mobilização de células progenitoras hematopoéticas alfredo mendrone junior fundação...

Mobilização de

Células Progenitoras Hematopoéticas

Alfredo Mendrone JuniorFundação Pró-Sangue Hemocentro de SP

http://www.gciamt2015.com.br/

• Em situações normais as CPH residem na medula óssea

– apenas 2 em cada 10.000 MNC são CD34+ (0,02%)

– 100 céls CD34+ / ml de sangue total

• Vários relatos: estratégias para aumentar o fluxo de CPH da medula óssea para o sangue periférico

• Este recrutamento das CPH para o sangue periférico: mobilização

Células progenitoras hematopoéticas

• Estratégias de Mobilização

– Quimioterapia + G-CSF

– G-CSF

– G-CSF + Plerixaflor

Mobilização de células progenitoras hematopoéticas

• Não resposta à mobilização

– 10 - 30% dos pacientes com doenças onco-

hematológicas candidatos à transplante autólogo,

não respondem ao regime de mobilização

Células progenitoras hematopoéticas de sangue periférico

• Mobilização inadequada

– Maior número de procedimentos de aférese

– Necessidade de punção medular

– Necessidade de remobilização

– Maior número de pacientes inelegíveis para o transplante

• Transplante com número inadequado de células CD34+

– Enxertia medular parcial ou falha

– Risco aumentado de infecções e sangramento

– Maior necessidade transfusional

Consequências de uma mobilização Inadequada

• Em outro estudo retrospectivo:

– Análise de 1834 pacientes submetidos a transplante autólogo

– Sucesso na mobilização: coleta de 2 × 106 CD34+ cells/kg após 5 aféreses

– Dos paciente mobilizados com Quimio + G-CSF, falha foi observada em:

• 6,9 % dos pacientes com MM

• 22,9 % dos pacientes com LNH

• 25,0 % dos pacientes com DH

Pusic et al. Biol Blood Mar Transplant 2008; 14:1045-1056

Resposta ao regime de mobilização

• Estudo retrospectivo realizado em 307 pacientes submetidos

a TMO autólogo - HCFMUSP

• Todos mobilizados com

– CFM + G-CSF

– Sucesso na mobilização: coleta ≥ 2,0 x 106 céls CD 34/Kg com até 3 aféreses

Células progenitoras hematopoéticas de sangue periférico

Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192

Resultados - Análise Univariada

Diagnóstico Sucesso Insucesso P

MM 95,8% 4,2%

LH 86,0% 14,0%

LNH 74,1% 25,9%

LMA 64,3% 35,7%

Outros 89,5% 10,5%

P<0,0001


• Não sucesso na mobilização foi observado em 15,3% dos pacientes

Conclusões

Em candidatos a TMO autólogo, os fatores pré-mobilização de CPH que apresentaram

influência na resposta foram:

diagnóstico

número de ciclos de quimioterapia administrado previamente

tratamento prévio com Mitoxantrone

contagem de plaquetas no sangue periférico pré-mobilização

Contagem de plaquetas no sangue periférico pré-mobilização inferior a 150.000 / mm3 pode ser utilizada como

parâmetro preditivo de resposta ruim à mobilização


Conclusões

Vinte dias de intervalo entre o início da mobilização e o pico de

células CD34+ no sangue periférico pode ser utilizado como

limite para se considerar não resposta ao regime de mobilização

baseado na administração de ciclofosfamida + G-CSF


• Agentes em investigação

– Pegfilgrastima

– Stem-cell Factor (SCF)

– Peptídeo CXCR4

– IL-8

– Trombopoietina

– Plerixafor (AMD-3100)

NOVOS AGENTES

• Chemokines (moléculas que regulam a migração e fluxo de leucócitos) têm emergido como possíveis mobilizadores de CPH

• Plerixafor é a mais promissora• Nome comercial: Mozobil

• Bloqueio reversível da ligação entre SDF-α e CXCR4

• Diminui interação da CPH com a matriz-extracelular

• Primeiro agente mobilizador que não é da classe das citocinas

• Dezembro 2008 = aprovação do FDA

Plerixafor

Mozobil™ (Plerixafor)

SDF-1=CXCL-12

Farmacodinâmica e Farmacocinética

• Pico de concentração plasmática: 30-60 minutos após dose subcutânea

• Não é de metabolização hepática:

– baixo potencial de interação com drogas dependentes da via Citocromo P450

• Aproximadamente 58% da droga se liga à proteínas plasmáticas

• Principal via de eliminação: renal

Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008..

