mieloma múltiplo

Mieloma Múltiplo

David Queiroz Borges Muniz R2 Clínica Médica

Geriatria – Hospital do IPSEMG01/09/2011

Introdução

• Mieloma Múltiplo (MM) é a patologia na qual um clone de plasmócitos neoplásicos produz uma imunoglobulina monoclonal

• Esse clone prolifera na medula óssea resultando em lesões osteolíticas, osteopenia e fratura patológica

• O atraso no diagnóstico está associado com impacto negativo no curso da doença

Rajkumar, SV et al. Clinical features, laboratory manifestations, and diagnosis of multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011

Epidemiologia

• 1% de todos os diagnósticos de câncer• 10% de todas as neoplasias hematológicas• Incidência anual de 4-5 por 100000• 2-3 vezes maior incidência em afroamericanos• Mais frequente em homens (1,4:1)• Risco 3,7 vezes maior em pessoas com parentes de

primeiro grau com diagnóstico de mieloma• Mediana de idade ao diagnóstico é 66 anos– Somente 10% dos pacientes com menos de 50 anos– Somente 2% dos pacientes com menos de 40 anos


Manifestações Clínicas

• O diagnóstico é suspeitado quando:– Dor óssea associada a lesões líticas descobertas em

radiografias do esqueleto feitas de rotina– Aumento da proteína sérica total e/ou presença de uma

proteína monoclonal no soro ou urina– Sinais e sintomas sugestivos de malignidade, como anemia

inexplicável– Hipercalcemia sintomática ou descoberta acidentalmente– Insuficiência renal aguda com EAS “inocente” ou,

raramente, com síndrome nefrótica decorrente de amiloidose concomitante


Manifestações ClínicasSinais e sintomas à apresentação %

Anemia 73

Dor óssea 58

Aumento de creatinina 48

Fadiga/ fraqueza generalizada 32

Hipercalcemia 28

Perda de peso 24

Parestesias 5

Hepatomegalia 4

Esplenomegalia 1

Linfadenopatia 1

Febre 0,7



• Plasmocitoma extramedular– Encontrado em 7% dos pacientes ao diagnóstico e

6% adicionais desenvolverão no curso da doença– Massa subcutânea arroxeada



• Anemia– Anemia normocítica normocrômica está presente

em 73% dos pacientes ao diagnóstico e em 97% em algum período do curso da doença

– Resulta de substituição medular, lesão renal ou diluição pela proteína M



• Dor óssea– Particularmente na região lombar e tórax, e menos

comumente nas extremidades, está presente em 60% dos pacientes

– Normalmente induzida pelo movimento e não ocorre à noite, exceto durante mudança de posição

– Pode haver redução da estatura devido a colapso vertebral

– Plasmocitoma no gradil costa pode se apresentar como massa palpável



• Doença renal– Creatinina sérica está aumentada em metade dos

pacientes ao diagnóstico (>2mg/dL em 20%)– Pode resultar de nefropatia por cilindros (rim do

mieloma) e hipercalcemia– Pacientes que não secretam cadeias leves não

estão sob risco de desenvolver rim do mieloma– Amiloidose e lesão induzida por drogas são outras

causas



• Hipercalcemia– Encontrada em 28% dos pacientes ao diagnóstico

(>11mg/dL em 13%)– Tratamento de emergência pode ser necessário– Ligação do cálcio sérico à proteína monoclonal



• Doença neurológica– Radiculopatia em região torácica ou lombossacra resultante da

compressão por plasmocitoma paravertebral ou pela colapso do osso• Compressão medular deve ser suspeitada quando há dor lombar intensa

associada a fraqueza ou parestesia em membros inferiores e disfunção ou incontinência fecal ou urinária

• É uma emergência médica. TC ou RM da coluna vertebral deve ser realizada e seguida de tratamento (quimio/radioterapia ou neurocirurgia) para evitar paraplegia permanente

