nanotecnologia: inovação tecnológica aplicada à liberação controlada de farmácos 5º...
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Nanotecnologia: Inovação Tecnológica Aplicada à Liberação
Controlada de Farmácos
5º Riopharma:Humanização e Respeito à Vida
Eduardo Caio Torres dos SantosLaboratório de Bioquímica de Tripanosomatídeos
Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZ
Nanotecnologia segundo a FDA
• Pesquisa e desenvolvimento tecnológico em nível atômico, molecular ou macromolecular, em escala de comprimento de aproximadamente 1 a 100 nanômetros.
• Criação e uso de estruturas ou sistemas que possuam propriedades inovadores devido ao seu tamanho nanométrico
• Capacidade de controlar ou manipular o produto em escala atômica
Nanofármacos
• Vantagens do tamanho “nano”– Não entopem vasos, nem prejudicam a circulação– Podem ser endocitadas/fagocitadas pelas células-alvo– Podem atravessar algumas barreiras biológicas
• Direcionamento de fármacos (“Drug Delivery”)
– Dois principais objetivos:
• Ampliar a faixa terapêutica, direcionando o fármaco aos alvos e evitando sua ação em locais onde seria tóxico;
• Desenvolvimento de sistemas carreadores para novos tipos de fármacos, como peptídeos, anticorpos, citocinas, siRNA, DNA, etc
dose 1
Faixa terapêutica
Faixa tóxica
Faixa sub-terapêutica
1 2 3 4
dias
[Fár
mac
o]
san
gu
e
dose 2
dose 3
dose 4
NANOTECNOLOGIA x LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS
dose única
Nanofármacos x Tumores
• Tumores - ↑ vascularização e permeablidade vascular, ↓ drenagem linfática
• Acúmulo das partículas - ↑ da captação
ENDOTÉLIO VASCULAR TUMORAL
ENDOTÉLIO VASCULAR SADIO
1 dia após
1 dia após
EXTRAVASAMENTO DE LIPOSSOMAS-PEG CONTENDO DOXORUBICINA : TECIDO NORMAL x TUMORAL
lipossomas não extravasam (endotélio sadio)
lipossomas extravasam para o tumor (endotélio permeável)
NANOPARTÍCULAS COMO SISTEMAS DE “DRUG DELIVERY” “INTELIGENTES”
• Biocompatibilidade e biodegradabilidade – Necessárias, mas não é o suficiente– Degradação passiva (lenta e progressiva) não atende a certas
aplicações
• Estáveis na circulação– Capazes de escapar do sistema fagocítico mononuclear
• Capazes de atravessar barreiras extra- e intracelulares• Liberação rápida do fármaco quando atingir o alvo
FUNCIONALIZAÇÃO Sistemas Inteligentes
• Proteção contra fagocitose - PEG
• Sensores moleculares:– Estímulos físicos
• Calor, luz, ultra-som, campo magnético
– Estímulos químicos• pH, potencial redox, presença de enzimas ou íons,
etc.
Exemplos de sensores e estímulos– Clivam em pH ácido – ortoésteres, acetais, acil e piridil-
hidrazonas, iminas, etc
– Magnetossomos – direcionamento por campo magnético
– Pulsos elétricos e ultra-som – aumentam a permeabilidade da membrana celular temporariamente
– Âncoras proteicas – hidrólise lisossomal
– Pontes dissulfeto – sensível ao ambiente redutor intracelular
DIRECIONADOR
Fármaco 1 Fármaco 2
LigantesEx: anticorpos
ferro coloidal
•menor toxidez•maior eficácia
CAMPO MAGNÉTICO
1. LIPOSSOMOS
2. NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
3. CICLODEXTRINAS
4. DENDRÍMEROS
PRINCIPAIS TIPOS DE NANOPARTÍCULAS
LIPOSSOMAS
50 nm
vantagem: totalmente biocompatível desvantagem: fosfatidilcolina é cara
bicamada lipídica
droga hidrossolúvelno interior aquoso
droga lipossolúvelna bicamada
Anticorpos
Camada protetora de polietilenoglicol(PEG)
bicamada lipídica
droga hidrossolúvelno interior aquoso
droga lipossolúvelna bicamada
Anticorpos
Camada protetora de polietilenoglicol(PEG)
fármaco hidrossolúvelno interior aquoso
fármaco lipossolúvelna bicamada
Anticorpos
Camada protetora de polietilenoglicol(PEG)
DOXIL• Doxorrubicina lipossomal peguilada
– Protege o fármaco da depuração pelo sistema fagocítico mononuclear, aumentando seu t1/2
– Aumenta a captação do fármaco pelo tumor– Indicação – Recidiva de câncer de ovário
- Polímeros biodegradáveis
- Mesmo tamanho que lipossomas, porém mais estáveis
NANOPARTICULAS POLIMÉRICAS
NanoesferasNanocápsulas
Matriz poliméricaParede polimérica com líquido no interior
(usualmente veículos oleosospara fármacos lipossolúveis)
ABRAXANE• Taxol em nanopartículas de albumina -
Administração sem veículo oleoso que provoca reações alérgicas
• Dispensa a administração de corticóides e anti-histamínicos.
