aandrico@ifsc.usp.br

- Variação de substituintes

- Aumento da estrutura molecular

- Extensão/contração de cadeias

- Variação de anéis, padrão de substituição

- Fusão de anéis

- Isósteros e bioisósteros

- Simplificação molecular

- Rigidez e flexibilidade da molécula

SAREstratégias de Otimização Molecular

SAR

VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA

PotênciaPermeabilidade

VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA

VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE

Atividade antiarrítmica otimizada com o substituinte na posição 7

Aumento da afinidade de ligação através da variação da posição do substituinte

BENZOPIRANO

SUBSTITUIÇÃO NO ANEL AROMÁTICO

Fármaco

Fármaco

EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR

InteraçãoFraca Interação

Forte

Extensãoda cadeia

RECEPTORRECEPTOR

1 2 3 45 6

7

8

9

1011

12 13 14150

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0 3 6 9 12 15

Ati

vida

de B

ioló

gica

No. de carbonos

HO

O

O CH3n

EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR

O

O-

NH

O

N

C

CH3

O-O

O

O-

NH

O

N

C

CH3

O-O

ENALAPRIL1.000 vezes mais potente

EXEMPLO

Enalapril 1.000x mais potente

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)

Zn Zn

Natesh, et al., Biochemistry, 43, 8718- 8724, 2004

Inibidores da Gliceraldeído-3-Fosfato Desidrogenasede Leishmania mexicana (LmGAPDH)

IC50Lm = 0,3 mM

IC50Hu > 10 mM IC50

Lm = 0,002 mM

33 vezes mais seletivo para a enzima do

parasita

Van Calenbergh et al., J. Med. Chem., 38, 3838–3849, 1995.

Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002

Merck Pfizer

Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)

O

HO O

HO O

Mevastatina(hipolipemiante)

Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)

Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002

Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002

Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)

Maleato de Enalapril Enalaprilato

EXEMPLO

EXPANSÃO DE ANÉIS

Desenvolvimento do cilazapril

EXPANSÃO DE ANÉIS

NH2

O

O

N

O

O

O

O

N

Cocaína Procaína

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

NH2

O

O

N

O

O

O

O

N

Cocaína Procaína

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

Lidocaína

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

PADRÃO DE SUBSTITUIÇÃO MOLECULAR

CLOROTIAZIDAAnti-hipertensivo e diurético

DIAZOXIDAAnti-hipertensivo, sem atividade diurética

SN

HN

O O

Cl

A quinina é um alcalóide que originou por estratégia de simplificação molecular planejada, os derivados antimaláricos da classe dos hidroximetilquinolínicos ou quinolinometanóis, exemplificados pela mefloquina

O processo de simplificação molecular que originou a mefloquina compreende, basicamente, a modificação do anel rubânico da quinina para o sistema piperidínico. A presença dos substituintes triflúormetila nos carbonos 2 e 8 do sistema quinolínico foi ditada por razões metabólicas

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

Guanosina Aciclovir

O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foi descoberto em 1977.

É um derivado purínico sintético, obtido por simplificação molecular:abertura do anel da guanosina como mostrado no esquema abaixo

PROPRIEDADES - ABSORÇÃO

• A adição de um grupo polar aumenta a polaridade, ao passo que aremoção de um grupo polar leva a um decréscimo na polaridade

• A variação da estrutura pode alterar o acesso ao sítio de ação

EXEMPLO

Sítio deLigação

Ligação de Hidrogênio

Interação Hidrofóbica

Interação Iônica

EXEMPLO

OTIMIZAÇÃO

EXEMPLO

EXEMPLO

RESVERATROL