– Neuropatia periférica é incomum e normalmente resulta de amiloidose. • A rara síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico) está sempre

associada com neuropatia periférica



• Infecção– Risco aumentado de infecção• Disfunção linfocitária• Supressão da função plasmocitária normal• Hipogamaglobulinemia• Hipoventilação secundária a fraturas patológicas de

costela ou vértebra


Fisiopatologia

• Resulta de 2 processos sequenciais– MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined

significance) resulta de anormalidades citogenéticas provocadas por uma resposta anormal à estimulação antigênica. Isso resulta no clone plasmocitário produtor de imunoglobulina monoclonal

– Progressão de MM para MGUS provocada por insultos adicionais ao clone plasmocitário ou mudanças no microambiente medular

Rajkumar, SV et al. Pathobiology of multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011

Fisiopatologia

Fisiopatologia

• Lesão de órgaos alvo– Infiltração de ossos ou outros órgãos pelos clones

plasmocitários– Lesão renal pelo excesso de cadeias leves

Rajkumar, SV et al. Pathobiology of multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011

Diagnóstico

• Anamnese– Dor óssea– Sintomas constitucionais– Sintomas neurológicos– Infecções

• Exame físico– Exame neurológico detalhado


Diagnóstico• Hemograma, VHS• Cálcio sérico, creatinina, albumina, lactato desidrogenase, β-2 microglobulina,

proteína C reativa• Free monoclonal light chain (FLC) assay• Eletroforese de proteínas séricas com imunofixação e quantificação de

imunoglobulinas• Eletroforese e imunofixação de proteínas na amostra de urina colhida em 24 horas• Mielograma e biópsia de medula óssea com estudo citogenético e FISH

(fluorescence in situ hybridization)• Radiografia

– tórax(PA) – coluna cervical, torácica e lombar (AP e perfil)– Fêmur e úmero (AP e perfil)– crânio(AP e perfil)– Pelve (AP)


Diagnóstico

• Proteínas monoclonais– A proteína M se apresenta como um pico estreito no

traçado densitométrico nas regiões gama, beta ou α-2 – Eletroforese de proteína sérica demonstra pico

monoclonal em 82% dos pacientes– Adição de imunofixação aumenta sensibilidade para

92%– Eletroforese de proteínas urinárias e imunofixação

aumenta sensibilidade para 97%– Os 3% remanescentes correspondem aos casos de

“mieloma não secretor”


Diagnóstico

• Mieloma de cadeia leve– 20% dos casos– Incidência maior de insuficiência renal– Creatinina>2mg/dL em 1/3 dos pacientes ao diagnóstico

• “Mieloma não secretor”– 3% dos casos– Em 85% dos casos, pode ser diagnosticado com imuno-

histoquímica para detectar proteína M nos plasmócitos neoplásicos

– Os 15% restantes correspondem a “mieloma não produtor”– FLC (free light chain assay) pode detectar cadeias leves em 60%

dos pacientes considerados não secretores


Diagnóstico

Diagnóstico

• Plasmócitos malignos podem produzir cadeias leves e pesadas, apenas cadeias leves ou nenhuma

Cadeia de imunoglubulina %

IgG 52

IgA 21

Cadeias Kappa ou Lambda (Bence Jones) 16

IgD 2

IgM 0,5

Negativo 6,5

Biclonal 2


Diagnóstico

• VHS>20 mm/h em 84% e >100mm/h em 1/3• Urinálise– Fita detecta albumina– Cadeias leves podem ser detectadas na

eletroforese e imunofixação (proteinúria de Bence Jones)

– Proteinúria maciça na amiloidose primária (AL)


Diagnóstico

• Esfregaço de sangue periférico– Formação de rouleaux (>50%)– Leucopenia (20%)– Trombocitopenia (5%)