Farmacodinâmica e Farmacodinética

Um aumento sustentado das células CD34+ no sangue periférico foi observado

entre 4-18 horas após administração de G-CSF + Mozobil

Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008. 2. Adapted from Liles WC, et al. Transfusion. 2005; 45:295-300.

250

200

150

100

50

00 5 10 15 20

G-CSF (10 ug/kg) × 5 dias + Mozobil™ (0.24 mg/kg) no dia 5

n = 3 doadores voluntários

Tempo (h)

Mozobil™ - Administração

• Administrar G-CSF (10 ug/kg) diariamente, pela manhã, até o último procedimento de

aférese

• Administer Mozobil™ (0.24 mg/kg) 11 h antes do primeiro procedimento de aférese (4 dia).

Continuar até a véspera do último dia de aférese

– Mozobil™ pode ser administrado por até 4 dias consecutivos

a se necessário

Dia 1 2 3 4 5 6 7 8

G-CSF (10 microgramas/kg) a a a

Mozobil™ (0.24 mg/kg) a a a

Apherese a a a

Mozobil™ Dose

• Dose recomendada em adultos (CLCR > 50 mL/min)

– Administrar: 0.24 mg/kg/dose SC

– Dose máxima diária: 40 mg

• Dose em adultos com insuficiência renal (CLCR ≤ 50 mL/min)

– Reduzir a dose: 0.16 mg/kg

– Dose máxima diária: 27 mg

Mozobil em pacientes com Leucemia

• Mozobil™ pode causar mobilização de células leucêmicas com

consequente contaminação do produto de aférese com blastos leucêmicos

• O efeito da reinfusão de células tumorais nos pacientes ainda não está bem

estabelecido

– Mozobil™ não deve ser indicado para mobilização em

pacientes com leucemias agudas

Controles durante a Administração

• Mozobil + G-CSF aumentam a leucometria no sangue periférico

– Leucometria deve ser monitorada durante todo o tratamento

– Uma nova dose de Mozobil deve ser avaliada se a leucometria do paciente

exceder 50.000/mm3

• Trombocitopenia tem sido raramente observada em pacientes em uso

de Mozobil

– A contagem de plaquetas também deve ser monitorada

Outros riscos do Mozobil

• O efeito do Mozobil™ no tamanho do baço ainda não foi avaliado em estudos

clínicos

– Indivíduos recebendo Mozobil™ + G-CSF que referem dor no quadrante superior

esquerdo do abdomem ou dor escapular devem ter a integridade esplênica avaliada

• Plerixafor foi teratogênico em experimentos animais

• Mozobil™ pode causar dano fetal se administrado em mulheres grávidas

• Mulheres em idade fértil devem:

1. ser avisadas do potencial teratogênico da droga

2. evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo Mozobil™

Reações adversasMozobil™ + G-CSF

(n = 301)Placebo + G-CSF

(n = 292)Grau 3 (%) Grau 4 (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%)

Gastro intestinais

Diarreia < 1 0 0 0 Nausea 1 0 0 0 Vômitos < 1 0 0 0 Flatulência 0 0 0 0Sintomas gerais e local da injeção

Reaçãao no local da injeção 0 0 0 0 Cansaço 0 0 0 0Músculo-esquelético

Artralgia 0 0 0 0SNC

Cefaleia < 1 0 1 0 Zumbido 0 0 0 0Outros

Insônia 0 0 0 0

Gradução de toxicidade dos efeitos adversos baseado nos critérios da WHO.Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA. Genzyme Corp; 2008.

Eficácia do Mozobil™

Trial clínico randomizado em pacientes

com Linfoma não-Hodgkin e MM

Mozobil™

G-CSF (10 mg/kg/day) + placebo

G-CSF (10 ug/kg/dia) +Mozobil™ (0.24 mg/kg)

G-CSF (10 ug/kg/dia) + placebo

G-CSF (10 ug/kg/dia) +Mozobil™ (0.24 mg/kg)

MM(Estudo 2)N = 300

LNH (Estudo 1)N = 300

R

R

LNH Fase 3 (Estudo 1): Eficácia

Mozobil™ + G-CSF(n = 150)

Placebo + G-CSF (n = 148) P

Endpoint primárioPacientes com ≥ 5 × 106 CD34+ cels/kg com até 4 aféreses n (%)1

89 (59,3%) 29 (19,6%) <,001

Endpoint secundárioPacientes com ≥ 2 × 106 CD34+ cells/kg com até 4 aféreses, n (%)1

130 (86,7%) 70 (47,3%) <,001

Pacientes submetidos ao transplante n (%)2 135 (90%) 82 (55,4%) <,001

Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008. 2. Genzyme Corp.

