Mieloma Múltiplo | Câncer de Medula Óssea

© 2

015,

Inte

rnat

iona

l Mye

lom

a Fo

unda

tion,

Nor

th H

olly

woo

d, C

alifo

rnia

(u

-flc

-hlc

_g1_

15)

Improving Lives Finding the Cure®Improving Lives Finding the Cure®

EntendendoTestes Freelite®eHevylite®

Rua Jandiatuba, 630 - Torre B - conj. 333Vila Andrade - São Paulo

CEP: 05716-150Fone: 11 3726.5037

www.myeloma.org.br Uma publicação da International Myeloma Foundation Latin America

Índice

Mieloma múltiplo e a proteína monoclonal 4

O que são cadeias leves livres? 4

O papel do Teste Freelite® 5

Níveis normais vs. anormais de cadeia leve 7

Kappa / Lambda 7

Como o Teste Freelite® pode auxiliar a detectar e monitorar o mieloma? 8

Níveis de Freelite® e a avaliação da resposta ao tratamento 11

Pacientes que se beneficiam mais com o Teste Freelite® 11

O que é o Teste de cadeia Hevylite®? 13

O que é um par de cadeias pesada/leve? 13

Como o Teste Hevylite® difere da eletroforese de proteína sérica? 14

O teste Hevylite® e o monitoramento para recidiva 14

O teste Hevylite® e o monitoramento para doença residual 14

Quais são níveis normais de cadeia pesada/leve? 15

Freelite® e Hevylite® podem ser usados juntos? 15

Termos e definições 16

Improving Lives Finding the Cure®

54 myeloma.org800-452-CURE (2873)

Por motivos desconhecidos, os plas-mócitos produzem tipicamente mais cadeias leves do que o necessário para criar imunoglobulinas inteiras ou prote-ínas monoclonais.

O excesso de cadeias leves entra na corrente sanguínea como cadeias leves livres (ou seja, não ligadas às cadeias pesadas). Assim, em indivíduos sadios e em indivíduos com mieloma e trans-tornos relacionados, como Gamopatia Monoclonal de Significância Inde-terminada (GMSI), as cadeias leves em excesso entram na corrente san-guínea como cadeias leves livres. Para pacientes com mieloma, a quantidade de cadeias leves livres produzida está ligada à atividade do crescimento da célula do mieloma: quanto mais células do mieloma, maior a produção de pro-teína monoclonal.

O papel do Freelite®Como a proteína monoclonal é detectada e aferida?As proteínas monoclonais podem ser detectadas e aferidas no sangue e/ou urina. Quando as medições são tomadas no sangue, todas as células são removi-das da amostra de sangue, deixando apenas o componente amarelo líquido do sangue que é chamado “soro”. Diversos testes podem ser solicitados para detectar a proteína M, incluindo eletroforese de proteína sérica, eletroforese de proteína na urina e teste de cadeia leve livre sérica (Fre-elite®). Se apenas um tipo de cadeia leve (kappa OU lambda e não kappa E

lambda) é produzido em excesso, isto significa que as células do mieloma estão secretando proteína monoclonal. Eletroforese de proteína sérica mede a quantidade de proteína monoclonal no sangue e eletroforese de proteína na urina mede a quantidade de cadeia leve monoclonal na urina, mas nenhum desses testes pode identificar o tipo de proteína monoclonal. Isto é feito por eletroforese de imunofixação, que, por sua vez, determina apenas se um tipo particular de proteína monoclonal está presente, mas não o quantifica.

Os pacientes com níveis elevados de cadeias leves livres têm sido tradicio-nalmente diagnosticados e monitora-dos usando eletroforese de proteína na urina, e este teste ainda é parte da prá-tica clínica padrão e de todos os estudos clínicos para mieloma. Os critérios de

Mieloma múltiplo e proteína monoclonalNo mieloma, um câncer das células plasmáticas na medula óssea, um plasmócito em particular (um clone) é duplicado em um número muito grande de vezes, causando produção em excesso de um tipo de imunoglobu-lina. Este único tipo de imunoglobulina é chamado de proteína monoclonal ou proteína M. Outros nomes para a proteína M são proteína do mieloma, paraproteína ou pico M. A identificação de uma proteína M é importante para o diagnóstico e a medição de seu nível é um auxiliar tanto no monitoramento da eficácia do tratamento como na identifi-cação de uma recidiva.