Diagnóstico

• Mielograma e biópsia de medula óssea– Plasmócitos >10% (Critério diagnóstico)– Envolvimento medular pode ser focal sendo

necessárias múltiplas biópsias em alguns pacientes


Diagnóstico

• Exames de imagem– Radiografia revela lesões líticas, osteopenia difusa

ou fraturas em 80% dos pacientes ao diagnóstico• Acomete preferencialmente locais de hematopoiese

ativa como corpos vertebrais, crânio, gradil costal, pelve, fêmur e úmero proximais

– TC, RM e PET/CT são úteis em pacientes com dor óssea e exames radiológicos de rotina sem anormalidades


Critérios diagnósticosMieloma múltiplo (todos os 3 critérios são obrigatórios)

Presença de proteína monoclonal sérica ou urinária

Presença de plasmócitos clonais na medula óssea ou plasmocitoma

Presença de lesão em órgaos alvo relacionada a discrasia plasmocitária, tais como:

-hipercalcemia

-lesões ósseas líticas

-anemia

-insuficiência renal


Critérios diagnósticos“Smoldering” (assintomático) mieloma múltiplo (os dois critérios são obrigatórios)

Proteína monoclonal sérica >3g/dL e/ou >10% de plasmócitos na medula óssea

Ausência de lesão em órgão alvo relacionada à discrasia plasmocitária

Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (os três critérios são obrigatórios)

Proteína monoclonal sérica <3g/dL

<10% de plasmócitos na medula óssea

Ausência de lesão em órgão alvo relacionada à discrasia plasmocitária


Diagnóstico

• MGUS– Risco anual de progressão para mieloma múltiplo

de 1%– Acompanhamento anual

• SMM– Risco de progressão para MM de 10% por ano nos

primeiros 5 anos, 3% por ano nos próximos 5 anos e 1-2% por ano daí em diante, resultando numa probabilidade acumulada de 73% em 15 anos

– Acompanhamento a cada 3-4 mesesRajkumar, SV et al. Clinical features, laboratory manifestations, and diagnosis of multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011

Diagnóstico Diferencial

• As principais condições que entram no diagnóstico diferencial do mieloma múltiplo são– MGUS– SMM– Macroglobulinemia de Waldenstrom– Plasmocitoma solitário– Amiloidose primária (AL)– Síndrome POEMS– Carcinoma metastático



• Macroglobulinemia de Waldenstrom– Linfoma linfoplasmocítico da medula óssea com gamopatia

monoclonal IgM– Sintomas relacionados à infiltração do tecido hematopoiético e

efeitos da IgM monoclonal– Lesões ósseas sugerem MM e sintomas de hiperviscosidade,

linfadenopatia e/ou esplenomegalia sugerem MW– MM clássico com paraproteína IgM é extremamente raro (0,5%)– Pode ser distinguido de MM pela ausência de CD56 nas células

plasmocitárias e presença de um componente linfocítico que expressa uma imunoglobulina de superfície CD19 e CD20

– A translocação t(11;14) sugere MM



• Plasmocitoma solitário– Tumores de células plasmocitárias de maturação

variável – Plasmocitoma Ósseo X Extramedular– Medula óssea normal sem evidência de células

plasmáticas clonais– Rastreamento ósseo da coluna e pelve e RM sem

alterações, exceto pela lesão solitária primária– Ausência de lesões líticas, anemia, hipercalcemia e

insuficiência renal (CRAB)



• Amiloidose primária(AL)– MM e doença de deposição de cadeia leve estão associadas

com superprodução de cadeias leves monoclonais– Na amiloidose primária há depósito de material amiloide

fibrilar ou não fibrilar que pode produzir síndrome nefrótica, insuficiência cardíaca, hepatomegalia

– Usualmente há <20% de plasmócitos na medula óssea, não há lesões ósseas líticas e proteinúria de Bence Jones modesta

– Diagnóstico pela biópsia de gordura abdominal, medula óssea, reto ou rim que revela proteína amiloide



• Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico)– Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia

(excluindo diabetes mellitus ou hipotiroidismo), edema, alterações cutâneas típicas e/ou papiledema

