NEUROPARIAS

NEUROPATIA PÓS-HERPÉTICA, NEUROPATIA DIABÉTICA, DOR DO MEMBRO FANTASMA E NEUROPATIA DO HIV.

EPIDEMIOLOGIA

Predominância em mulheres, idosos e indivíduos de baixo nível sócio-economico. No entanto, a prevalência de dor neuropática provavelmente aumentará no futuro, devido ao aumento da sobrevida de pacientes com doenças crônicas associadas a este tipo de dor (câncer, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e diabetes) e ao envelhecimento populacional, já que a dor neuropática é mais frequente no idoso (p.ex. herpes zoster e neuropatia diabética). De maneira geral, a maior causa de dor neuropática é a neuropatia diabética.

FISIOPATOLOGIA

Existem inúmeras teorias que tentam explicar o mecanismo, porém a mais plausível é a geração ectópica de impulsos nervosos às fibras de pequeno calibre do tipo C e A-delta. Após a lesão do nervo, alguns pacientes desenvolvem alteração na distribuição e conformação de canais iônicos (especialmente canais de sódio) que promovem aumento da excitabilidade axonal das fibras finas nociceptivas.

Tal excitabilidade é, muitas vezes, gerada longe do foco da lesão inicial (por isso chamadas de descargas ectópicas), mas capaz de acarretar o surgimento de sintomas de características neuropáticas. Não é por acaso que um dos tratamentos mais eficazes para a dor neuropática é o uso dos anticonvulsivantes que agem sobre os canais de sódio, tais como a carbamazepina e gabapentina.

TEORIAS DO MECANISMO DA DOR NEUROPÁTICA • Sensibilização periférica

No SNP: lesão direta de nervo resposta inflamatória + degeneração Walleriana ativação e migração de macrófagos e células de Schwann para o nervo e gânglio da raiz dorsal ativação de metaloproteases interrupção da barreira hemato-encefálica mediadores vasoativos (peptídeo relacionado ao gene da calcitonia, substancia P, bradicininas e NO) são liberados no local da lesão causam hiperemia e inchaço + invasão de monócitos e linfócitos T esses liberam IL-1beta, IL-6, IL-18, TNF e fator de inibição da leucemia ativação de fibras nociceptivas as fibras Abeta (não-nociceptivas) são as que estão em maior quantidade de impulsos ectópicos enviam respostas exageradas para a medula + sensibilização central desenvolvimento de dor espontânea + hiperalgesia + alodinia.

As descargas contínuas nas fibras C podem produzir sensações de queimação intermitente, enquanto que descargas espontâneas em fibras Aβ ou Aδ podem produzir disestesias cortante ou parestesias.

Além disso, um neuroma pode se formar no local da lesão. Descargas anormais ectópicas a partir de um neuroma parecem ser causadas por alterações intracelulares de diferentes subtipos de canais de sódio. Isto leva ao aumento da freqüência de disparo, possivelmente resultando em não apenas dor espontânea, mas também a sensibilização central.

Após a lesão, além da inflamação, há alterações no canais de sódio. Há um aumento da expressão do RNA mensageiro de genes que codificam canais de sódio, como o Nav1.3 (se acumula ao redor dos neurônios sensoriais e tem papel importante no aumento da excitabilidade neuronal dor neuropática) e Nav1.8 (canal envolvido em condições fisiopatológicas da dor). Além das alterações nos canais de sódio, os canais de potássio também podem sofrer alterações.

A capsaicina, por exemplo, é uma proteína expressa predominantemente pelas fibras aferentes nociceptivas, e possui receptores vaniloides (VR1) específicos nas terminações nervosas dos neurônios nociceptivos. Fisiologicamente, o VR1 é ativado por estímulos térmicos nocivos (>43ºC), tornando-se o mediador da hiperalgesia térmica. Em estudo com ratos diabéticos, após lesão parcial do nervo periférico observou-se uma situação diferente: a lesão desencadeou uma baixa regulação do receptor VR1 nas fibras lesionadas, mas grande regulação em receptores nas fibras A e C intactas no CDME. Essa persistência de receptores VR1 em nervos próximos a lesão e em gânglios da raiz dorsal intactos pode ser crucial para o desenvolvimento ou manutenção da dor neuropática. Em pacientes com neuralgia pós-herpética, a aplicação tópica de capsaicina na pele aumenta a sensação de dor, indicando sensibilidade anormal de VR1 na área afetada da pele, devido a expressão de novos receptores.

• Sensibilização central

Hiperexcitabilidade de nociceptores periféricos sensibilização no corno dorsal da medula espinhal (CDME).

• Atividade simpática na dor neuropática

Lesões de nervos periféricos induzem uma hipersensibilidade noradrenérgica fazendo com que contribui para estimular uma dor neuropática. Após uma lesão de nervo periférico, receptores α1-adrenérgicos são expressos nas terminações das fibras adjacentes às lesionadas. Essas fibras então desenvolvem sensibilidade a norepinefrina.

Estudos em ratos, após dano no nervo ciático, demonstraram que axônios noradrenérgicos cresceram nos gânglios da raiz dorsal provocando estimulação simpática repetida. Em humanos, a noradrenalina aplicada perto de um neuroma ativou as fibras Aδ e C produzindo potenciais de ação espontâneos.

• Mecanismo de resposta imune a dor neuropática

Quando há lesão neuronal, inflamação com liberação de mediadores inflamatórios que induzem uma sensibilização periférica.

• Via inibitória descendente

Em animais com lesão neuropática, a via inibitória descendente torna-se ineficaz ou com a eficácia diminuída. A sensibilidade reduzida observada na administração intratecal ou intravenosa de morfina indicou uma diminuição da função dos receptores de opióides.

A inibição descendente diminuída faz com que a probabilidade de um neurônio do CDME emitir impulsos de forma mais enérgica aumente. A noradrenalina e os inibidores da recaptação de serotonina podem atenuar esse problema, pois, aumentando os níveis de noradrenalina e serotonina pós-sináptica a via inibitória descendente da dor é ativada resultando na atenuação da hiperexcitabilidade neuronal e alívio da dor.

DIAGNÓSTICO

Propuseram recentemente três níveis de diagnóstico: possível, provável e definitivo.

A dor nociceptiva e neuropática muitas vezes podem coexistir e a identificação de cada um dos componentes é de suma importância. A dor neuropática requer abordagens analgésicas específicas, diferentes das abordagens analgésicas destinadas às dores nociceptivas.

• Sintomas

Queixas múltiplas e complexas, há um pobreza de descritores verbais para caracterização da dor neuropática, os pacientes tentam descrever a dor com analogias. As queixas dividem-se em dores espontâneas, podem ser continuas ou paroxísticas, e dores evocadas.

• Sinais

Achados anormais no exame físico neurológico sensitivo em um paciente com dor sugerem o diagnóstico de dor neuropática. Outro aspecto importante é a avaliação do tônus muscular e dos reflexos miotáticos profundos e superficiais que vão auxiliar no diagnóstico topográfico da dor (dor neuropática periférica vs. central).