O que são cadeias leves livres?Do ponto de vista estrutural, as imu-noglobulinas normais (abreviadas “Ig”) são compostas de unidades menores chamadas de cadeias pesadas e cadeias leves e, juntas, elas formam um grande complexo (ver Figura 1). Existem cinco tipos de cadeias pesadas, cada tipo sendo designado com uma letra espe-cífica. Esses cinco tipos são abreviados como IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.

Figura 1. Estrutura de uma imunoglo-bulina (anticorpo)

Existem dois tipos de cadeias leves, e elas são mencionadas como kappa ou κ e lambda ou λ. Cada plasmócito produz um único tipo de cadeia pesada e um tipo de cadeia leve. Juntos, existem 10 subtipos de imunoglobulinas normais (ver Tabela 1).

Tabela 1. Subtipos de imunoglobulinas

IgG kappa IgG lambda

IgA kappa IgA lambda

IgM kappa IgM lambda

IgD kappa IgD lambda

IgE kappa IgE lambda

As cadeias pesadas e leves são produ-zidas separadamente dentro dos plas-mócitos e são montadas para formar uma imunoglobulina inteira (“intacta”). Quando as cadeias leves são conecta-das às cadeias pesadas, as cadeias leves são mencionadas como “cadeias leves ligadas”. No entanto, quando as cadeias leves não são ligadas às cadeias pesa-das, elas são chamadas “cadeias leves livres”.

4 5myeloma.org.br

76 myeloma.org800-452-CURE (2873)

resposta da IMWG (International Mye-loma Work Group) incluem a avaliação com uma eletroforese de proteína na urina de 24 horas. Como as cadeias leves são filtradas pelos rins antes de alcança-rem a urina, eletroforese de proteína na urina não é um teste altamente sensível.

No entanto, o teste Freelite® é um exame de sangue que quantifica o nível de cadeias leves no sangue antes de as cadeias leves serem filtradas pelos rins.

O teste Freelite®O teste Freelite® é capaz de detectar cadeias leves livres em seus níveis nor-mais (não elevados) no sangue. Freelite® pode detectar cadeias leves em níveis mais baixos do que a concentração nor-mal (ou seja, de detectar a supressão). É importante notar que este teste pode detectar níveis levemente aumentados de cadeias leves livres mesmo quando esses níveis são indetectáveis por eletro-forese de proteína sérica e eletroforese de imunofixação. Isto significa que o mieloma múltiplo poderia ser detectado mais cedo do que poderia ser possível com eletroforese de proteína sérica ou eletroforese de imunofixação. Além disso, o teste Freelite® é particularmente útil em casos em que apenas pequenas quantidades de cadeias leves são produ-zidas pelo mieloma.

Os testes de cadeia leve livre são melhor realizados no soro do que na urina devido aos efeitos filtrantes dos rins. Parte da função normal dos rins é preve-nir a perda de proteína do corpo para a urina. Como resultado, um nível elevado de proteína M pode ser detectado no

sangue antes de ser detectado na urina. Os estudos em urina ainda são impor-tantes, no entanto, no diagnóstico ini-cial e no monitoramento subsequente da amiloidose AL. Os estudos em urina mostram outros aspectos da doença do mieloma, como dano renal, e devem ser incluídos na caracterização do mieloma.

Como outros testes que detectam a pro-teína M, o teste Freelite® tem vantagens e desvantagens. Como discutido acima, uma vantagem é a maior sensibilidade do que a disponível com eletroforese de proteína sérica , eletroforese de proteína na urina e eletroforese de imunofixação. Outra vantagem é que o teste Freelite® é automático e, portanto, requer menos tempo para ser realizado no laboratório do que eletroforese de proteína sérica, eletroforese de proteína na urina e ele-troforese de imunofixação.

No entanto, embora o teste Freelite® seja excelente para a detecção de cadeias leves livres, ele não é capaz de detec-tar imunoglobulinas inteiras. Alguns tipos de mieloma secretam apenas

imunoglobulinas inteiras.

Recentemente, um novo teste de labo-ratório chamado Hevylite® se tornou disponível para aferir pares de cadeia pesada/leve da imunoglobulina intacta. Como o Freelite®, o Hevylite® pode ser aferido no soro normal e é mais sensível do que eletroforese de proteína sérica ou eletroforese de imunofixação.

Mais informações sobre Hevylite® podem ser encontradas mais adiante neste livreto.

