thais helena otto da silva mieloma mÚltiplo: … · linhagem mielóide dará origem às séries...
TRANSCRIPT
THAIS HELENA OTTO DA SILVA
MIELOMA MÚLTIPLO: SOBREVIDA EM PACIENTES
ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO POLYDORO
ERNANI DE SÃO THIAGO – UFSC, 1981-2010
Trabalho apresentado à Universidade Federal
de Santa Catarina, como requisito para a
conclusão do Curso de Graduação em
Medicina.
Florianópolis
Universidade Federal de Santa Catarina
2010
- ii -
THAIS HELENA OTTO DA SILVA
MIELOMA MÚLTIPLO: SOBREVIDA EM PACIENTES
ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO POLYDORO
ERNANI DE SÃO THIAGO – UFSC, 1981-2010
Trabalho apresentado à Universidade Federal
de Santa Catarina, como requisito para a
conclusão do Curso de Graduação em
Medicina.
Presidente do Colegiado: Prof. Dr. Carlos Eduardo Pinheiro
Professor Orientador: Profª. Msª. Joanita Angela Gonzaga Del Moral
Professor Coorientador: Prof. Dr. Antonio Carlos Estima Marasciulo
Florianópolis
Universidade Federal de Santa Catarina
2010
- iii -
AGRADECIMENTOS
A Deus, que me proporcionou a vida, me deu sabedoria e me dá forças para levantar
todos os dias e lutar em todos os momentos, e a Nossa Senhora das Graças, minha mãe
protetora, que sempre atende aos meus inúmeros pedidos e me guia pelo bom caminho.
Aos meus pais, Solange e Rui, pelos muitos sacrifícios feitos em prol das minhas
realizações, pelo incentivo diário e pelo enorme carinho que manifestam por mim todos os
dias. E por serem as pessoas que são – Indescritíveis.
Ao meu esposo José, que tanta paciência demonstrou durante a realização desse
trabalho, levando a casa nas costas e fazendo minhas comidas prediletas mesmo quando eu
estava extremamente nervosa e achando que não ia dar conta de terminar.
À minha orientadora, a querida professora Joanita. Muito mais que minha professora,
se tornou uma grande amiga, me aconselhando, me ouvindo e que sempre fez de tudo para me
ajudar nos momentos de dificuldade. Uma pessoa com quem faço questão de compartilhar
minhas alegrias. E que sempre será minha mestra, um grande exemplo de profissional, em
quem me espelharei na minha futura vida de médica.
Ao Dr. Antonio Carlos, meu coorientador, que sempre se mostrou muito disponível
para me ajudar e tentar me ensinar um pouco de estatística.
Ao pessoal do RHC, que em meio a intermináveis prontuários nasceu uma grande
amizade. Agradeço a todos pelo empenho, disponibilidade, incentivo e pelas divertidas tardes
de trabalho.
Ao Celso, fundamental para a realização desse trabalho, buscando todos os prontuários
da pesquisa no enorme arquivo do SAME.
Aos grandes amigos, Carlos e Luiza, que mesmo tumultuados com seus trabalhos,
souberam dividir a orientadora, o espaço, e deram dicas preciosas para a execução do
trabalho.
À Ingrid, aquela que me ouve, me aconselha, me encoraja, e que está me ensinando a
ser uma pessoa melhor.
A todos vocês, muito obrigada!
- iv -
RESUMO
Introdução: O Mieloma Múltiplo (MM) é uma proliferação monoclonal anormal de
plasmócitos, que cursa com destruição esquelética e que pode acarretar insuficiência renal e
anemia grave.
Objetivos: Descrever as características sócio-demográficas, clínicas e laboratoriais dos
pacientes com diagnóstico de MM atendidos no Hospital Universitário da Universidade
Federal de Santa Catarina, verificar e comparar a sobrevida global destes pacientes em relação
aos níveis de hemoglobina, creatinina sérica, número de lesões osteolíticas e estadiamento
cínico ao diagnóstico.
Métodos: Estudo prospectivo em 85 pacientes com diagnóstico de MM, entre janeiro de 1981
e julho de 2010, que receberam algum tratamento no HU-UFSC. Verificaram-se as
características sócio-demográficas, clínicas e laboratoriais destes pacientes. Realizaram-se
análises de sobrevida global através do método de Kaplan-Meier e multivariada para controle
de fatores associados à mortalidade pelo método de riscos proporcionais de Cox.
Resultados: A média de idade foi 63,83 anos. O estágio III do ISS (International Staging
System) foi o mais frequente e 67% dos pacientes apresentaram anemia severa ao diagnóstico.
Mais da metade dos pacientes apresentou o idiotipo IgG. A sobrevida global mediana foi de
33,08 meses. A análise univariada (Kaplan-Meier) apontou anemia severa, creatinina sérica
superior a 2 mg/dl e ISS III como as principais variáveis com impacto sobre a sobrevida
global. Ao incluir essas variáveis no modelo de Cox, apenas o ISS III convergiu com
significância estatística.
Conclusão: No presente estudo os pacientes com mieloma múltiplo tiveram sobrevida
mediana de 33,08 meses e o estágio III do ISS determinou pior prognóstico.
- v -
ABSTRACT
Introduction: The Myeloma Multiple (MM) is an abnormal monoclonal plasmocyte
proliferation, running through skeletal destruction, bringing kidney insufficiency and serious
anemia.