PRINCIPAIS SINDROMES DE DOR NEUROPÁTICA • Dor periférica

Neuropatia diabética: O quadro típico é a dor em queimação na porção distal das extremidades inferiores que piora à noite. A prevalência de dor neuropática na polineuropatia diabética simétrica distal é de aproximadamente 1-10%, dependendo do grau de envolvimento das fibras pequenas. Raramente ocorre dor na ausência de sinais e sintomas típicos de disfunção das fibras grossas, uma vez que as fibras pequenas são acometidas mais precocemente na neuropatia diabética.

Neuralgia do trigêmeo: repentina e severa, unilateral, “em facada” na distribuição de um ou mais ramos do quinto nervo craniano. Causas: 80% idiopática, e dessas 66% são por compressão vascular da raiz do nervo trigêmeo.

Neuralgia pós-herpética: a infecção do herpes zoster por si só é dolorosa, e essa dor pode persistir na área afetada por mais de 12 semanas após a cicatrização das lesões cutâneas típicas, preferencialmente em pacientes com mais de 50 anos. A dor pode ser grave e incapacitante, podendo reaparecer meses ou anos depois.

Câncer: pode ocorrer nesses casos por invasão tumoral direta, ou por fibrose ou mielopatia pós-radioterapia, quimioterapia ou cirurgia. Podem preceder meses ou anos a detecção da neoplasia.

• Dor central

Pode surgir após lesão do trato espinotálamocortical, independente da sua etiologia (isquêmica, inflamatória, infecciosa etc). A perda de inibição descendente da dor é um mecanismo fisiopatológico menos compreendido e que

pode contribuir para a dor neuropática de características centrais em alguns pacientes.

Nenhuma característica qualitativa é patognomônica de dor central. Entretanto, a dor é quase sempre de caráter disestésico (“parestesias dolorosas”), lancinante, lacerante e opressivo. Em geral, a intensidade da dor central é menor que periférica ou que a nociceptiva. No entanto, seu caráter constante e sua cronicidade acaba repercutindo de forma importante sobre o impacto na qualidade de vida dos pacientes com dor central. Geralmente estão associadas de comorbidades psiquiátricas, como a depressão, que aumenta a percepção de dor.

EXAMES COMPLEMENTARES

O teste de quantificação sensitiva (TQS) para temperatura e dor avalia toda a via nociceptiva, desde o receptor térmico até a manifestação verbal do paciente, através da determinação dos limiares para diferentes sensações.

Eletroneuromiografia convencional: apesar de não avaliar diretamente a função das fibras pequenas, achados anormais podem sugerir que além das fibras grossas, as fibras pequenas podem estar lesionadas ou estejam em disfunção.

Microneurografia (identifica e registra o padrão de atividade de vários tipos de fibras C), resposta reflexa nociceptiva RIII, reflexos autonômicos (as fibras pequenas tipo C também fazem função de controle autonômico), laser (examina a condução periférica e central de fibras nociceptivas), CHEPs (estimulador térmico capaz de aumentar a temperatura a 70ºC e, portanto, gerar potenciais evocados de larga latência sem causar lesões cutâneas indesejáveis), neuroimagem funcional (ressonância magnética funcional e tomografia – identificação de regiões cerebrais ativadas por estímulos dolorosos), biopsia de pele por técnica de punch (avaliação do envolvimento das fibras finas, permitindo a quantificação de fibras C e AR atravésda medida de densidade fibras nervosas intraepidérmicas).

Mais recentemente a escala de Leeds Assessment of Neuropathic symptoms and signs (LANSS) vem sendo utilizada como indicador de um processo doloroso de predomínio neuropático vs. nociceptivo.

TRATAMENTO

A dor neuropática costume responder pobremente aos analgésicos comuns, sendo os fármacos antidepressivos tricíclicos e anticonvulsivantes os principais representantes no tratamento deste tipo de dor, seja de origem periférica ou central.

HÉRPES ZÓSTER • Etiologia e quadro clínico

O HZ é causado pela reativação do vírus varicela zoster (VVZ) nos nervos cranianos e nos gânglios das raízes espinhais e dorsais, de geralmente deflagrada décadas após a infecção primária de varicela. Ocorre quando há comprometimento imunológico. Há forte relação com o aumento da idade acima de 55 anos, porque o aumento da idade está relacionada ao declínio da imunidade mediada por células T.

Quadro clinico: queimação leve a moderada na pele de um determinado dermátomo, frequentemente acompanhada de febre, calafrios, cefaleia e mal-estar, evoluindo para eritema cutâneo eritematoso maculopapular até um estagio final de crostas. O padrão anatômico segue uma distribuição periférica nos trajetos dos nervos envolvidos, normalmente é unilateral, circunscrita a um dermátomo; entretanto, pode envolver dois ou mais. Há predominância no tórax e na face.

Alguns pacientes podem desenvolver apenas a dor radicular sem desenvolver as lesões cutâneas, pode ser uma forma mais grave, afetando níveis diferentes do sistema nervoso. É identificada por exames de PCR de biopsia da pele, do fluido vesicular, saliva ou do liquido céfalo-raquidiano.

• Tratamento

Antivirais: aciclovir, famciclovir e valaciclovir. Na fase ativa do HZ, os analgésicos comuns são utilizados para o controle da dor leve. Os pacientes que

apresentam dor de intensidade moderada a intensa, muitas vezes necessitam fazer uso de opioides. O uso dos antidepressivos tricíclicos e dos anticonvulsivantes na fase aguda do HZ tem um provável potencial para ajudar no alívio e na profilaxia da NPH, mas ainda são necessários ensaios clínicos controlados.

• Prognóstico

Por ser uma doença autolimitada, a maioria dos casos evolui para a cura, porém em alguns pode haver progressão para complicações. A NPH é a complicação mais comum do HZ.

NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA (NPH) • Definição

A NPH é caracterizada por dor neuropática crônica com persistência mínima de um mês no trajeto do nervo afetado e que se inicia entre um e seis meses após a cura das erupções cutâneas, podendo durar anos.

A dor pode ser dividida em três fases distintas: fase aguda, subaguda e crônica. A fase aguda é definida como a dor que se instala dentro de 30 dias após o início das erupções cutâneas. A fase subaguda caracteriza-se pela dor que persiste além da fase aguda, mas que resolve antes do diagnóstico de NPH ser feito. A terceira fase é a chamada de NPH propriamente dita, com a dor persistindo por 120 dias ou mais após o exantema.

• Fisiopatologia

É pobremente compreendida, a replicação do vírus da varicela-zoster latente no gânglio sensorial resulta em lesão no sistema nervoso periférico e central.

No gânglio da raiz dorsal observa-se inflamação, necrose hemorrágica e perda neural, sobretudo de fibras C. Como consequência há brotamento de fibras A-beta no local das conexões aferentes das fibras C, ampliando o campo receptivo do neurônio e facilitando a interpretação de estímulos mecânicos periféricos inócuos como agressivos, fenômeno conhecido como alodínea mecânica, tão observado nos pacientes portadores de NPH. Acredita-se que a alodínea e a perda sensitiva no dermátomo afetado estejam associadas com o

fenômeno de desaferentação, o qual é decorrente da reorganização dos campos receptivos presentes na coluna dorsal.