Níveis normais vs. anormais de cadeia leveNíveis normais de cadeias leves livres no soro são*:

Kappa: 3.3–19.4 mg/L*

Lambda: 5.71–26.3 mg/L*

Kappa/lambda ratio: 0.26–1.65**

*Obs.: As unidades estão aqui em mg/L; dife-rentes laboratórios usam unidades diferentes. É importante conferir as unidades usadas ao com-parar os números em valores laboratoriais.

**Nota Adicional: Em pacientes com comprome-timento renal, recomenda-se interpretar os resul-tados da razão kappa/lambda com uma faixa de referência modificada de 0,37–3,1.

Na maioria dos casos, cadeias leves pro-duzidas por células do mieloma serão exclusivamente kappa ou lambda, dependendo do tipo de mieloma. Assim, se as células do mieloma pro-duzem cadeias leves kappa, o nível de cadeias leves livres kappa aumentará no sangue. Se, por outro lado, as célu-las do mieloma produzem cadeias leves lambda, o nível de cadeias leves livres

lambda irá aumentar no sangue. O seu médico precisará interpretar os resulta-dos do teste Freelite® juntamente com outras informações clínicas para fazer uma interpretação final dos resultados.

A razão kappa/lambda A razão kappa/lambda Freelite® é tão

importante para o diagnóstico e moni-toramento do mieloma quanto são os níveis de cadeias leves kappa e lambda.

Quando o nível de kappa ou lambda é muito alto e a outra cadeia leve é nor-mal ou baixa, então a razão é anormal e indica que o mieloma é ativo.

Se os níveis de cadeias leves kappa e lambda estiverem aumentados, a razão pode estar dentro da faixa normal, mas isto, geralmente, indica uma doença diferente do mieloma, como função renal inadequada. Quando os rins não estão funcionando adequadamente, os dois tipos de cadeias leves são retidos no san-gue e não são removidos pelos rins.

Algumas vezes, a razão kappa/lambda pode ser anormal mesmo que os níveis individuais de kappa e de lambda este-jam dentro da faixa normal. Isto pode ser indicativo de um baixo nível persis-tente de mieloma ativo com produção em excesso das cadeias leves anormais.

Uma razão kappa/lambda normal após o tratamento significa uma res-posta particularmente efetiva. Ela é parte da definição de uma “resposta completa estrita” (sCR), que também requer resultado negativo de eletrofo-rese de imunofixação na urina/soro e ausência de células clonais na medula

6 7myeloma.org.br

98 myeloma.org800-452-CURE (2873)

óssea. A normalização da razão kappa/lambda se correlaciona a possíveis remissões mais longas.

Como o teste Freelite® pode ajudar a detectar e monitorar o mieloma?Alterações nos níveis Freelite® são úteis para acompanhar o estado de doença em praticamente todas as pessoas com mieloma, não apenas aquelas com mie-loma de cadeia leve (Bence Jones) ou doença não secretora. O teste Freelite® pode ajudar na detecção e monitora-mento do mieloma pela quantificação de proteína monoclonal em contextos de doença múltipla.

Mieloma Múltiplo de Imunoglobu-lina Intacta (MMII)MMII representa mais de 80% dos casos de mieloma. No MMII, os plasmócitos cancerosos produzem um tipo de imu-noglobulina intacta, e na maioria des-ses casos, cadeias leves livres kappa ou lambda também são produzidas. Como as cadeias leves livres são filtradas pelos rins muito rapidamente (dentro de apenas algumas horas), as altera-ções nos níveis sanguíneos em reposta ao tratamento ocorrem rapidamente. Decréscimos nos níveis de cadeia leve livre podem, portanto, ser um indicador muito sensível da resposta inicial no MMII.

Mieloma Múltiplo de Cadeia Leve (MMCL)MMCL abrange 15-20% de todos os mielomas. No MMCL, os plasmócitos

do mieloma produzem apenas cadeias leves. Freelite® tem 100% de sensibi-lidade comprovada na detecção de cadeias leves nesses pacientes. Ele é um melhor indicador da doença residual mínima e de alterações na doença do que a medição na urina, o que pode ser influenciado pela função renal. O teste Freelite® é também mais sensível para o monitoramento de pacientes com MMCL que não podem secretar prote-ína suficiente para ser detectada pelos testes de urina.