Objectives: Describe the clinical, laboratorial and socio-demographic characteristics of
patients with MM diagnosis assisted at University Hospital of Santa Catarina Federal
University (HU-UFSC); verify and compare the survival of those patients according to
hemoglobin levels, serum creatinine, osteolitic lesions quantity and clinical staging at
diagnosis.
Method: Prospective study with 85 MM diagnostic patients, from January 1981 to July 2010,
who had some treatment in HU-UFSC. The clinical, laboratorial and socio-demographic
patients characteristics were verified. Overall survival analyses were made through Kaplan-
Meier method and multivariate analysis to the control of the factors associated to mortality
through Cox Proportional Risks method.
Results: The mean age was 63.83 years. The stage III of ISS (International Staging System)
clinical was most frequent and 67% of patients presented severe anemia at diagnosis. More
than a half of patients showed the IgG idiotype. The median overall survival was 33.08
months. The univariated analysis (Kaplan-Meier) pointed severe anemia, serum creatinine
above 2mg/dL and ISS III as the main variables with impact on overall survival. As including
these variables at Cox model, only the ISS III converged with statistic significance.
Conclusion: At presented study, the Myeloma Multiple patients had median overall survival
of 33.08 months and the ISS III determined worse prognosis.
- vi -
LISTA DE QUADROS, TABELAS E FIGURAS
Quadro 1 Critérios diagnósticos - MGUS, mieloma assintomático e mieloma sintomático ... 3
Quadro 2 International Staging System para Mieloma Múltiplo ............................................. 5
Quadro 3 Estadiamento segundo critérios de Durie & Salmon ............................................. 10
Quadro 4 Esquemas quimioterápicos usados no tratamento do Mieloma Múltiplo............... 11
Tabela 1 Características clínicas dos pacientes com MM- Revisão da Literatura.................... 6
Tabela 2 Distribuição dos pacientes de acordo com a mesorregião catarinense de
procedência.............................................................................................................................. 13
Tabela 3 Distribuição dos pacientes conforme nível de hemoglobina ao diagnóstico........... 14
Tabela 4 Distribuição dos pacientes conforme idiotipo......................................................... 14
Tabela 5 Distribuição dos pacientes conforme número de lesões steolíticas..........................15
Tabela 6 Distribuição dos pacientes conforme estadiamento clínico pelo sistema de Durie &
Salmon..................................................................................................................................... 16
Tabela 7 Distribuição dos pacientes conforme esquema terapêutico recebido como primeira
escolha de tratamento................................................................................................................16
Tabela 8 Tempo de sobrevida global...................................................................................... 17
Tabela 9 Análise univariada.................................................................................................... 19
Tabela 10 Análise multivariada.............................................................................................. 19
Figura 1 Distribuição por sexo dos pacientes atendidos no Hospital Universitário com
Mieloma Múltiplo no período de janeiro de 1981 a julho de 2010.......................................... 12
Figura 2 Distribuição por faixa etária dos pacientes atendidos no Hospital Universitário com
Mieloma Múltiplo no período de janeiro de 1981 a julho de 2010.......................................... 12
Figura 3 Mesorregiões de Santa Catarina............................................................................... 13
Figura 4 Curva de sobrevida global........................................................................................ 17
Figura 5 Sobrevida em meses de acordo com os níveis de Creatinina (1), Hemoglobina (2) e
ISS (3)...................................................................................................................................... 18
- vii -
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
2M Beta 2 microglobulina
COL Colaboradores
CREAT Creatinina
D&S Durie & Salmon
DP Desvio-Padrão
HB Hemoglobina
HR Hazard Ratio
HU Hospital Universitário
IgA Imunoglobulina A
IgD Imunoglobulina D
IgE Imunoglobulina E
IgG Imunoglobulina G
IgM Imunoglobulina M
IL Interleucina
IR Insuficiência renal
ISS International Staging System
M2 Melfalan e Prednisona
M2 modificado Melfalan, Prednisona, Ciclofosfamida e Vincristina
MGUS Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado
MM Mieloma Múltiplo
NK Natural killer
NS Não secretor
SAME Serviço de Arquivos Médicos e Estatística
TAP Talidomida, Melfalan e Prednisona
TD Talidomida e Dexametasona
TNF Fator de ecrose tumoral
TP Talidomida e Prednisona
UFSC Universidade Federal de Santa Catarina
VAD Vincristina, Adriamicina e Dexametasona
- viii -
SUMÁRIO
FALSA FOLHA DE ROSTO.................................................................................................. i
FOLHA DE ROSTO............................................................................................................... ii
AGRADECIMENTOS.......................................................................................................... iii
RESUMO................................................................................................................................ iv
ABSTRACT...............................................................................................................................v
LISTA DE QUADROS,TABELAS E FIGURAS.................................................................vi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS...........................................................................vii
SUMÁRIO.............................................................................................................................viii
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 1
2. OBJETIVO GERAL ........................................................................................................... 8
2.1. Objetivos Específicos ....................................................................................................... 8
3. MÉTODOS........................................................................................................................... 9
4. RESULTADOS................................................................................................................... 12
4.1. Características Sócio-Demográficas.............................................................................. 12
4.2. Características clínicas................................................................................................... 14
4.3. Sobrevida Global............................................................................................................. 17
4.4. Análise Univariada.......................................................................................................... 18
4.5. Análise Multivariada...................................................................................................... 19
5. DISCUSSÃO....................................................................................................................... 20
6. CONCLUSÃO.................................................................................................................... 22
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................................. 23
NORMAS ADOTADAS........................................................................................................ 25
ANEXOS................................................................................................................................. 26
FICHA DE AVALIAÇÃO .................................................................................................... 30
- 1 -
1. INTRODUÇÃO
O sistema imunológico humano é uma formação complexa, composto de vários tipos
de células, dentre as quais, células responsáveis pela fagocitose e outras responsáveis pela
produção de anticorpos (imunoglobulinas). Essas células são os leucócitos, que são
produzidos na medula óssea a partir de uma célula indiferenciada, a célula-tronco
hematopoiética. Desta, serão originadas duas linhagens celulares, a mielóide e a linfóide. A
linhagem mielóide dará origem às séries megacariocítica, monocítica, eritrocítica e
granulocítica, a qual terá como uma das células efetoras os neutrófilos, que fazem a defesa do
organismo através da fagocitose. A linhagem linfóide dará origem às células natural killer
(NK) e aos linfócitos T e B, que produzem a chamada imunidade humoral do organismo,
através da produção de anticorpos1.