Numa situação fisiológica, as lâminas I, II e V são responsáveis pela transmissão do estímulo de dor, enquanto as lâminas adjacentes estão associadas à transmissão da sensação de tato. Na presença de uma agressão neural, observa-se uma reorganização dos campos receptivos, o que permite que um estímulo de tato seja percebido e interpretado pelo organismo como sendo uma informação de dor. As fibras A-beta conectam-se com tratos espinhais transmissores de sensações dolorosas e originam alterações sensoriais e alodínea. O processo de sinalização normal do sistema nervoso está alterado na NPH.

Acredita-se que o brotamento de axônios noradrenérgicos simpáticos no gânglio da raiz dorsal, ao redor de fibra A-delta, seja responsável pela ativação de fibras aferentes sensitivas após a estimulação do simpático. Além disto, a perda de neurônios gabaérgicos e a lesão nos elementos que compõem o sistema inibitório descendente da dor contribuem para um aumento da sensibilidade na área afetada.

• Quadro clínico e diagnóstico

A dor possui caráter crônico caracterizado por queimação, formigamento ou ardor e pode estar associada à hiperalgesia, hiperestesia ou alodínia. A dor lancinante, em fisgada ou em pontada, tem sido relatada com maior frequência no HZ agudo, e a dor em queimação é mais comum nos pacientes com NPH. A distribuição anatômica da NPH segue o padrão dos dermátomos envolvidos no HZ, sendo mais comumente envolvidos os dermátomos de T3-L3.

Dor musculoesquelética pode ocorrer em pacientes com NPH, como resultado de proteção excessiva da área afetada. Pontos-gatilho miofasciais, atrofia e reduzida amplitude de movimento articular têm sido observados. Alguns pacientes apresentam prurido crônico, o qual persiste ou aparece após o HZ, comprometendo a qualidade de vida do individuo. Ao exame físico evidenciam-se áreas de hiperpigmentação, hipopigmentação ou cicatrizes nos dermátomos afetados previamente pelo HZ. Vermelhidão e tonalidade acastanhada também têm sido descritas.

O diagnóstico é clinico. O diagnóstico diferencial dependerá das características clínicas da dor e da localização do nervo afetado. O diagnóstico diferencial inclui: doenças cardíacas, paralisia de Bell, neuralgia do trigêmeo, dentre outras.

Os fatores de risco para o desenvolvimento de NPH são: a idade mais avançada, a maior intensidade da dor e do exantema na fase aguda, a presença de sinais sensitivos negativos, a apresentação de polineuropatia no HZ ativo e os aspectos psicológicos.

Testes diagnósticos têm aplicação limitada no manuseio clínico de pacientes com NPH. Destacam-se o teste sensorial quantitativo (TSQ), a biópsia de pele e os estudos de condução de nervos.

• Prevenção Vacinação infantil: deve ser feita em duas doses, sendo a primeira com

um ano e a segunda entre quatro e seis anos de idade. Vacinação para adultos: vacina contra o HZ contém altas doses de

vírus vivo da varicela atenuado, é bem tolerada e apresenta poucos efeitos adversos, sendo o mais comum a dor no local da aplicação. Ainda é limitado o entendimento atual de quais fatores de risco podem maximizar o surgimento de NPH. Alguns estudos indicam que imunossupressão, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes e trauma local recente podem estar associados com maior risco de NPH. O aumento da idade é o único fator de risco estabelecido para NPH que tem sido quantificado com suficiente rigor para justificar a política de vacinação.

• Tratamento

O tratamento deve ser feito com fármacos para o controle e alívio da dor. Os fármacos de primeira linha para o tratamento da NPH são os anticonvulsivantes (gabapentina e pregabalina) e os antidepressivos tricíclicos (principalmente amitriptilina). Os opioides são classificados como analgésicos de segunda linha e também podem ser utilizados.

Tratamento farmacológico o Antidepressivos tricíclicos

O mecanismo de ação ocorre pelo bloqueio de recaptação de serotonina e noradrenalina e também pela inibição dos canais de sódio voltagem dependente. A amitriptilina é o fármaco mais comumente utilizado, no entanto, todos tem eficácia terapêutica semelhante. Os antidepressivos tricíclicos prescritos para HZ incluem a amitriptilina, nortriptilina, imipramina e desipramina.

Atentar-se às interações medicamentosas possíveis em idosos, e aos principais efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos: boca seca, turvação visual, tontura, fadiga, sedação, retenção urinária, constipação, hipotensão postural, ganho de peso, palpitação e prolongamento do intervalo QT (ECG).

o Anticonvulsivantes

A gabapentina e a pregabalina são fármacos análogos ao ácido gama aminobutírico (GABA), porém não agem no receptor GABA.

Mecanismo de ação: atua na subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio voltagem dependentes diminuindo o influxo de cálcio inibe a liberação de neurotransmissores excitatórios nos aferentes primários no CDME.

É possível que a gabapentina tenha um efeito sobre os receptores do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA), diminuindo os níveis de glutamato, atuando no melhor controle da alodínia.

A carbamazepina atua antagonizando os canais de sódio estabiliza membrana neuronal pré e pós-sinapticas. É muito efetiva em dores lancinantes e paroxisticas, e menos efetiva em dor em queimação e alodinia. Os efeitos adversos associados com a carbamazepina são tonturas, visão turva, náuseas e vômitos. Podem surgir erupções cutâneas, porém as reações graves, como Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são raras.

o Opióides

Muitos estudos demonstram que os opioides são eficazes no tratamento da dor neuropática, principalmente se a dor for de moderada a forte intensidade, entretanto, algumas considerações devem ser realizadas como titulação da dose para minimizar os efeitos colaterais, a tolerância e o abuso de fármacos. O uso de opioides deve ser realizado de forma racional. Os efeitos adversos devem ser considerados, como náuseas, vômitos, obstipação, tontura e sedação.

o Capsaicina

A capsaicina é um derivado da pimenta que age na dor neuropática provocada por sensibilização periférica, realizada pela substância P nos receptores periféricos primários, gerando os sintomas dolorosos. A capsaicina estimula uma descarga periférica de substância P, levando ao esgotamento do estoque desta. A indisponibilidade da substância P nas fibras aferentes primárias (fibras C) inibe a geração do fenômeno doloroso.