– Apresentam VEGF (vascular endothelial growth factor) aumentado

– Presença de lesão em CRAB e alto percentual de plasmócitos na medula óssea sugerem MM clássico



• Carcinoma metastático– Pacientes com lesões líticas, sintomas

constitucionais, proteína M de pequena monta e menos de 10% de plasmócitos na medula óssea provavelmente apresentam carcinoma metastático com MGUS não relacionada

– Biópsia da lesão óssea confirma o diagnóstico


Estadiamento

• International Staging SystemEstadio Achado clínico Sobrevida média

I Beta-2 microglobulina<3,5mg/L e albumina >3,5g/dL 62 meses

II Nem estágio I nem III 44 meses

III Beta-2 microglobulina>5,5mg/L 29 meses

Rajkumar, SV et al. Staging and prognostic studies in multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011

Estadiamento

• Beta-2 microglobulina– Encontra-se elevada (>2,7mg/L) em 75% dos

pacientes ao diagnóstico– Altos níveis estão associados com carga tumoral

maior e insuficiência renal, ambos associados a pior prognóstico


PrognósticoAchado clínico Risco relativo

ECOG 3 ou 4 1,9

Albumina <3g/dL 1,7

Creatinina >2mg/dL 1,5

Plaqueta <150000/microL 1,5

Idade>70 anos 1,5

Beta-2 microglobulina >4mg/L 1,5

Plasma cell labeling index>1% 1,5

Cálcio sérico >11mg/dL 1,3

Hemoglobina <10g/dL 1,3

>50% de plasmócitos na medula óssea 1,2


PrognósticoPrognóstico Alterações citogenéticas

Ruim (sobrevida média de 25 meses) t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), e del17p13

Intermediário (sobrevida média de 42 meses) del13q14

Bom (sobrevida média de 50 meses) Todas as outras


Prognóstico

• Proteína monoclonal– Pacientes com mieloma IgD ou de cadeia leve

apresentam maior incidência de insuficiência renal e amiloidose associada

– Uma redução significativa na sobrevida é encontrada no mieloma de cadeia leve apenas se houver insuficiência renal associada


Tratamento

• Escolha do tratamento inicial baseia-se em 2 fatores:– Estratificação de risco– Elegibilidade para transplante autólogo de células

hematopoiéticas

Rajkumar, SV et al. Determination of appropriate initial therapy in patients with multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011

Tratamento

• Estratificação de risco– FISH para detecção de t(4;14), t(14;16), t(14;20), e

del17p– Citogenética convencional (cariótipo) para

detecção de del13 e hipodiploidia– A presença de qualquer um desses marcadores

define mieloma de alto risco (sobrevida média de 2 anos ou menos a despeito do tratamento convencional)


TratamentoContraindicações para transplante

Idade>77anos

Bilirrubina direta > 2mg/dL

Creatinina >2,5 mg/dL (salvo se em diálise crônica)

ECOG 3 ou 4 (salvo se por dor óssea)

NYHA III ou IV


Tratamento

• Prevenção de infecção– O risco de infecção está aumentado nos primeiros

3-4 meses de quimioterapia• Levofloxacina 500 mg/dia ou SMZ/TMP 400/80 mg/dia• TMP deve ser evitado em pacientes em uso de

talidomida ou lenalidomida devido a risco aumentado de lesão cutânea

– Vacinação para Influenza e pneumococo


Tratamento

• Radioterapia– A maior parte das lesões ósseas pode ser tratada

com quimioterapia e analgésicos– Exposição a radiação reduz a reserva medular,

compromete futura quimioterapia e pode impedir realização de transplante autólogo

– Radiação localizada na dose de 20-30Gy deve ser limitada a pacientes com dor incapacitante com lesão focal bem definida que não responde a quimioterapia


Tratamento

• Pacientes com fratura em ossos de sustentação do peso ou compressão medular podem se beneficiar de intervenção ortopédica

• Pacientes com lesões ósseas e osteopenia devem receber terapia com bisfosfonatos


Obrigado

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