Os linfócitos são produzidos na medula óssea presente nos ossos trabeculares (esterno,
crista ilíaca, coluna vertebral, entre outros) e enviados a órgãos linfóides, os linfonodos, onde
são apresentados aos antígenos, e assim maturados. Após este processo, os linfócitos B
retornam à medula óssea diferenciados em plasmócitos, a etapa final da maturação do
linfócito B, e onde se concentram na proporção máxima de 1% da celularidade medular1.
Os distúrbios de plasmócitos representam um grupo heterogêneo de doenças que tem
em comum uma proliferação clonal anormal de células plasmocitárias. Estes distúrbios são
conhecidos por gamopatias monoclonais, também chamadas paraproteinemias,
disproteinemias ou imunoglobulinopatias2. Eles caracterizam-se por produzirem e secretarem
uma proteína monoclonal (imunoglobulina) ou um fragmento de imunoglobulina (proteína
M). As mais conhecidas são o Mieloma Múltiplo, a Macroglobulinemia de Waldenström, a
Leucemia de células plasmáticas e as Gamopatias Monoclonais de Significado Indeterminado
(MGUS)3.
A imunoglobulina é composta por duas cadeias polipeptídicas pesadas da mesma
classe e subclasse (IgG, IgM, IgA, IgD e IgE) e duas cadeias polipeptídicas leves do mesmo
tipo (kappa ou lambda). A diferenciação das gamopatias monoclonais é feita através da
confirmação da presença da proteína monoclonal.
As gamopatias policlonais em geral representam processos inflamatórios ou
infecciosos, enquanto a presença de proteína monoclonal quase sempre indica condição
neoplásica2.
- 2 -
As gamopatias monoclonais podem causar danos orgânicos importantes, tais como
anemia, insuficiência renal e destruição óssea. As gamopatias de maior destaque na população
são a MGUS e o mieloma múltiplo.
O Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma estabeleceu em 2003, um consenso
com o intuito de caracterizar e diferenciar os vários tipos de gamopatia monoclonal. Para
estabelecerem-se os critérios, são levados em conta a proteína M, a infiltração de plasmócitos
na medula óssea, níveis de hemoglobina, cálcio sérico e creatinina sérica.
1.1 Gamopatia Monoclonal De Significado Indeterminado
É a gamopatia monoclonal mais comum, presente em cerca de 3% da população maior
de 50 anos, e a prevalência aumenta com a idade (1,7% em 50-70 anos e acima de 5% a partir
dos 70 anos)4. Estudos têm mostrado que a MGUS pode ser precursora de outras doenças
linfoproliferativas, entre elas o Mieloma Múltiplo. Os critérios diagnósticos para MGUS são:
Necessários três:
- Proteína monoclonal sérica e/ou urinária de baixa concentração: IgG sérica < 3 g/dl;
IgA sérica < 2 g/dL κ ou λ urinária < 1g/24h.
- plasmócitos na medula óssea < 10%
- Cálcio, hemoglobina e creatinina sérica normais; ausência de lesões ósseas ao RX
simples ou outros métodos; ausência clínica e laboratorial de amiloidose, doença de depósito
de cadeia leve ou outras desordens linfoproliferativas5, 6
.
1.2 Mieloma Múltiplo
O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia onde há proliferação descontrolada de
plasmócitos na medula óssea, a partir de um único clone. Representa 1% de todas as
neoplasias malignas e cerca de 10% de todas as neoplasias hematológicas, sendo a segunda
doença oncohematológica mais frequente2,4
.
Acredita-se que este distúrbio de linfócitos B pode estar relacionado ao envolvimento
com benzeno, inseticidas, herbicidas e irradiação3. É uma doença que atinge tipicamente
idosos, com apenas 2% dos pacientes com menos de 40 anos7, 8
.