No início do tratamento tópico com a capsaicina ocorre um aumento na sensação álgica, especialmente de queimação, devido a descarga de substância P antes do seu esgotamento. Muitas vezes, isso dificulta a aderência ao tratamento. No entanto, esse efeito inconveniente diminui ou desaparece com o tempo. O uso tópico de capsaicina foi mostrado que fornece alívio significativo da dor em ensaios clínicos randomizados.

o Lidocaína

Lidocaína tópica é um fármaco de primeira escolha para o tratamento de NPH, com ação bloqueadora nos canais de sódio, reduzindo as descargas ectópicas anormais. Ela é usada na forma de adesivos cutâneos de lidocaína a 5% ou na forma de creme, como uma mistura eutética de anestésicos locais, Eutectic Mixture of Local Anesthetics (EMLA), contendo prilocaína a 2,5% e lidocaína a 2,5%.

o Bloqueios neurais

Os bloqueios simpático-neurais também podem ser considerados no tratamento para alívio da dor aguda do HZ e na NPH. Embora os mecanismos precisos pelos quais o sistema nervoso simpático contribua para dor neuropática não sejam claros, dados indicam uma ativação anormal dos receptores alfa-adrenérgicos nos neurônios aferentes primários.

Os bloqueios neurais têm sido utilizados no alívio da dor em pacientes com NPH, embora com menos eficácia analgésica do que nos casos de HZ.

Quando o bloqueio é realizado na fase aguda do HZ, além de diminuir a intensidade da dor, teoricamente previne o desenvolvimento de NPH.

o Estimulação medular

Sua ação baseia-se na teoria do portão de controle da dor, em que a estimulação de fibras mielinizadas Aβ interfere na transmissão do estímulo nociceptivo conduzido pelas fibras C e Aδ da periferia para o corno dorsal da medula. O impulso elétrico é transmitido a partir de um gerador implantado no subcutâneo para os eletrodos colocados no espaço peridural. A estimulação medular apresenta taxa de complicações que variam entre 30% e 40%.

o Excisão cirúrgica – não é recomendada o Acupuntura - É uma terapia que tem sido considerada eficaz

para controle da dor. o Tratamento psicológico e terapias comportamentais - As

terapias comportamentais, como relaxamento, meditação e massagens também têm sido utilizadas com efeitos positivos na NPH.

o Toxina botulínica

Ainda está sendo desenvolvido, entretanto vários estudos tem indicado alta melhora em pacientes que usam a toxina botulínica por um período de cerca de 3 meses, porem o inicio dos efeitos ocorre em até 3 dias do inicio do tratamento

o Radiofrequência o Estimulação de cordão espinhal o Estimulação espinhal profunda

DEFINIÇÃO

Distúrbio neurológico demonstrável clinicamente ou por métodos laboratoriais em pacientes diabéticos, quando excluídas outras causas de neuropatia.

PREVALÊNCIA

A prevalência da neuropatia diabética alcança níveis elevados com a evolução temporal da doença, chegando geralmente a frequências de 50% de lesão neuropática em diferentes grupos de pacientes analisados nos âmbitos nacional e internacional. Entretanto, essa prevalência pode aumentar significativamente e atingir valores próximos a 100% de acometimento quando se utilizam métodos diagnósticos de maior sensibilidade, como os eletrofisiológicos.

O distúrbio pode ser detectado precocemente no DM2, desde o início do diagnóstico, enquanto no DM1 normalmente sugr 5 ou mais anos após o diagnóstico.

Esse acometimento neurológico acontece em triopatia diabética – oftalmo, nefro e neuropatia, ocasionando grande morbidade e mortalidade. O bom

controle metabólico do diabetes reduz a frequência e a intensidade da lesão neurológica.

Nessa situação patológica, a lesão neurológica é extensa no organismo humano diabético, envolvendo amplamente todo o sistema nervoso periférico em seus componentes sensorimotor e autônomo, com clínica característica e concordante com as hipóteses patogênicas de natureza metabólica e/ou microvascular, com predominância nítida da neuropatia sensoriomotora.

QUADRO CLÍNICO

Desse modo, o quadro clínico da neuropatia pode variar amplamente, desde formas assintomáticas até a presença de manifestações pouco específicas, somáticas e/ou autonômicas. Apresenta-se de duas formas:

Polineuropatia sensoriomotora simétrica; Neuropatia autonômica (cardiovascular, respiratória, digestiva e

genitourinária).

Formas menos comuns:

Mononeuropatia focal (tibiais, medianos e pares cranianos III, IV, VI e VII);

Neuropatia multifocal radicular; Neuropatia multifocal multicomplexos; Plexopatia ou amiotrofia;

POLINEUROPARIA SIMÉTRICA DISTAL (PSD) MAIS PREVALENTE • Patogênese

A patogênese da PSD está associada a múltiplos fatores relacionados às vias metabólicas, vasculares, inflamatórias e neurodegenerativas. A hiperglicemia crônica desempenha papel fundamental e principal fator desencadeante das vias patogênicas da PSD.

o Via metabólica

A glicose penetra em níveis elevados nos nervos periféricos e gera diferentes reações metabólicas patológicas.

Exemplo 1: via do polyol transforma a glicose em sorbitol, por meio da ação da enzima aldose redutase acumulo de sorbital e frutose intracelular reduz o transporte ativo de metabólitos, como o mio-inositol reduz a atividade da bomba de sódio-potássio acumulo de sódio intracelular aumenta-se a osmolaridade intracelular alterações no potencial de repouso da membrana estresse oxidativo diminuição da velocidade de condução nervosa + produção das primeiras e reversíveis alterações estruturais nos nódulos de Ranvier.

Exemplo 2: hiperglicemia crônica produção de produtos finais de glicosilação avançada (PFGA) alteram a função intracelular de varias proteínas, que são essenciais para regeneração axonal, como laminina e fibronectina, e, finalmente, promovem a ligação irreversível em receptores de

macrófagos e das células endoteliais estresse oxidativo secreção de citocinas e degradação da matriz extracelular apoptose celular.

Exemplo 3: hiperglicemia ativação da proteína C quinase em excesso produção de oxido nítrico lesão isquêmica no nervo periférico.

Exemplo 4: hiperglicemia induz ativação da via da hexosamina mudança da expressão de alguns genes e no funcionamento de proteínas intracelulares.

Todos esses mecanismos levam à disfunção mitocondrial, que quando afetada criticamente, ativa a cascata de apoptose celular.

o Via vascular

A disfunção microvascular generalizada do nervo tem sido proposta como mecanismo patogênico, baseado na demonstração de redução do fluxo sanguíneo, aumento da resistência vascular e diminuição da tensão de oxigênio. Numerosas anormalidades microvasculares endoneurais têm sido observadas, incluindo o espessamento e duplicação da membrana basal, edema e proliferação endotelial e muscular lisa intimal, além da presença de trombo plaquetário oclusivo.

o Via neurodegenerativa

Esse mecanismo envolve a perda do neurotrofismo celular. Declínio quantitativo e qualitativo da insulina redução parcial da atividade do fator de crescimento insulina-like I e do fator de crescimento neuronal diminuição na produção de proteínas essenciais na formação dos neurofilamentos e manutenção do transporte axonal, necessários para sua regeneração e crescimento. Assim ocorre degeneração axonal apoptose do corpo neuronal instalação gradual da neuropatia.

o Via inflamatória

Comprovou-se a presença de agentes pró-inflamatórios em pacientes diabéticos que apresentavam neuropatia, promovendo recrutamento de células inflamatórias, produção de citocinas e redução do fluxo sanguíneo. Em última análise, esses mecanismos aumentam a hipóxia e isquemia do nervo periférico, dificultando sua regeneração.