• Tempo de administração reduzido de 3 h para 30 min.
• Aplicação – Câncer de mama
RAPAMUNE• Nanocristais de rapamicina – solubilidade
aumentada pelo tamanho das partículas.
• Indicação – Imunossupressor (transplantados)
CICLODEXTRINAS
Hydrophobic drug
= SOLUBLE COMPLEX1 nm
interiorhidrofóbico
alta solubilidade em H2O
DENDRÍMEROS(polímeros globulares ramificados)
PAMAM: POLY (AMIDOAMINE)
VIVAGEL• Dendrímero – Gel vaginal para prevenção
de DSTs, incluindo HIV e Herpes
• Em teste clínico de fase I
Humanização e Respeito à Vida
América Central
Calcutá, Índia
Belfort Roxo, RJ
Miséria é miséria em qualquer canto. Riquezas são diferentes (Titãs, 1989)
•São responsáveis por menos de 11% dos gastos mundiais em saúde…•Entretanto, representam 93% da carga global de doença (Bermudez, 2006)
•Os países menos desenvolvidos concentram 84% da população mundial…
Mercado Farmacêutico Mundial (mais de US$ 400 Bilhões em 2002)
Doenças Negligenciadas
Doenças Extremamente Negligenciadas
Doenças Globais
3 tipos de doenças (MSF/DNDi)
LeishmanioseLeishmaniose• 1,5 Milhão de casos/ano – 88 países em 4
Continentes
• Visceral – 90% em 5 países: Bangladesh, BrasilBrasil, India, Nepal e Sudão
• Mucocutânea – 90% em 3 países: Bolívia, Brasil e Peru
• Cutânea – 90% em 6 países: Afeganistão, Brasil, Irã, Peru, Arábia Saudita e Síria.
WHO Home page: http://www.who.int/emc/diseases/leish/leisgeo1.html
Leishmanioses
VANTAGENS DAS NANOFORMULAÇÕES NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE
Parasito intracelular
Natureza fagocítica de células infectadas
Tratamento• Antimoniais pentavalentes
• Anfotericina B
• Ambisome – Anfotericina B lipossomal
Doses de Ambisome recomendadas para leishmaniose visceral
60 Kg x 3mg = 180 mg/diax 5 dias = 900 mg900 mg = 18 vialsUS$ 620,00 x 18 =
US$ 11.160,00
Quando pacientes de países em desenvolvimento têm acesso a essa formulação?
Murray, 2005
AmBisome em ensaio clínico de fase III no Sudão
EUA – Turista com leishmaniose cutânea após visita a Israel
Murray, 2005
POTENCIALIZAÇÃO DA ATIVIDADE DA CHALCONA DMC IN VITRO POR ENCAPSULAMENTO EM NANOPARTÍCULAS DE PLA
OH
O OH
O
DMC
A B
Piper aduncum
Inflorescências
CH2Cl2
Micrografia mostrando a fusão de vacúolos contendo PLA com o vacúolo parasitóforo
0,5 µm
Atividade da DMC encapsulada em PLA no desenvolvimento das lesões
Lesão (mm)
Dias após o tratamento
Não tratadoNanoesferas vazias (PLA)DMC-PLAGlucantime
p < 0,05
Carga parasitária nas patas infectadas com L. amazonensis
Democratização do acesso
5 m
poli(lactato-co-glicolato) = PLGA
133 dias em H20
Quitosana(biopolímero)
quitina
+sacarose
Alcalígenes s.p
Poliidroxialcanoato (biopolímero 100% nacional)
ac. láticoac. glicólico
U$ 5 / KgUS$ 3000 / Kg U$ 7 / Kg
Ficção científica ou futuro?
Viagem FantásticaIssac Asimov, 1966