É uma doença ainda incurável, e todos os esforços se concentram em prolongar e
melhorar a sobrevida dos pacientes, que hoje é em média 2 (dois) a 5 (cinco) anos, variando
de acordo com o estádio clínico ao diagnóstico9. Segundo consenso do Colégio Brasileiro de
- 3 -
Hematologia definido em Reunião Internacional sobre Mieloma em conjunto com a
International Myeloma Fundation e da Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia
em 2006, o Mieloma Múltiplo pode ser dividido em sintomático e assintomático, conforme
critérios descritos no Quadro 110, 11
.
Quadro 1: Critérios diagnósticos para MGUS, Mieloma assintomático e Mieloma
sintomático
MGUS Mieloma
assintomático
Mieloma Sintomático
Proteína M sérica < 30 g/ L
Proteína M sérica >
30g/L e/ou
Proteína M em soro e/ou
urina
Plasmócitos clonais na medula
óssea < 10% e baixo nível de
infiltração em biópsia.
Plasmócitos clonais na
medula óssea > 10%
Plasmócitos clonais na
medula óssea ou biópsia de
plasmocitoma
Sem lesões em órgão ou tecido
(incluindo lesões ósseas) ou
sintomas.
Sem lesões em órgãos-
alvo ou sintomas.
Alguma lesão em órgão- alvo
(lesões ósseas, anemia,
insuficiência renal,
hipercalcemia)
Sem evidências de outras doenças
proliferativas de células B.
Fonte: The International Myeloma Working Group, 2003.
A destruição óssea é a principal manifestação clínica do Mieloma Múltiplo, e em geral
o motivo pelo qual o paciente procura atendimento médico12
. Cerca de 80% apresentam
lesões líticas à radiografia do esqueleto, outros 5% apresentam osteopenia evidenciada pela
densitometria óssea. A dor óssea acomete mais de 2/3 dos pacientes. A destruição pode variar
de osteopenia, até osteoporose, lesão lítica isolada ou até destruição completa da arquitetura
óssea e/ou fratura patológica. Tais fraturas são complicações que comprometem
significativamente a qualidade de vida, com dores crônicas e muitas vezes com incapacitação
motora. Conseqüente ao aumento da reabsorção óssea, 25% dos pacientes com Mieloma
Múltiplo podem apresentar hipercalcemia9,10
.
O mecanismo de destruição óssea vem sendo elucidado recentemente. As células do
mieloma produzem proteínas que interagem com os fatores de transcrição, inibindo a
diferenciação dos osteoblastos, fazendo com que a formação óssea fique diminuída ou até
- 4 -
ausente. Da mesma forma, a grande produção de citocinas (IL-6, IL-11, IL-1, TNF, entre
outras) proporciona uma estimulação dos osteoclastos. Dessa forma, ocorre uma intensa
reabsorção óssea que não é acompanhada pelo processo de formação óssea, levando a graves
lesões osteolíticas13
.
Os plasmócitos aberrantes são na sua maioria produtores de imunoglobulina sem
função biológica. A produção desta imunoglobulina abundante acaba por suprimir a produção
das imunoglobulinas normais, podendo levar o paciente a uma imunossupressão severa.
Infecção é considerada uma causa importante de morbidade e a principal causa de mortalidade
em pacientes com Mieloma Múltiplo14
. A susceptibilidade aumentada a infecções é atribuída
principalmente à imunodeficiência caracterizada por uma diminuição na produção de
imunoglobulinas normais. Além disso, há uma imunossupressão cumulativa devido aos
diversos tratamentos quimioterápicos recebidos ao longo do curso da doença15-17
.
A insuficiência renal (IR) está presente em 20% a 35% dos pacientes com Mieloma
Múltiplo ao diagnóstico, e esse número pode subir para até 50% considerando toda a evolução
da doença. A insuficiência renal pode ser causada por depósitos de cadeias leves, que causa
danos nos túbulos e na membrana basal glomerular, bem como por depósitos de
imunoglobulinas, ou ainda ser precipitada por hipercalcemia16
.
O aumento da incidência do MM nos últimos anos relaciona-se ao maior
conhecimento da história natural da doença e sua patogênese, à melhora dos recursos
laboratoriais para diagnóstico, ao aumento da expectativa de vida mundial e à exposição
crônica a agentes poluentes18
. Após a confirmação do diagnóstico de MM, o paciente deve ser
avaliado quanto ao prognóstico. O sistema de estadiamento
o clínico proposto por Durie & Salmon (1975), anteriormente utilizado, baseia-se na
combinação de fatores (hemoglobina, cálcio sérico, componente monoclonal, acometimento
ósseo e creatinina sérica) que se correlacionam à massa tumoral19
. Porém, recentes avanços
na biologia e tratamento da doença mostram que esse sistema não é capaz de relacionar
adequadamente a sobrevida global ao tempo livre de doença. Portanto, novos parâmetros têm
sido desenvolvidos para uma melhor correlação clínica e estratificação de subgrupos com
diferentes evoluções. A combinação de ß2microglobulina e albumina sérica resultou em um
sistema de estadiamento simples e confiável, possibilitando uma divisão em três estádios
clínicos, denominado Sistema Internacional de Estadiamento (ISS)9, 20-22
.
O ISS consiste de três estágios clínicos, determinados de acordo com os níveis de
albumina sérica e dosagem de 2-microglobulina sérica, e que representam um referencial de
sobrevida mediana, conforme mostra o Quadro 29:
- 5 -
Quadro 2: International Staging System para Mieloma Múltiplo.