• Sintomas e sinais sensitivos

A maioria dos pacientes sintomáticos experimentam sintomas sensitivos positivos (resposta excessiva a um estimulo ou espontaneamente), como parestesias e dor, porém, em alguns casos podem apresentar ataxia proprioceptiva. São referidas como sensações de dormência, formigamento, desequilíbrio e quedas, choques, picadas e principalmente queimação. Distribuem-se nas extremidades dos MMII, podendo evoluir para os MMSS e caracteristicamente os pacientes relatam piora noturna. Já os sintomas sensitivos negativos (resposta reduzida a um determinado estimulo) são aqueles referidos como perda da sensibilidade no segmento envolvido.

Ao exame neurológico, verifica-se a presença de hipoestesia/hiperestesia distal nos segmentos, inicialmente nas modalidades termoalgicas da sensibilidade. Na presença de neuropatia dolorosa importante observa-se a presença de hiperestesia, hiperalgesia, hiperpatia e ate mesmo alodinia.

Pode evoluir para hipo/anestesia da sensibilidade profunda como a tátil, vibratória e proprioceptiva. Além disso, quando há comprometimento sensitivo de fibras grossas, observa-se hipo/arreflexia profunda, primariamente no reflexo aquiliano, podendo-se encontrar arreflexia global nos casos gravemente acometidos.

• Sintomas e sinais autonômicos

A disfunção autonômica cardiovascular já foi amplamente reconhecida como fator de risco independente para mortalidade secundária à doença cardiovascular, aumentando o risco de complicações e mortalidade pós-cirúrgicas. Seus principais sintomas incluem hipotensão ortostática, arritmias, isquemia miocárdica silenciosa, labilidade pressórica e intolerância ao exercício.

As funções sensitivas, motoras e secretórias do sistema gastrointestinal podem ser acometidas na NA diabética, produzindo sintomas como náusea, saciedade precoce, vômitos, alternância entre diarreia e constipação e, em casos mais graves, hipotensão e síncope pós-prandial.

Dentre as alterações autonômicas da ND, a disfunção erétil pode ser a primeira manifestação da doença, porém compartilha outros mecanismos patogênicos, como aterosclerose da artéria pudenda interna.

• Sintomas e sinais motores

São raros e apresentam em fase mais avançada da doença com fraqueza discreta distal de membros inferiores, podendo observar atrofia da musculatura das extremidades de MMII e MMSS.

FORMAS CLÍNICAS

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico das formas mais frequentes de neuropatia diabética baseia-se na caracterização do quadro clínico com os sintomas e sinais clínicos mais típicos e na realização de testes neurológicos.

As principais manifestações clínicas de comprometimento somático são de dormência ou queimação em membros inferiores, formigamento, pontadas, choques, agulhadas em pernas e pés, desconforto ou dor ao toque de lençóis e cobertores e queixas de diminuição ou perda de sensibilidade tátil, térmica ou dolorosa. Ainda que a predominância de sintomas e sinais se localize nos membros inferiores, os membros superiores (mãos e braços) podem também ser afetados.

Testes neurológicos básicos: avaliação da sensibilidade, pesquisa de reflexos tendinosos e medidas de pressão arterial (deitado e em pé) e frequência cardíaca.

Avaliação de sensibilidades dolorosa (palito ou agulha), tátil (algodão ou monofilamento de Semmes-Weinstein 5,07 a 10 g), térmica (quente/frio) e vibratória (diapasão de 128 Hz ou bioestesiômetro); Pesquisa de refl exos tendinosos (aquileu, patelar e

tricipital); Medida de pressão arterial sistêmica em posições deitada e

ortostática (hipotensão postural: queda da pressão arterial sistólica > 20 mmHg 1 min após assumir posição ortostática); Frequência cardíaca de repouso: sugestiva de disautonomia

cardiovascular quando o valor estiver acima de 100 bpm. TRATAMENTO

• Controle metabólico

É o principal fator de prevenção da neuropatia diabética. Além disso, têm sido indicadas outras medidas terapêuticas, como o uso de inibidores de enzima conversora de angiotensina (IECAs) ou agentes antioxidantes tais como o ácido alfa-lipoico, a benfotiamina e o ácido tióctico.

Tratamentos propostos com embasamento patogenético incluem o ácido a-lipoico (age sobre a formação de espécies reativas de oxigênio), benfotiamina (previne o dano vascular no diabetes) e inibidores da aldose-redutase (reduz fluxo por meio da via do poliol). Uma vez que a base patológica geral das alterações no metabolismo, causadas pela hiperglicemia, é a produção de superóxidos pela cadeia de transporte mitocondrial de elétrons, que podem ser revertidos pela ativação da transcetolase, uma enzima dependente dos níveis de tiamina, a benfotiamina pode representar uma opção de terapêutica.

• Tratamento dos sintomas e sinais da neuropatia sensoriomotora

Em relação à dor neuropática e à parestesia, as principais opções terapêuticas são:

Antioxidantes: ácido alfa-lipóico – único tratamento baseado no mecanismo da doença com eficácia comprovada e passível de utilização na pratica clínica;

Acupuntura; Antidepressivos tricíclicos: amtriptilina, imitriptilina e Nortriptilina; Antidepressivo dual: Duloxetina e Venlafaxina; Anticonvulsivantes: pregabalina e gabapentina; Capsaicina em creme; Clonidina.

• Tratamento dos sintomas e sinais da neuropatia autonômica Disautonomia cardiovascular:

o Hipotensão postural: meia ou calça compressivas, elevação da cabeceira do leito, e fludrocortisona;

Disautonomia gastrointestinal: o Gastroesofágica: metoclopramida, cisaprida e

domperidona; o Intestinal: antibiótico de amplo espectro e loperamida e

difenoxilato; Disautonomia genitourinária:

o Bexiga neurogênica: treinamento para esvaziamento vesical programado; antibioticoterapia nas infecções urinárias;

o Disfunção erétil: fármacos inibidores da fosfodiesterasa (sildenafila, vardenafila).

FENÓMENOS PÓS-AMPUTAÇÃO • Sensação fantasma

Define-se sensação fantasma como a existência de sensações, que não dor, no membro amputado. Pode ser dividida em 3 categorias: sensação cinética

(sensação de movimento), percepção cinestésica (noção de tamanho, forma e posição), percepção exteroceptiva (sensação de toque, pressão...). Alguns pacientes evoluem para dor.

• Dor no coto

Dor aguda no local da amputação de uma extremidade, sendo uma resposta previsível à agressão cirúrgica. A dor de longa duração é geralmente atribuída a patologia local, tal como infeção, atraso na cicatrização da ferida cirúrgica, recorrência de tumor ou má adaptação protética. Os neuromas, que podem desenvolver-se na extremidade seccionada do nervo periférico, também podem contribuir para a manutenção da dor de longa duração.