Mieloma Não Secretor e OligossecretorAlguns plasmócitos de mieloma produ-zem muito pouca ou nenhuma proteína M. No caso em que não existe proteína M, o resultado é mencionado como mieloma não secretor. Quando os plas-mócitos do mieloma secretam um nível muito baixo de proteína M, a doença é chamada de mieloma oligossecretor. Esses tipos de mieloma abrangem uma porcentagem muito pequena de todos os mielomas. Aproximadamente 70% a 80% das pessoas com níveis de prote-ína M muito baixos para detectar por outros métodos têm proteína M mensu-rável usando o teste Freelite®.

Freelite® na recidivaNo momento da recidiva, a sensibili-dade dos ensaios de cadeia leve livre também é muito importante. Mesmo quantidades muito pequenas de mie-loma que começam a crescer como parte da recidiva produzem quanti-dades mensuráveis de cadeias leves

livres na maioria dos casos. Os níveis séricos de cadeia leve livre de kappa ou lambda, dependendo do tipo de mieloma, podem aumentar antes das elevações de IgG e IgA e outras imu-noglobulinas poderem ser detectados por eletroforese de proteína sérica ou eletroforese de imunofixação. Outros testes, como biópsia de medula óssea e testes de imagem, como FDG-PET ou PET-CT, também são úteis na avaliação de quantidades mínimas da doença.

Escape de Cadeia LeveNo momento da recidiva, o padrão de produção de imunoglobulina no mieloma pode mudar. Por exemplo, plasmócitos que produziam imunoglo-bulinas intactas e cadeias leves livres podem mudar de modo que apenas cadeias leves livres sejam produzidas, ou um clone de plasmócitos que pro-duzia imunoglobulina intacta pode ter sido erradicado pela terapia, enquanto um pequeno subclone que produ-zia apenas cadeias leves livres pode ter sobrevivido e se expandido. Essas situações resultam no que é chamado Escape de Cadeia leve. O modo mais sensível que o Escape de Cadeia leve pode ser detectado precocemente na recidiva é pela medição no sangue com o teste Freelite®.

Gamopatia Monoclonal de Signifi-cância Indeterminada (GMSI)Pacientes que foram diagnosticados com GMSI têm algumas características sanguíneas do mieloma, porém não têm doença ativa, e não precisam ser

tratados.

Por exemplo, eles podem ter níveis ele-vados de imunoglobulinas e/ou cadeias leves livres e/ou plasmócitos. Pacientes com GMSI podem ser estratificados por risco para avaliar as suas chances de desenvolver doença ativa. Um estudo da Mayo Clinic mostrou que pacientes com Gamopatia Monoclonal de Significância Indeterminada (GMSI) que também têm uma razão anormal de cadeia leve livre são mais propensos a progredir e desen-volver mieloma ativo ou uma condição maligna relacionada.

Mieloma Múltiplo Indolente ou Mie-loma Múltiplo AssintomáticoPacientes com Mieloma Múltiplo Assin-tomático têm maiores níveis de imu-noglobulinas e/ou cadeias leves livres e/ou plasmócitos no sangue do que pacientes com GMSI. Eles ainda não têm doença ativa e não têm dano susten-tado nos ossos, rins ou eritrócitos. No

8 9myeloma.org.br

1110 myeloma.org800-452-CURE (2873)

entanto, a chance deles desenvolverem doença ativa é muito maior do que em pacientes com GMSI.

Pacientes com Mieloma Múltiplo Assin-tomático devem ser monitorados em intervalos regulares e devem discutir com seus médicos a frequência com que eles devem ser testados para doença ativa. Foram iniciados estudos clínicos para determinar se existe algum bene-fício em tratar pacientes com Mieloma Múltiplo Assintomático de “alto risco” antes de apresentarem sintomas de doença ativa. Os “Critérios Atualizados do International Myeloma Work Group (IMWG) para o Diagnóstico do Mieloma Múltiplo” (com Dr. S. Vincent Rajkumar como primeiro autor) incluem, como uma das várias características que defi-nem pacientes com “mieloma indolente de altíssimo risco” como portando um risco de 80% ou mais de progredir para mieloma ativo em até 2 anos, uma razão de cadeias leves livres no soro envolvi-das para não envolvidas ≥100.

Amiloidose ALAmiloidose de cadeia leve amiloide (AL) é uma doença que ocorre quando as cadeias leves ficam desdobradas em um padrão característico de “beta dobramento” que resulta na deposição de fibrilas amiloides em locais como os rins, coração, fígado, língua e nervos periféricos.

A medição de cadeias leves livres no soro tem sido recomendada para o diagnóstico e monitoramento de ami-loidose AL desde 2004.