Estágio 2-microglobulina
(mg/L)
Albumina
(g/dL) Sobrevida mediana
(meses)
I < 3,5 E 3,5 62
II 3,5 e < 5,5 e/ou < 3,5 44
III ≥ 5,5 29
Fonte: Greipp PR. e col.(9)
A albumina é a proteína mais abundante no plasma e tem importantes funções
biológicas. Pacientes com câncer apresentam hipoalbuminemia por um efeito inibitório da
síntese hepática de albumina mediada por citocinas (fator de necrose tumoral- (TNF- e
Interleucina-6 (IL-6)). A IL-6 é secretada pelas células estromais da medula óssea em resposta
à adesão das células do mieloma e tem importantes efeitos na sua proliferação. Em pacientes
com MM há níveis elevados de IL-6, que se relacionam com estágios avançados da doença,
com resposta ao tratamento e com a sobrevida. Assim, a hipoalbuminemia pode ser um
marcador biológico da atividade desta citocina, explicando seu valor prognóstico22-24
.
A beta-2 microglobulina (2M) é um polipeptídio de baixo peso molecular sintetizado
por todas as células nucleadas do organismo e faz parte do sistema de reconhecimento celular
(HLA). O aumento dos níveis plasmáticos ocorre em doenças que comprometem o sistema
imune, entre elas o MM, por aumento da síntese. Este aumento também pode ser decorrente
da diminuição da filtração glomerular. No caso dos pacientes com MM, os níveis de 2M
estão relacionados com a massa tumoral e com a função renal. Assim, também considerado
um valor prognóstico para a doença22, 24
.
O mieloma múltiplo é uma doença que vem sendo amplamente estudada, com muitos
pesquisadores e instituições dedicados à pesquisa clínica e laboratorial, a fim de aprimorar
técnicas de diagnóstico, já que se faz necessária a diferenciação entre as gamopatias
monoclonais, bem como os tratamentos, para promover melhores índices de sobrevida.
Pesquisas voltadas aos fatores prognósticos da doença são primordiais, para que se promova
uma melhor qualidade de vida ao paciente portador desta malignidade, até o momento
incurável. A Tabela 1 apresenta uma síntese dos estudos atuais a respeito das características
clínicas, sócio-demográficas e de índices de sobrevida de pacientes portadores de Mieloma
Múltiplo.
- 6 -
Tabela 1 - Características clínicas dos pacientes com Mieloma Múltiplo – revisão da
literatura
Autores
Ano de
publica
ção
N Local do
estudo
Idade
mediana
(anos)
Anemia*
(Hb<10)
Sobrevida
(meses)
Sakae TM. e col. 25
2010 46 SC/Brasil 68,3 95,7 37,53
Kim SJ. e col.26
2009 3209 Coréia do
Sul 64 54,8
50,13
Hungria V. e col.21
2008 1112 Brasil 60,5 58 57,7
Conté G. e col.22
2008 81 Chile 65 53,1 32
Ludwig H e col.27
2008 10549
EUA,
Canadá,
Europa e
Japão
60
81,2
66,52
Tao ZF. e col.28
2007 206 China NI†
38,5 62,4‡ e
44,4§
Conté G. e col.29
2007 245 Chile 66 59,2 33
Choi JH e col.30
2007 85 Coréia do
Sul 63 50,9
33
Silva ROP. e col.31
2006 101 MG/Brasil 63 55,3 25,4
Greipp PR. e col.9 2005 10750
EUA, Ásia
e Europa 60 40 44
Chombart B. e col.32
2005 148 França 72 39,2 34
Anagnostpoulos A.
e col.33
2005 1162 Grécia 65 22 37,5
Kyle RA. e col.34
2003 1027 EUA 66 73 33
* Porcentagem de pacientes com nível de hemoglobina inferior a 10 g/dl. † NI= não informado, foram divididos os pacientes entre maior ou menor que 60 anos.
‡ Sobrevida em pacientes com idade inferior a 50 anos
§ Sobrevida em pacientes com idade superior ou igual a 50 anos.
O Mieloma Múltiplo é uma doença incurável até o presente momento. Por isso, as
terapias propostas têm por objetivo aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida dos
pacientes. Tais tratamentos consistem em poliquimioterapia, com diversos esquemas
possíveis, uso de drogas novas, como o Bortezomibe e o transplante autólogo de medula
óssea, já que a idade dos pacientes geralmente contra-indica o transplante alogênico. Para
melhorar a qualidade de vida do paciente, estão sendo amplamente utilizados atualmente os
bifosfonados, a fim de diminuir a progressão da destruição esquelética que ocorre nestes
pacientes. A radioterapia pode ser utilizada como adjuvante para a dor óssea, principal queixa
dos portadores do Mieloma Múltiplo.
- 7 -
O presente trabalho tem a intenção de demonstrar as características clínicas e
sobrevida global dos pacientes com Mieloma Múltiplo atendidos pelo serviço de Hematologia
do Hospital Universitário Polydoro Ernani de São Thiago, servindo como base para
continuidade de avaliação e pesquisas futuras.
- 8 -
2. OBJETIVO GERAL
Verificar a sobrevida dos pacientes portadores de Mieloma Múltiplo atendidos
no serviço de Hematologia do Hospital Universitário Prof. Dr. Polydoro Ernani de São
Thiago – UFSC no período de janeiro de 1981 a julho de 2010.
