9129. (4) Gedlicka C, et al. Ann Oncol 2003;14:339–40. (5) Gedlicka C, et al. J Clin Oncol 2002;20:3359–61. (6) Bianchi G, et al. Eur J Cancer 2005;41:1746–50. (7) Maestri A, et al. Tumori 2005;91:135–8.

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Terapias Atuais de Prevenção

Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015 Journal Clinical Oncology 2014:32, 1941 Journal Clinical Oncology 2014:32, 1941
































































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Terapias de prevenção


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Fitoterapia e Ervas Medicinais

Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015 Molecules 2016,21,1252 Molecules 2016,21,1252

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Fórmulas de Ervas Medicinais


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Conclusão

Tratamento e prevenção efetivos, ainda contituem uma grande lacuna

Poucos estudos RCT

É essencial que sejam feitas novas pesquisas na área e novas drogas possam ser desenvolvidas para prevenir e tratar adequadamente a neuropatia induzida pela QT !


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Obrigada

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