Inclusão em estudos clínicosEstudos clínicos são o único meio pelo qual novos medicamentos são disponibilizados e uma possível cura é descoberta. Pessoas com mieloma podem participar de estudos clínicos para ajudar a testar a segurança e efi-cácia de novos tratamentos. Para que um paciente com mieloma seja elegível a participar de um estudo, deve haver um modo de monitorar os seus níveis de proteína M no sangue ou urina. Pessoas com doença hipossecretora costumavam ser excluídas de estudos clínicos porque não havia um método para monitorar os seus níveis de prote-ína M. Com a disponibilidade do teste Freelite®, os níveis de proteína M podem ser monitorados no sangue da maioria

dessas pessoas. Deste modo, pessoas com doença de baixa secreção são geralmente elegíveis para participar de estudos clínicos.

Avaliação da resposta completa estrita ao tratamentoUma das metas do tratamento do mieloma é reduzir o nível de proteína M o máximo possível e, algumas vezes, eliminá-la completamente. Se a razão de cadeia leve livre se tornar normal após o tratamento, então isto oferece uma indicação muito boa e sensível de que o tratamento foi altamente efetivo, e significa que o nível de paraproteína de cadeia leve foi reduzido ao máximo possível. A normalização da razão de Freelite® é um componente da resposta completa estrita (sCR). As atuais diretrizes do consenso do IMWG sobre a avaliação da doença residual mínima definem sCR como:

imunofixação (eletroforese de imuno-fixação) negativa no soro e urina,

desaparecimento de qualquer plas-mocitoma de tecido mole,

<5% de plasmócitos na medula óssea,

ausência de células clonais na medula óssea por imunohistoquímica ou imu-nofluorescência, e

razão normal de cadeia leve livre.

Níveis de Freelite® e a avaliação da resposta ao tratamento A sensibilidade melhorada do teste Free-lite® sobre eletroforese de imunofixação

pode permitir a detecção mais precoce de uma recidiva do mieloma.

O teste Freelite® é recomendado para uso no diagnóstico, prognós-tico e monitoramento das diretrizes publicadas pelo IMWG.

As atuais Diretrizes sobre Prática Clí-nica do NCCN (National Comprehen-sive Cancer Network), um orgão de consenso reconhecido mundialmente, recomendam o uso de teste de cadeia leve livre sérica policlonal (Freelite®) para o diagnóstico, prognóstico e moni-toramento do mieloma múltiplo.

Pacientes que se beneficiam mais com o Teste Freelite®

Pessoas com mieloma que têm resul-tados anormais de cadeia leve livre sérica no início do tratamento. O moni-toramento com os ensaios de cadeia leve livre sérica geralmente permite uma rápida avaliação da efetividade do tratamento.

Pessoas com níveis muito baixos de cadeias leves que são indetectáveis por outros testes, como eletroforese de proteína sérica , eletroforese de proteína na urina e eletroforese de imunofixação. Essas são pessoas que, geralmente, têm mieloma não secretor (hipossecretor, oligossecretor ou pau-cissecretor). Aproximadamente 70% das pessoas com mieloma não secretor podem ter a sua doença monitorada usando o teste Freelite®.

Pessoas com depósitos de cadeias

10 11myeloma.org.br

1312 myeloma.org800-452-CURE (2873)

leves na forma de amiloidose AL. Pessoas com amiloidose AL podem ou não ter mieloma ativo. O acompanha-mento dos níveis de cadeia leve é muito útil para avaliar o estado da doença.

Pessoas com mieloma apenas de cadeia leve (Bence Jones). As principais vantagens do teste Freelite® para essas pessoas são:

• Facilidade do teste no sangue em comparação com a coleta de urina de 24 horas. (É importante notar que o teste periódico de urina de 24 horas ainda é recomendado e necessário, para verificar o nível de excreção de cadeia leve e monitorar qualquer evidência de dano renal).

• Maior sensibilidade do teste no sangue. (Níveis levemente aumentados podem ser detectados no sangue, mas não detectados na

urina).

O que é o teste de cadeia Hevylite®? O teste de cadeia pesada/leve no soro, ou teste Hevylite®, é um novo teste laboratorial de sangue para medição de imunoglobulinas intactas, e é o único imuno teste automático liberado pela Agência regulatória de Alimentos e Medicamentos dos EUA (U.S. Food and Drug Administration, FDA) para o moni-toramento de mieloma IgG e IgA. De acordo com a aprovação da FDA, o teste Hevylite® deve ser usado para mieloma múltiplo previamente diagnosticado em conjunto com outros achados clíni-cos e laboratoriais.