2.1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Descrição das características demográficas
2. Descrição das características clínicas dos pacientes
3. Calcular a sobrevida global do mieloma múltiplo
4. Comparar a sobrevida global dos pacientes em função de níveis de hemoglobina, níveis de
creatinina sérica, número de lesões ósseas e estadiamento cínico ao diagnóstico.
- 9 -
3. MÉTODOS
O presente trabalho foi um estudo prospectivo com base em 138 prontuários médicos
do Serviço de Arquivos Médicos (SAME) do Hospital Universitário Prof. Dr. Polydoro
Ernani de São Thiago (HU) da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), de pacientes
que receberam diagnóstico de Mieloma Múltiplo e foram tratados neste serviço no período
compreendido entre janeiro de 1981 e julho de 2010. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de
Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal de Santa Catarina, sob
certificado número 913 de 30 de agosto de 2010.
Foram excluídos do estudo 53 pacientes, dentre os quais, um por apresentar
diagnóstico firmado em necropsia, 12 por não apresentarem critérios para o diagnóstico de
Mieloma Múltiplo, 25 que tinham dados insuficientes para o estudo, cinco cujos prontuários
foram extraviados, e 10 que receberam diagnóstico e tratamento em outras instituições.
Permaneceram no estudo 85 pacientes.
Os dados foram coletados através de um protocolo pré-estabelecido, denominado ficha
de coleta de dados. Na ficha constava a avaliação sócio-demográfica do paciente, datas da
primeira consulta, do óbito e/ou da última consulta, características clínicas, dados
laboratoriais e tratamento recebido.
Na análise sócio-demográfica foram coletados dados referentes à idade do paciente ao
diagnóstico, raça, sexo, procedência, grau de instrução e profissão. A procedência dos
pacientes foi distribuída nas mesorregiões de Santa Catarina determinadas pelo Instituto
Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE).
A partir das características cínicas, categorizou-se o nível de hemoglobina dos
pacientes do estudo. Atribuiu-se valor “0” para níveis de hemoglobina normal de acordo com
o sexo (Masculino: 13 a 18 g/dl e feminino: 12 a 16 g/dl), “1” para valores abaixo do valor de
referência até 10 g/dl e “2” para valores inferiores a 10 g/dl. Os valores de creatinina também
foram categorizados. Creatinina sérica entre 0,8 e 1,3 mg/dl para homens e entre 0,6 e 1,0
mg/dl em mulheres foram considerados normais e categorizados em “0”. Entre o valor de
referência e 2 mg/dl foram categorizados em “1” e valores superiores a 2 mg/dl, “2”. Foram
também quantificados os níveis de cálcio sérico, desidrogenase lática (LDH) e proteína C
reativa.
- 10 -
A partir dos valores de β2-microglobulina e de albumina sérica realizamos o
estadiamento ISS9. Os pacientes foram também estadiados pelo sistema Durie & Salmon
19,
conforme o Quadro 3:
Quadro 3: Estadiamento segundo critérios de Durie & Salmon
Estadiamento Durie & Salmon Critérios
Estágio I - Pequena massa tumoral
(todos os itens presentes)
- Hb > 10,5 g/dl ou Ht > 32%
- Cálcio sérico normal ou < 12 mg/dl
- Baixos níveis de proteínas monoclonais:
IgG <5/ IgA<3g/dl/
Proteinúria Bence Jones < 4 g/24 hs
- Ausência de lise óssea ou apenas plasmocitoma solitário.
Estágio III - Grande massa tumoral
(Pelo menos 1 item presente)
- Hb < 8,5g/dL ou Ht < 25%
- Cálcio sérico > 12 mg/dL
- Altos níveis de proteína monoclonal:
IgG> 7/ IgA>5 g/dL
Proteinúria de Bence Jones > 12g/24hs
- Mais de 3 lesões líticas em RX dos ossos
Estágio II (Massa tumoral intermediária) Não se enquadra em I ou III
A: Se creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl
B: Se creatinina sérica > 2,0 mg/dl
Exames que comprovavam o diagnóstico de Mieloma Múltiplo também foram
considerados, analisando-se as porcentagens de plasmócitos e plasmablastos na medula óssea.
A observação da dosagem das imunoglobulinas séricas IgA, IgD, IgM, IgE e IgG
permitiu uma classificação dos pacientes conforme o tipo de proteína monoclonal secretada
pelo tumor.
Os tratamentos quimioterápicos recebidos foram distribuídos nos seguintes esquemas,
representados no Quadro 4:
- 11 -
Quadro 4: Esquemas quimioterápicos usados no tratamento do mieloma múltiplo
ESQUEMA QUIMIOTERÁPICOS
M2 Melfalan + Prednisona
M2 modificado Melfalan + Prednisona + Ciclofosfamida + Vincristina
TD Talidomida + Dexametasona
TP Talidomida + Prednisona
TAP Talidomida + Melfalan + Prednisona
VAD Vincristina + Adriamicina + Dexametasona
Verificou-se se houve realização de radioterapia, uso de Bortezomibe e
encaminhamento ao transplante de medula óssea. A resposta ao tratamento recebido também
foi considerada.