LNH Fase 3 (Estudo 1): Recuperação Medular

Mozobil™ + G-CSF(n = 135)

Placebo + G-CSF(n = 82)

P

Dose/kg de células CD34+ infundidas , mediana (range)

5,4 × 106 (1,8-17,6 × 106)

3,9 × 106 (2,0-8,7 × 106) P <,001

Número de pacientes com recuperação de granulócitos n (%) 135 (100) 82 (100) P =0,36

Tempo mediano para recuperação de neutrófilos (dias) 10 (8-34) 10 (8-13)

Número de pacientes com recuperação de plaquetasn (%)

132 (97.8) 81 (98.8) P =0.630

Tempo mediano para recuperação de plaquetas (dias) 20 (9-104) 20 (13-98)

Resumo

• Mozobil™ + G-CSF x placebo + G-CSF

– Capaz de levar maior número de pacientes ao transplante autólogo

– Foi associado com diminuição do número de aféreses para obtenção

de um mesmo número de células CD34+

– Recuperação medular comparável com os outros esquemas de

mobilização

• A associação de Mozobil™ + G-CSF foi bem tolerada

Tammara Lewis

please do not bold the statement in the last bullet

Mobilização com Plerixafor

Autor Estudo N Diagnostico Critério de Inclusão

% Sucesso na Mobilização

Fowler Prospectivo 20 MMLNH LH

Amiloidose

Falência prévia 90

Hubel Prospectivo 60 MM LNH LH

Falência prévia / Preditivo de mau

mobilizador

75

Micaleff Prospectivo 62 LNH Falência prévia 71

Selleslag Prospectivo 22 MM LNH LH

Falência prévia 64

Basak Prospectivo 61 MM LNH LH

Falência prévia / Preditivo de mau

mobilizador

65,6

1. Realizar uma segunda mobilização

a. Associar QTx se a mobilização anterior foi só com G-CSF

b. G-CSF alta-dose (15-30 ug/kg)

c. G-CSF + Mozobil

2. Coleta

a. Aumentar o volume sanguíneo a ser processado em cada procedimento de

aférese (≥ 4 volemias)

O que fazer quando não há resposta ao esquema de mobilização?

Quando utilizar Mozobil nos mau-mobilizadores

• Pacientes com falha anterior na mobilização

• Pacientes de alto risco para falha na mobilização:

– Uso prévio de Lenalidomida, Mitoxantrone

– RTx campo extendido

– Baixa contagem de plaquetas pré-mobilização

– Mais de 10 ciclos prévios de quimioterapia

• Baseado na contagem de CD34+ no sangue periférico00

Desvantagem

• Custo: Estimado = US 5.000,00 a ampola

– Benefício financeiro a médio e longo prazo

– Custo total de uma mobilização ruim, de um segundo

episódio de mobilização ou de um transplante com

baixo número de células

Desvantagem

Item Custo (US$) Custos não incluídos

G-CSF $500 por dia Quimioterapia (“salvage”)

GM-CSF $500 por dia Transfusões

Apheresis $1.500 por dia Hospital Dia

Criopreservação $1.500 por aférese Custos pessoais com o paciente

Ciclofosfamida $500 por dose Custos com recursos humanos

Plerixafor $6.250 por dia Antimicrobianos

Tabela 1. Análise de custo

Copyright © 2013 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions

Células para 1 Transplante?Células para 2 Transplantes?

CD34+ SP ≥ 20/mm3 CD34+ SP ≥ 10/mm3

Iniciar AféreseAdministrar Mozobil

1ª Coleta CD34 < 1,5 céls / kg ou Coletas subsequentes CD 34 < 0,5 céls / kg

Coletar o numero de células estabelecido.Se CD34 < 0,5 céls / kg por 2 dias consecutivos:

Considerar falha de mobilização mesmo com Mozobil

Iniciar G-CSG 10 mcg/kg/dia

Objetivo da coleta?

Quantificar céls CD34+ no sangue periférico no 4º dia de G-CSF

SimNão

SimPaciente recebendo Mozobil?