A proteína M pode ser constituída ape-nas de cadeia pesada de imunoglobu-lina (IgG, IgA, IgM, IgD, ou IgE), apenas de cadeia leve livre (kappa ou lambda livres), ou, na maioria dos casos, de uma cadeia pesada com uma cadeia leve livre associada (IgG kappa, IgG lambda; IgA kappa, IgA lambda, etc.) como visto na Tabela 1. Enquanto o teste Freelite® quantifica cadeias leves livres, e tem sido mais útil para pacientes com doença de cadeia leve, doença de baixa secreção e amiloidose, o teste Hevylite® quantifica as cadeias pesada e leve de imunoglo-bulina intacta, ou inteira, envolvidas no mieloma de um paciente (IgG kappa ou IgA lambda, por exemplo).

O que é um par de cadeia pesada/leve?O teste sérico de ensaio de cadeia

Tabela 2. Avaliação de resposta no mieloma e definição de negatividade de doença residual mínima

Subcategoria de resposta Critérios de resposta1

MRD (doença residual mínima)2

sCR conforme definido abaixo MAIS• ausência de plasmócitos anormais por citometria de fluxo do aspirado da medula

óssea3,4• sem lesão de mieloma ávida pelo FDG na varredura FDG-PET• razões normais de cadeia pesada/leve

sCRCR conforme definido abaixo MAIS• Normalização da razão de cadeia leve livre e ausência de células clonais na

medula óssea por imunohistoquímica ou imunofluorescência5

CR• imunofixação negativa no soro e urina, e• desaparecimento de qualquer plasmocitoma de tecido mole, e• <5% de plasmócitos na medula óssea

VGPR

• proteína M sérica e na urina detectável por imunofixação, mas não por eletro-forese, ou

• redução de 90% ou superior na proteína M sérica mais nível de proteína M na urina <100mg por 24 h

PR

• redução de ≥50% na proteína M sérica e redução de ≥90% ou para <200mg por 24 h na proteína M na urina de 24 horas. Se a proteína M sérica e na urina for imensurável, uma redução de ≥50% na diferença entre os níveis de FLC envolvida e não envolvida é exigida no lugar dos critérios de proteína M.

• se a proteína M sérica e na urina for imensurável e o ensaio de [cadeia] leve livre também é imensurável, uma redução de ≥50% nos plasmócitos é exigida no lugar da proteína M, desde que a porcentagem basal de plasmócitos na medula óssea fosse ≥30%.

• Além dos critérios listados acima uma redução de ≥50% no tamanho dos plas-mocitomas de tecido mole também é necessária, se estes estiverem presentes no período basal

SD• (Não é recomendado o uso como indicador de resposta; a estabilidade da doença

é melhor descrita ao se fornecer as estimativas do tempo até progressão.)• Não atender aos critérios para CR, VGPR, PR ou doença progressiva

Abreviações: CR, resposta completa; FLC, cadeia leve livre; PR, resposta parcial; SD, doença estável; sCR, resposta completa estrita; VGPR, resposta parcial muito boa.

1 Todas as categorias de resposta exigem duas avaliações consecutivas realizadas a qualquer momento antes da instituição de qualquer terapia; todas as categorias não exigem evidência conhecida de lesões progressivas ou novas lesões ósseas, caso avaliações radiográficas tenham sido realizadas. Avaliações radiográficas não são necessárias para atender estas exigências de respostas, exceto para a exigência de FDG-PET para MRD.

2 Exames de MRD devem ser iniciados apenas no momento de CR suspeita, ou seja, imunofixação negativa.

3 Citometria de fluxo da medula óssea deve seguir as orientações descritas na Tabela 4. O método de citometria de fluxo empregado deve possuir uma sensibilidade de pelo menos 1 em 10.

4 A confirmação da avaliação de medula óssea não é necessária.

5 A presença/ausência de células clonais é baseada na razão k/l. Uma razão k/l anormal por imunohistoquímica e/ou imu-nofluorescência exige um mínimo de 100 plasmócitos para análise. Uma razão anormal demonstrando presença de clones anormais é k/l de >4:1 ou <1:2. Se o fluxo de MRD for realizado e for negativo para PCs clonais, isto é suficiente.