As curvas de sobrevida foram traçadas utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier, e
aplicação do teste de logrank para comparação de sobrevida entre diferentes níveis de
hemoglobina, estadiamento, níveis de creatinina e de lesões líticas. A análise multivariada
para controle de fatores associados à mortalidade foi realizada utilizando-se o método de
riscos proporcionais de Cox com inferência através de máxima verossimilhança e utilização
da técnica computacional Stepwise Backward. As variáveis incluídas no modelo saturado
foram: nível de hemoglobina, creatinina, número de lesões líticas e estadiamentos ISS e Durie
& Salmon. O intervalo de confiança para os estimadores foi previamente estipulado em 95%.
A análise dos dados foi realizada utilizando-se o programa estatístico SPSS versão 10.0.
- 12 -
4. RESULTADOS
4.1 Características Sócio-Demográficas
A amostra foi composta por 85 pacientes, dentre os quais 43 (50,6%) eram mulheres e
42 (49,4%) eram do sexo masculino (Figura 1).
Fonte: Prontuários do SAME – HU – UFSC
Figura 1- Distribuição por sexo dos pacientes atendidos no HU com MM no período de
janeiro de 1981 a julho de 2010 (N=85)
A média de idade foi de 63,83 anos (Desvio Padrão-DP= 13,48), variando entre 35 e
87 anos. Neste estudo 81,18% dos pacientes encontravam-se na faixa etária superior aos 50
anos. (Figura 2)
Figura 2- Distribuição por faixa etária dos pacientes com MM atendidos no
Hospital Universitário no período de janeiro de 1981 a julho de 2010.
IDADE_CR
85,080,0
75,070,0
65,060,0
55,050,0
45,040,0
35,0
IDADE_CR
Fre
qu
en
cy
10
8
6
4
2
0
Std. Dev = 13,48
Mean = 63,8
N = 85,00
Idade
Fre
qu
ênci
a
Desvio-padrão= 13,48
Média= 63,8
N=85
- 13 -
A amostra foi composta de pacientes procedentes de todas as mesorregiões do estado
de Santa Catarina, conforme divisão do IBGE (Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística),
com um predomínio de pacientes vindos da mesorregião da Grande Florianópolis (55
pacientes – 64,70%). A distribuição de acordo com a procedência é apresentada na Tabela 4.
Fonte: www.websantacatarina.com.br
Figura 3- Mesorregiões de Santa Catarina
Tabela 2 – Distribuição dos pacientes de acordo com a mesorregião catarinense de
procedência (N= 85)
MESORREGIÃO N
1 – Oeste 5
2 – Norte 3
3 – Grande Florianópolis 56
4 – Serrana 3
5 – Sul 10
6 – Vale do Itajaí 7
7 – Sem informação 1
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
- 14 -
4.2 Características Clínicas
No que se refere às características clinicas, 67,1% (57) dos pacientes apresentavam
anemia moderada a severa, ou menor que 10 g/dl, enquanto apenas 11 (12,9%) pacientes
tinham níveis de hemoglobina dentro da faixa da normalidade (Tabela 3).
Tabela 3- Distribuição dos pacientes conforme níveis de hemoglobina ao diagnóstico
(N=85)
Níveis de Hemoglobina N %
Hemoglobina normal
Anemia leve (Hb ≥ 10 g/dl)
11
17
12,9
20
Anemia Moderada a severa (Hb < 10 g/dl) 57 67,1
Total 85 100
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
O idiotipo IgG foi o mais prevalente, e atingiu 44 (51,76%) pacientes. 12 (14,12%)
pacientes apresentavam mieloma não secretor, seguido dos tipos IgA (9,41%) e de cadeia leve
(8,24%), somando 15 pacientes.
Tabela 4 – Distribuição dos pacientes conforme idiotipo (N=85)
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
Lesões osteolíticas foram achados comuns neste estudo, acometendo 61 (71,76%)
pacientes, dos quais 11 (12,94%) apresentavam lesão única. Trinta e três (38,82%) pacientes
tinham duas ou mais lesões, ou apresentavam osteoporose. Uma ou mais fraturas patológicas
IDIOTIPO N %
IgG 44 51,76
Não secretor 12 14,12
IgA 8 9,41
Cadeia leve 7 8,24
IgE 1 1,18
IgM 1 1,18
Biclonal 1 1,18
Sem informação 11 12,93
Total 85 100
- 15 -
foram diagnosticadas em 17 (20%) pacientes do estudo. Um quinto dos pacientes apresentava
hipercalcemia (Cálcio sérico > 10,6 mg/dL).