• Dor fantasma

É encontrada noutras situações, para além da amputação, em que há desaferenciação para além da amputação, tais como esclerose múltipla (13), lesão medular e lepra, todavia muitos autores escrevem a DF como uma entidade autónoma.

Pode ser continua ou intermitente, com varias exacerbações durante o dia. Noutros casos, pode ocorrer em intervalos aleatórios mais ou menos frequentes. Pode durar segundos, minutos ou horas, mas raramente dura mais do que alguns dias.

Habitualmente está primariamente localizada na porção distal do membro. Cerca de 30% dos amputados relatam sensação de telescopagem, isto é, que o “fantasma” se torna progressivamente mais curto. Embora esta dor possa começar até 15 anos após a amputação, geralmente surge nas primeiras semanas. Pode ocorrer uma diminuição da frequência e duração dos episódios de DF nos primeiros seis meses, mas em geral observam-se poucas alterações após este período.

FISIOPATOLOGIA

Acredita-se que tanto o mecanismo periférico quanto o central contribua para os quadros de dor. Os mecanismos periféricos incluem atividade neuronal ectópica originária das fibras aferentes em um neuroma e atividade espontânea em neurônios do GRD resultantes da ativação de subtipos de canais de sódio resistentes à tetrodotoxina (TTX-R) que se manifestam em neurônios lesionados. A reorganização cortical e a sensibilização da medula espinhal estão dentre os mecanismos centrais que podem originar e manter os quadros de dor pós-amputação.

Na região supra-espinhal, acontece reorganização do córtex somatossensorial e têm-se visto que há uma correlação entre a DMbF e a quantidade de reorganização.

Quando um nervo periférico é lesionado, várias protuberâncias finas (“brotos”) começam a crescer da extremidade proximal, isto é, a parte continua conectada ao corpo da célula. Em condições normais, estes “brotos” irão

alongar-se para formar conexões com seus alvos periféricos correspondentes. Isto não é possível após a amputação do membro, e como consequência, os brotos que estão regenerando formarão um emaranhado na extremidade do nervo, conhecido por “neuroma de amputação”.

No nível molecular, as extremidades de axônios atravessadas dentro dos neuromas contêm um acúmulo anormal de canais de sódio e moléculas associadas, tais como a anquirina G e a contactina, o que aumenta a expressão dos canais funcionais na membrana axonal. Este acúmulo pode desempenhar um papel na hiperexcitabilidade e na descarga espontânea observada dentro dos nervos lesionados, que pode gerar a alodinia, que por sua vez, pode ser explicada por uma transformação fenotípica de grandes fibras-A em fibras nervosas do tipo nociceptivas.

• Plasticidade cortical

Sabe-se que a reorganização cortical após a desaferentação não ocorre num estágio único e envolve diferentes tipos de neurônios GABAérgicos, redução da expressão de receptores opióides e o aumento da facilitação induzida por inflamação dos receptores glutamatérgicos tipo NMDA. A acetilcolina também pode influenciar a reorganização somatossensorial cortical.

O mecanismo central da DMbF é provavelmente baseado na reorganização cortical que acontece como resultado da amputação, refletindo a plasticidade do córtex somatossensorial. Ainda que não se saiba de forma clara se a reorganização cortical é o resultado ou a causa da DMbF, a representação topográfica da extremidade amputada pode ser assumida pela entrada sensorial de outras áreas do corpo, resultando em remapeamento sensorial.

Embora seus mecanismos não estejam claros, a potencialização das sinapses a longo prazo intermediadas por receptores NMDA ou redução de neurotransmissores inibitórios podem estar envolvidos. Outra possibilidade é a sensibilização de neurônios do CDME intermediada por receptor NMDA que resulta da atividade neuronal espontânea, maior resposta à entrada aferente e expansão dos campos receptores periféricos.

ABORDAGEM FARMACOLÓGICA

Analgésicos opióides e anestésicos locais são duas classes que têm sido empregados no tratamento da dor no coto e da DMbF. Estudos recentes indicaram efeito benéfico dos opióides em certos quadros neuropáticos, tais como neuralgia pós-herpética e dores de origem cancerosa. Além disso, anestésicos locais podem diminuir a dor pós-amputação ao ligarem-se aos canais de sódio, atenuando assim a atividade neuronal ectópica periférica.

A quetamina reduziu de maneira significativa a dor fantasma e no coto espontâneas, os limites de dor à pressão e a potencialização da dor, mas não surtiu efeito sobre a resposta aos estímulos térmicos.

Também é feito o uso de gabapentina no controle da dor, porém ainda são necessários mais estudos.

ABORDAGEM ANESTÉSICA

Verificou-se que após a infusão de 0,5% de ropivacaína, a intensidade da DMbF segundo a EVA diminuiu de nove para um. O paciente interrompeu a infusão por sete dias para avaliar as sensações dolorosas. O cateter foi retirado em razão do paciente não ter relatado sensação fantasma dolorosa no período de 48 horas da infusão perineural. Com base nos pressupostos mecanismos da DMbF e do possível efeito benéfico do bloqueio prolongado das fibras A pela infusão de anestesia local, podemos considerar que o brotamento nervoso anômalo dessas fibras nas lâminas I e II no CDME seja responsável pela

ativação patológica de neurônios nociceptivos. Sendo assim, é provável que ao interromper o mecanismo de feedback no corno posterior da medula espinhal, a infusão de anestesia local bloqueie a centralização da DMbF e de sintomas a ela relacionadas.

NEUROPATIA DO HIV INTRODUÇÃO

A polineuropatia é a enfermidade mais comum do sistema nervoso periférico associada ao HIV, e tanto a sua apresentação clínica quanto patológica não é uniforme.

Diversos tipos de neuropatia periférica podem se manifestar durante os vários estágios da infecção pelo HIV. Podem ocorrer durante:

Fase aguda ou de soroconversão: mononeurites, plexopatia braquial, polineuropatia aguda desmielinizante;

Período latente ou transicional: neuropatia pelo vírus do herpes zoster, polineuropatia aguda desmielinizante, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, mononeurite múltipla e a neuropatia associada à síndrome da linfocitose infiltrativa difusa;

Fase tardia: polineuropatia predominantemente sensorial, toxicidade pelos antirretrovirais nucleosídeos, neuropatia autonômica, polirradiculopatia pelo citomegalovírus (CMV), mononeurite múltipla pelo CMV, mononeuropatias cranianas associadas com meningite asséptica e as mononeuropatias/radiculopatias secundárias à meningite.

Em geral, as maiores prevalências de sinais e sintomas da polineuropatia ocorrem nas fases mais avançadas da enfermidade, mas já foi demonstrado que, mesmo em fases iniciais, 32% dos pacientes podem apresentar algum sinal de neuropatia.

POLINEUROPATIA SENSORIAL DISTAL (PSD)

É a mais comum, chega a acometer 11-53% dos pacientes com AIDS. À medida que a doença causada pelo HIV evolui, tem-se observado maiores taxas de DSP, o que sugere que a patologia se desenvolva gradualmente. Um dano neuronal subclínico ou silencioso pode estar presente em vários indivíduos infectados pelo HIV, antes de se tornarem sintomáticos pela DSP.