12 13myeloma.org.br

1514 myeloma.org800-452-CURE (2873)

pesada/leve reconhece quando uma cadeia pesada específica é ligada a uma cadeia leve específica. Ele pode distinguir entre as proteínas “envolvidas” – a cadeia pesada e a leve envolvidas no mieloma – e suas contrapartes “não envolvidas” (ou seja, normais ou policlonais – não monoclonais). Um exemplo seria de um paciente com proteína monoclonal IgG lambda (a cadeia pesada e leve “envolvida”) e a proteína pareada normal ou “não envolvida” do paciente, IgG kappa. De modo semelhante, mieloma de IgA lambda seria pareado com a molécula de proteína policlonal não envolvida IgA kappa.

Não apenas o teste Hevylite® calcula os pares de proteína envolvida e não envolvida, mas assim como o teste Freelite®, ele calcula a razão entre as proteínas envolvidas e não envolvidas, e depois compara-as às faixas normais para essas proteínas no sangue. Assim como o ensaio Freelite®, o teste Hevylite® é muito sensível e é automatizado e, portanto, pode detectar com exatidão as imunoglobulinas monoclonais em níveis muito baixos no sangue. Os valores de Hevylite® são importantes na avaliação da atividade do mieloma porque eles revelam com exatidão não somente a quantidade de proteína monoclonal, mas a quantidade de proteína imunoglobulina pareada policlonal também.

Quando a imunoglobulina pareada policlonal normal é mais baixa do que

o normal, ela demonstra a extensão até a qual a produção de imunoglobulina normal foi suprimida pelo mieloma.

Como o teste Hevylite® difere de eletroforese de proteína sérica?Para pacientes com mieloma IgA kappa ou IgA lambda, a eletroforese padrão de proteína sérica não é um teste particu-larmente confiável. O ensaio Hevylite® é uma alternativa efetiva para a quanti-ficação de proteína M desses pacientes IgA.

O teste Hevylite® e o monitoramento para recidivaO teste Hevylite® pode detectar recidivas mais precocemente do que qualquer outro método atualmente disponível. Se o teste HLC (cadeia pesada / leve) de um paciente não produzir uma razão HLC normal, isto é uma indicação de que as células do mieloma estão produzindo proteína monoclonal novamente. Como o teste HLC é muito sensível, ele pode detectar uma recidiva antes de ser detec-tada por eletroforese de proteína sérica

ou eletroforese de imunofixação.

O teste Hevylite® e o monitoramento para doença residualA alta sensibilidade do teste de cadeia pesada/leve também pode indicar a presença de doença residual mínima mesmo em pacientes classificados

como estando em resposta completa (RC) ou resposta completa estrita (sCR) por outros métodos. “A nova Diretriz do Consenso do IMWG sobre Teste da Doença Residual Mínima no Mieloma Múltiplo” (com Dr. Shaji Kumar como primeiro autor) define doença residual mínima (MRD) como CR estrita (sCR) MAIS:

ausência de plasmócitos anormais por citometria de fluxo do aspirado da medula óssea,

em lesão ávida pelo FDG na varre-dura FDG-PET, e

razões normais de cadeia pesada/leve.

Quais são os níveis normais de cadeia pesada/leve?Cada laboratório pode estabelecer fai-xas normais locais, porém, para orienta-ção geral, as faixas normais para valores de HLC (cadeia pesada / leve) estão na Tabela 3 a seguir.

Tabela 3. Faixas Normais para valores de HLC

HLC Range

IgG kappa (g/L) 4.03–9.78

IgG lambda (g/L) 1.97–5.71

IgG kappa/IgG lambda ratio 0.98–2.75

IgA kappa (g/L) 0.48–2.82

IgA lambda (g/L) 0.36–1.98

IgA kappa/IgA lambda ratio 0.80–2.04

Freelite® e Hevylite® podem ser usados juntos?As células do mieloma de um único paciente podem produzir múltiplos clones que podem produzir imuno-globulinas intactas, cadeias leves livres ou ambos. Como o ensaio de cadeia leve livre e o ensaio de cadeia pesada/leve são biomarcadores independentes da atividade da doença, é importante monitorar pacientes com os dois testes.

Considerando a heterogeneidade dos clones no mieloma de um paciente individual, esses dois ensaios, quando usados juntos, são complementares.

14 15myeloma.org.br

1716 myeloma.org800-452-CURE (2873)

Termos e definiçõesCitometria de fluxo

Uma técnica para a contabilização e exame de partículas microscópicas, como células e cromossomos, suspen-dendo-as em um jato de líquido e pas-sando-os por um aparato de detecção eletrônica. A citometria de fluxo é roti-neiramente usada no diagnóstico de transtornos de saúde, especialmente de cânceres do sangue.