Sim

Não

http://www.bbmt.org/misc/terms

Pacientes/Doadores Mobilizados com Mozobil PacientesN 19

Sexo 12 M / 7 F

Idade 48 a (14-69)

DiagnósticoMM 09

LNH 05

LH 02

Tu sólidos 03

Doadores

N 2

Sexo 1 M / 1 F

Idade 55 a / 30 a

SC, 59 anos, Mieloma Múltiplo IIIa, IgG Lambda

• Diagnóstico= Julho de 2012

• Qtx Indução= 4 x CyBorDex

• Mobilização =

– Data: Novembro de 2012

– G-CSF + Mozobil

• CD34 pré-Mozobil = 4 (no 5º dia de mobilização)

• CD34 pós-Mozobil = 64

• 1 única coleta = 6,4 x 106 CD34+/kg

Não resposta no 4º dia de G-CSF

RA, 47 anos, LNHGCB Processo Espinhoso (L4), Estadio IB

• Diagnóstico= Outubro 2010

• Tratamento = 2 x CODOX-M intercalado com R-IVAC + RTX local

• 1ª Mobilização = Abril/2012

– Esquema: G-CSF

– 2 coletas totalizando = 0,92 x 106 CD34+/kg

• 2ª Mobilização = Janeiro/2013

– Esquema = G-CSF + Mozobil

– CD34 pré-Mozobil = 5

– CD34 pós-Mozobil = 28

– 1 única coleta = 4,4 x 106 CD34+/kg

Falha no primeiro esquema de mobilização

AMSG, 62 anos, MM IgG + Plasmocitoma Sacral

• Diagnóstico= Julho 2012

• Tratamento = 4 x CyBorDex

• Mobilização = Dezembro de 2012

– Esquema: G-CSF

• 1ª coleta = CD34 periférico: 26 / Bolsa: 1,76 x 106 CD34+/kg



– Administrado Mozobil

• CD34 pré-Mozobil = 6

• CD34 pós-Mozobil = 47

• 4ª coleta = Bolsa: 4,4 x 106 CD34+/kg

Queda do número de céls CD34 no primeiro esquema de mobilização

AO, 52 anos, LNH supra renal

• Diagnóstico= 2000

• Tratamento = 8 x R-CHOP, MTx em altas doses, ATMO 2009, 2 x CYVE

• Mobilização = Dezembro de 2013

– Esquema: G-CSF + Mozobil



• 3ª coleta = CD34 periférico: 6 Bolsa: 0,85 x 106 CD34+/kg

– Total = 3,0 x 106 CD34+/kg

Paciente muito tratado anteriormente

AG, 33 anos, LH EN IIB

• Diagnóstico= Junho 2011

• Tratamento = 6 x ABVD, 3 x LOPP

• 1ª Mobilização = Junho de 2013

– Esquema: QTx + G-CSF Peg

• 1ª coleta = 2,6 x 106 CD34+/kg Culturas positivas para E. coli

• 2ª coleta = 1,3 x 106 CD34+/kg

• 2ª Mobilização = Agosto de 2013

– Esquema: QTx + G-CSF Peg + Mozobil

• 1ª coleta = 0,57 x 106 CD34+/kg

• 2ª coleta = 1,05 x 106 CD34+/kg

• 3ª coleta = 1,09 x 106 CD34+/kg

– Total = 2,7 x 106 CD34+/kg

MESP, 53 anos, MM IgG Kappa

• Diagnóstico= 2010

• Tratamento = CyBorDex / ATMO / Velcade / Lenalidomida

• Mobilização = Julho de 2013


• 1ª coleta = 2,76 x 106 CD34+/kg

• 2ª coleta = 1,12 x 106 CD34+/kg

• 4ª coleta = 1,17 x 106 CD34+/kg

– Total = 5,05 x 106 CD34+/kg

Paciente muito tratado anteriormente + Lenalidomida

PCVLM, 53 anos, Masc, MM IgG Kappa

• AP= Hairy cell Leukemia tratado com 2-CDA

• Diagnóstico MM= 2012

• Tratamento = 7 ciclos de CyBorDex

• Mobilização = Janeiro de 2014

• Objetivo: células para 02 transplantes


• 4º dia G-CSF = 10 céls CD34+ em sangue periférico

• Administrado Mozobil = 75 céls CD34+

• 01 coleta = 11,4 x 106 CD34+/kg

Paciente tratado anteriormente

Obrigado!

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