É uma neuropatia axonal, e, embora possivelmente relacionada ao HIV, a etiologia e a patogênese permanecem desconhecidas, mas provavelmente multifatoriais. O padrão de lesão observado assemelha-se bastante ao perfil de destruição de fibras sensoriais vistas na neuropatia diabética e amilóide.

Estudos imunopatológicos na DSP têm mostrado uma proeminente ativação de macrófagos, com a liberação local de citosinas pro-inflamatórias, nas áreas de degeneração axonal. Não está estabelecido o motivo da ativação dos macrófagos. Uma teoria postula que um leve grau de degeneração axonal distal ocorra como consequência de deficiências nutricionais, exposição ao álcool,

abuso de substâncias ou mesmo outros fatores inespecíficos. Os macrófagos seriam então recrutados aos nervos afetados. Nos pacientes infectados pelo HIV, essa resposta dos macrófagos seria hiper-reativa, resultando em inflamação multifocal dos nervos e das raízes ganglionares dorsais.

Embora não seja uma opinião de consenso, a DSP parece ocorrer predominantemente nos indivíduos do sexo masculino, nos da raça branca, nos mais velhos e nos mais severamente imunocomprometidos.

• Quadro clínico

Os pacientes acometidos se queixam de disestesia dolorosa ou em queimação dos pés. Em geral é leve e tolerável, mas numa minoria a dor pode ser severa o suficiente para impedir a deambulação. A dor e as parestesias usualmente iniciam nos dedos do pé e ascendem simetricamente, com uma distribuição em “bota”. Quando se estendem até ou acima dos tornozelos, sensações semelhantes podem ocorrer nos dedos das mãos.

Os sintomas sensoriais em geral excedem em muito a disfunção sensorial ou motora, e assim, a marcha se altera mais pelo desconforto do que pela ataxia sensorial. Alguns pacientes queixam-se ainda de cãibras.

Os sinais da neuropatia incluem diminuição a ausência do reflexo aquíleo, perda da força à dorsoflexão do pé, ausência da sensação vibratória nos pés, diminuição da sensação da dor e da temperatura com uma distribuição em “bota”, assim como fraqueza da musculatura intrínseca do pé.

• Diagnóstico

O padrão-ouro é o exame médico efetuado por um neurologista. Na tentativa de estabelecer uniformidade nas avaliações, foram estabelecidas duas condições clínicas distintas para o diagnóstico da polineuropatia predominantemente sensorial, o diagnóstico é considerado provável quando estão presentes:

a) sintomas sensoriais das extremidades, de natureza nervosa periférica;

b) exame neurológico confirmatório de uma polineuropatia relativamente simétrica distal em que as anormalidades sensoriais predominam;

c) estudos eletrodiagnósticos indicativos de uma polineuropatia com achados tanto de perda axonal como de desmielinização;

d) exame liquórico com contagens celulares normais e apenas mínima, se houver, elevação de proteínas, com VDRL negativo;

e) ausência de outra etiologia estabelecida.

O diagnóstico é considerado possível quando houver outra etiologia presente ou quando a avaliação clínica for incompleta, mas desde que preencha os critérios “a” e “b” anteriores e sua etiologia não possa ser determinada.

• Tratamento

Essa neuropatia não melhora com o tratamento da infecção pelo HIV. Analgésicos, agentes bloqueadores da dor (amitriptilina, carbamazepina, inibidores da recaptação da serotonina), mexiletina, gabapentina, lamotrigene e agentes tópicos (capsaicina, lidocaína) isolados ou em combinação, aliviam significativamente a dor e as dificuldades funcionais. Nos casos graves, eventualmente, podem ser utilizados os narcóticos.

NEUROPATIA PÓS-HERPÉTICA X NEURALGIA TRIGEMINAL;

Características Neuropatia pós-herpética

Neuralgia trigeminal

Definição Dor neuropática crônica com persistência mínima de um mês no trajeto do nervo afetado e que se inicia entre um e seis meses após a cura das erupções cutâneas, podendo durar anos.

É a forma de dor facial mais conhecida e grave existente

Característica da dor Caráter crônico caracterizado por queimação, formigamento ou ardor e pode estar associada à hiperalgesia, hiperestesia ou alodínia.

Dor paroxística facial súbita, intensa, aguda, superficial, com caráter de punhalada ou queimação.

Sintoma acompanhado Formação de vesículas e erupções cutâneas.

Local A distribuição anatômica da NPH segue o padrão dos dermátomos envolvidos no HZ, sendo mais comumente envolvidos os dermátomos de T3-L3, comum em tórax e face também

Um ou mais ramos do nervo, limitada à distribuição de uma ou mais divisões do nervo trigêmeo.

NEURALGIA DO TRIGÊMEO • Definição

A neuralgia do Trigêmeo (NT) é a forma de dor facial mais conhecida e grave existente. É caracterizado por uma dor paroxística facial de um ou mais ramos do nervo, limitada à distribuição de uma ou mais divisões do nervo trigêmeo, intensa, do tipo choque, de curta duração e mais frequentemente envolve o ramo maxilar. Geralmente é unilateral, sendo o lado direito o mais acometido, provavelmente devido ao estreitamento dos forames redondo e oval deste lado.

O quadro álgico geralmente é desencadeado devido ao estímulo sensorial em determinadas áreas específicas do rosto (zona de gatilho ou trigger). Os ataques têm uma frequência que variam de diversas vezes ao dia a algumas vezes por mês.

• Quadro clínico

A NT apresenta como principal característica clínica paroxismos de dor neuropática; aguda; intensa; súbita; lancinante; ocasionalmente bilateral (5%) e predominantemente unilateral (90%) e em queimação, pontada, choque ou ardor nos lábios, gengivas, bochechas ou mento (distribuição do Nervo V). Não há referimento ou irradiação da dor para outras regiões que não os ramos do V par craniano.

No exame físico o profissional médico verifica uma característica fundamental para o diagnóstico da Neuralgia do Trigêmeo: não há sinais objetivos de perda sensitiva cutânea. Os pacientes podem relatar hiperestesia facial e lacrimejamento ipsilateral proeminente.

• Diagnóstico

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA DOS

ANTICONVULSIVANTES, ANTIDEPRESSIVOS, NEUROLÉPTICOS E ANSIOLÍTICOS

ANTICONVULSIVANTES • Farmacocinética

Todos os anticonvulsivantes possuem uma farmacocinética semelhante, pois são de ingestão oral e ação no SNC. Possuem absorção satisfatória, e 80-100% da dose alcançam a circulação. A maioria dos AC não se liga fortemente às proteínas plasmáticas. Eles são metabolizados e depurados por mecanismos hepáticos, embora tenham baixa razão de extração. Muitos são convertidos em metabólitos ativos, que também são depurados pelo fígado. A depuração plasmática é relativamente lenta; logo, muitos AC são considerados de ação média a longa. Alguns apresentam meia-vida maior que 12 horas. Muitos são indutores de enzimas hepáticas.