Eletroforese (eletroforese de prote-ína sérica ou eletroforese de prote-ína na urina)

Um teste laboratorial em que as molé-culas do soro (eletroforese de proteína sérica) ou urina (eletroforese de proteína na urina) de um paciente são sujeitas à separação de acordo com o seu tamanho e carga elétrica. Para pacientes com mie-loma, a eletroforese do sangue ou urina permite o cálculo da quantidade de pro-teína monoclonal (mas não de seu tipo; a imunofixação identifica o tipo). É usada para diagnóstico e monitoramento.

Eletroforese de imunofixação

Um teste imunológico do soro ou urina usado para identificar proteínas no san-gue. Para pacientes com mieloma, ela possibilita que o médico identifique o tipo de proteína M (geralmente IgG, IgA, kappa ou lambda). No entanto, ela não quantifica a quantidade de pro-teína, como a eletroforese de soro ou urina.

Eletroforese de Proteína Sérica Ver Eletroforese.

Eletroforese de Proteína Urinária

Ver Eletroforese.

Gamopatia Monoclonal de Signifi-cância Indeterminada (MGUS)

Uma condição benigna definida como a presença de <3 gramas de proteína monoclonal por decilitro de soro com menos de 10% de plasmócitos mono-clonais na medula óssea e nenhum dano ao órgão final.

Hipossecretor

Doença com baixa ou nenhuma secreção.

Imunoensaio

Teste usado no estudo de sistemas bio-lógicos pelo rastreamento de diferentes proteínas, hormônios e anticorpos. Imu-noensaios se baseiam na capacidade inerente de um anticorpo de se ligar à estrutura específica de uma molécula. Como os anticorpos são desenvolvidos para a estrutura tridimensional especí-fica de um antígeno, eles são altamente específicos e se ligarão somente àquela estrutura. ELISA (imunoensaio enzimá-tico) é um teste comumente usado para detectar anticorpos no sangue.

Imunofluorescência

Este teste usa a especificidade de anti-corpos ao seu antígeno para direciona-mento de corantes fluorescentes para alvos específicos dentro de uma célula e, portanto, permite a visualização da distribuição da molécula-alvo na amos-tra. A imunofluorescência faz uso de fluoróforos para visualizar a localiza-ção de anticorpos. Um fluoróforo é um

composto químico fluorescente que pode reemitir luz com a fotoexcitação. Fluoróforos são usados como sondas ou indicadores.

Imunoglobulina (Ig)

Uma proteína produzida pelos plas-mócitos que é uma parte essencial do sistema imunológico do corpo. Imu-noglobulinas se ligam a substâncias estranhas que entraram no corpo (antí-genos, como bactérias, vírus, ou fungos) e auxiliam na sua destruição. As classes de imunoglobulinas são IgG, IgA, IgD, IgE e IgM.

Imunohistoquímica (IHC)

Imunohistoquímica refere-se ao pro-cesso de detectar antígenos (ex.: proteí-nas) em células de uma seção de tecido pela exploração do princípio de ligação de anticorpos especificamente a antí-genos em tecidos biológicos. A colora-ção imunohistoquímica é amplamente usada no diagnóstico de células anor-mais, como as encontradas em tumores cancerosos.

Medula Óssea

Um tecido mole, esponjoso, encontrado na maioria dos ossos grandes que pro-duz eritrócitos, leucócitos e plaquetas.

Mieloma múltiplo

Um câncer proveniente dos plasmóci-tos na medula óssea. Os plasmócitos formam anticorpos anormais, possi-velmente danificando o osso, medula óssea e outros órgãos.

Plasmócito

Um tipo de glóbulo branco que produz

anticorpos.

Plasmacitoma

Um tumor constituído de plasmócitos cancerosos.

Proteína monoclonal (Proteína M)Uma imunoglobulina anormal produ-zida por células do mieloma. Um alto nível de proteína M indica que grandes números de células do mieloma estão presentes. A proteína M pode consis-tir de imunoglobulina intacta, cadeias leves livres ou ambos.

Resposta completa estrita (sCR)

Normalização da razão de cadeia leve livre e ausência de células de mieloma na medula óssea após o tratamento, mais eletroforese de imunofixação negativo no soro/urina.

16 17myeloma.org.br