A adesão do paciente ao tratamento é melhor com a administração frequente; logo, as formulações de liberação prolongada, que possibilitam administração uma ou duas vezes ao dia, podem oferecer vantagem.

• Fenitoína o Mecanismo de ação

Altera a condutância de sódio, potássio e cálcio, os potenciais de membrana e as concentrações de aminoácidos bem como neurotransmissores noradrenalina, GABA e acetilcolina (a fenitoina e a carbamazepina, lamotrigina e valproato). A fenitoina bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência sustentado dos potenciais de ação. Além disso, ela também bloqueia a corrente de sódio persistente.

Além disso, a fenitoina também causa excitabilidade em alguns neurônios cerebrais, devido à redução da permeabilidade ao cálcio, com inibição de seu influxo pela membrana celular, permitindo a diminuição da liberação sináptica de glutamato e aumenta a liberação de GABA.

• Carbamazepina o Mecanismo de ação

Semelhante ao da fenitoina. Ambas bloqueiam os canais de sódio em concentrações terapêuticas e inibe o disparo repetitivo de alta frequência de neurônios. Atua também em nível pré-sináptico, reduzindo a transmissão sináptica. Faz também a potencialização de uma corrente de potássio regulada por voltagem ação anticonvulsivante.

ANTIDEPRESSIVOS • Farmacocinética

o Inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS)

A fluoxetina é metabolizada a um produto ativo, a norfluoxetina, cujas concentrações plasmáticas podem ser mais altas do que as da fluoxetina. A meia-vida de eliminação da norfluoxetina é cerca de 3 vezes maior do que a da fluoxetina e contribui para a meia-vida mais longa entre todos os ISRS’s. Além disso, são potentes inibidores de uma isoenzima hepática, o que contribui para a ocorrência de interação medicamentosa potencial.

o Inibidores da receptação de serotonina-norepinefrina

Inibidores seletivos da receptação de serotonina-norepinefrina: a Venlafaxina é metabolizada no fígado à desvenlafaxina. Ambas apresentam meia-vida de 11 horas. Possuem baixa ligação com as proteínas plasmáticas. 45% da desvenlafaxina são excretados em sua forma inalterada na urina, em comparação com 4-8% da Venlafaxina.

Antidepressivos tricíclicos: são bem absorvidos e possuem meia vida longa, logo possuem administração de uma vez por dia, à noite, por possuir efeitos sedativos. Apenas 5% dos ATCs são excretados em sua forma inalterada.

o Antagonistas dos receptores 5-th2

Absorção rápida e extenso metabolismo hepático. Ligam-se às proteínas plasmáticas, tendo biodisponibilidade limitada, devido ao metabolismo extenso. Possuem meia-vida curta exigindo fracionamento da dose quando usados como antidepressivos.

o Agentes tetracíclicos e unicíclicos

A bupropiona tem absorção rápida e ligação mediana às proteínas plasmáticas, cerca de 85%. Sofre extenso metabolismo hepático e apresenta efeitos de primeira passagem substancial. Possui 3 metabólitos ativos, incluindo a hidroxibupropiona (antidepressivo). Possui eliminação bifásica: a primeira fase dura cerca de uma hora, e a segunda, dura 14 horas.

o Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)

Os diferentes IMAOs são metabolizados por vias distintas, porem tendem a apresentar extenso efeito de primeira passagem, que pode diminuir substancialmente a sua biodisponibilidade. Devido aos efeitos de primeira passagem proeminentes e à tendência desses fármacos a inibirem MAO no intestino (efeitos pressores da tiramina), estão sendo desenvolvidas vias alternativas de administração. Por exemplo, a selegilina esta disponível em formas tanto transdérmicas quanto sublinguais, que evitam o intestino e o fígado. Isso permite a diminuição da interação co alimentos.

• Farmacodinâmica o ISRSs

Normalmente o transportador, localizado na terminação axonica e membranas do corpo celular dos neurônios serotoninérgicos, liga-se à serotonina extracelular, alterando a conformação do transportador permite a entrada de serotonina, sódio e cloro. Em seguida, a ligação do potássio intracelular resulta na reaquisição da conformação original do transportador e liberação da serotonina no interior da célula.

Os ISRSs inibem alostericamente o transportador por meio da ligação do receptor em um sitio diferente do sitio ativo da serotonina.

o Fármacos que bloqueiam os transportadores de serotonina e de norepinefrina

Inibidores da receptação de serotonina-norepinefrina: o NET é um transportador semelhante ao transportador de serotonina, que se liga alostericamente à norepinefrina;

Antidepressivos tricíclicos: possui o mesmo mecanismo de ação, inibindo alostericamente os transportadores SERT e NET;

o Antagonistas dos receptores de serotonina

A principal ação é pelo bloqueio do receptor de serotonina. A inibição do receptor está relacionado aos efeitos ansiolíticos, antipsicóticos e antidepressivos substanciais. O receptor é acoplado à proteína G e está distribuído por todo neocórtex.

o Antidepressivos tetracíclicos e uniciclicos

A bupropiona e seus metabolitos são inibidores modestos da receptação de norepinefrina e dopamina. Outro efeito significativo é a liberação pró-sináptica das catecolaminas aumento da disponibilidade pré-sináptica de norepinefrina e, em menor grau, da dopamina.

o Inibidores da monoaminoxidase (MAO)

Os IMAOs atenuam as ações da monoaminoxidase n neurônio e aumentam o conteúdo de onoaminas. Existem dois tipos de MAO. A MAO-A é encontrada nos neurônios de dopamina e de norepinefrina e ocorre principalmente no cérebro, intestino, placenta e fígado; seus principais substratos são a norepinefrina, epinefrina e a serotonina. A MAO-B é encontrada nos neurônios serotoninérgicos e histaminérgicos e ocorre no cérebro, fígado e nas plaquetas. A MAO-B atua sobre a tiramina, a feniletilamina e a benzilamina. Tanto MAO-A quanto MAO-B metabolizam a triptamina e a dopamina.

Os IMAO’s são classificados de acordo com sua especificidade em relação a MAO-A e MAO-B e seus efeitos irreversíveis ou reversíveis.

NEUROLÉPTICOS • Farmacocinética

Absorção rápida e incompleta, metabolismo de primeira passagem significativo. A maioria dos antipsicóticos são lipossolúveis e liga-se às proteínas plasmáticas (92-99%), logo, possuem grandes volumes de distribuição. Possuem meia-vida de longa duração.

Excreção de metabolitos da Clorpromazina podem demorar várias semanas após a última dose do fármaco administrado cronicamente.

São metabolizados por oxidação ou desmetilação. Deve-se considerar a possibilidade de interação medicamentosa quando os faracos antisicoticos são combinados com outros agentes psicóticos ou fármacos que inibem varias enzimas do citocromo P450.

• Farmacodinâmica

Eficácia terapêutica devido ao bloqueio do receptor D2, efeitos adversos devido ao bloqueio de receptores alfa-adrenergicos, muscarinicos, histamínicos H1 e serotoninérgicos.