Tabela 5 – Distribuição dos pacientes conforme número de lesões osteolíticas (N=85)
Número de lesões N %
Nenhuma lesão
Lesão única
2 ou mais lesões ou osteoporose
Fratura patológica
Sem informação
8
9,4
11 12,9
33
38,8
17
20,0
16
18,8
Total 85 100
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
O estadiamento pelo International Staging System foi realizado em 66 pacientes, dos
quais 15 (22,72%) apresentavam estágio I no momento do diagnóstico, 23 (34,84%) estavam
no estágio II e 28 (42,42%) encontravam-se no estágio mais avançado da doença. Segundo o
sistema de Durie & Salmon, o estágio clinico mais freqüente foi o III, com 57 pacientes (67,1
%), seguido do estágio II e do estágio I, que incluíam 20 (23,5%) e 8 (9,4%) pacientes,
respectivamente. No que se refere às categorias A e B de Durie & Salmon, relacionadas aos
níveis de creatinina, percebe-se que 24 (28,24%) pacientes receberam a categoria B, por
apresentarem creatinina sérica superior a 2 g/dL. Por sua vez, 34 (40%) pacientes não tiveram
alteração na função renal, apresentando creatinina nos níveis da normalidade. (Tabela 6)
- 16 -
Tabela 6 – Distribuição dos pacientes conforme estadiamento clínico pelo sistema de
Durie & Salmon. (N=85)
Estágio Clínico N %
I A 8 9,41
I B 18 21,18
II A 35 41,18
II B 0 0
III A 2 2,35
III B 22 25,88
Total 85 100
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
Como primeira escolha para o tratamento do mieloma múltiplo, o esquema
quimioterápico mais utilizado foi o M2, seguido do VAD e do M2 modificado. Quatro
(4,70%) pacientes não receberam apenas terapia de suporte ou recusaram o tratamento. Cinco
(5,88%) pacientes foram encaminhados para realização de transplante de medula óssea e o
mesmo número (5,88%) de pacientes recebeu radioterapia como tratamento adjuvante.
Tabela 7 – Distribuição dos pacientes conforme esquema terapêutico recebido como
primeira escolha de tratamento (N=85)
Esquema terapêutico n %
M2 27 31,76
VAD 20 23,52
M2 modificado 15 17,65
TD 3 3,53
TP 1 1,18
TAP 1 1,18
Outros* 11 12,94
Nenhum 4 4,70
Sem informação 3 3,53
Total 85 100
*Monoterapia. Não completou nenhum dos esquemas propostos.
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
- 17 -
Durante o período do estudo, 41 (48,23%) pacientes foram a óbito em decorrência do
Mieloma Múltiplo, durante internação no Hospital Universitário, e a principal causa imediata
encontrada nos atestados de óbito foi septicemia. Dos pacientes que foram a óbito, 4 (9,76%)
estavam no estágio I, 13 (31,70%) no estágio II e 15 (36,59%) no estágio III do ISS.
4.3 Sobrevida Global
A sobrevida global mediana dos pacientes do presente estudo foi de 33,08 meses,
conforme apresentado na Figura 4. Survival Function
tempo de sobrevida em meses
3002001000-100
Cum
Sur
viva
l
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Survival Function
Censored
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
Tabela 8- Tempo de sobrevida global
Tempo de
Sobrevida
Desvio
Padrão
Intervalo de
Confiança (95%)
Média 66,07 12,15 42,25 a 89,88
Mediana 33,08 7,77 17,85 a 48,31
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
Tempo de sobrevida em meses
Figura 4 – Curva de sobrevida global, onde os censurados referem-se aos óbitos.
So
bre
vid
a ac
um
ula
da
sobrevida
censurado
- 18 -
Survival Function for patterns 1 - 3
tempo de sobrevida em meses
2001000-100
Cu
m S
urv
iva
l
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
CREAT
2,00
1,00
,00
4.4 Análise Univariada
A análise univariada mostrou significância estatística (p< 0,05) nas seguintes
variáveis: níveis de hemoglobina, de creatinina e o ISS. As variáveis número de lesões líticas
e estadiamento Durie & Salmon não obtiveram significância estatística. Os dados referentes
às análises pelo método de riscos proporcionais de Cox são apresentados na Tabela 9 e
Figura 5.
Survival Function for patterns 1 - 3
tempo de sobrevida em meses
2001000-100
Cu
m S
urv
iva
l1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
HB
2,00
1,00
,00
Survival Function for patterns 1 - 3
tempo de sobrevida em meses
2001000-100
Cu
m S
urv
iva
l
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
ISS
3,00
2,00
1,00
Figura 5 – Sobrevida em meses de acordo com os níveis de creatinina(1), hemoglobina(2)
e ISS(3) ao diagnóstico
1 2
3
- 19 -
Tabela 9 - Análise univariada
Variável Significância
Estatística
HR* Intervalo de confiança
(95%)
Creatinina normal 0,030 1,00
Creatinina superior a 2 mg/dl 0,010 2,90 1,29 a 6,49
Hemoglobina normal 0,011 1,00
Hemoglobina inferior a 10 g/dl 0,013 4,06 1,34 a 12,33
ISS I 0,041 1,00
ISS II 0,015 4,80 1,351 a 17,03
ISS III 0,016 4,62 1,33 a 16,05
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
* HR=Hazard Ratio
4.5 Análise Multivariada
Na análise multivariada, utilizando-se o método dos riscos proporcionais de Cox e a
técnica computacional “Stepwise Backward”, o modelo convergiu favoravelmente apenas
com a variável ISS. As outras variáveis, níveis de hemoglobina e de creatinina, perderam a
significância estatística. A Tabela 10 apresenta os resultados.
Tabela 10- Análise Multivariada
Variável Significância estatística RR Intervalo de confiança (95%)
ISS I 0,087 1,00
ISS II 0,059 4,352 0,95 a 19,99
ISS III 0,049 2,613 1,01 a 6,79
Fonte: Prontuários do SAME- HU UFSC
- 20 -
5. DISCUSSÃO
O Mieloma Múltiplo é uma doença essencialmente de idosos. Pacientes com menos de
40 anos somam apenas 2%7
da população com esse diagnóstico. Nosso estudo encontrou uma
prevalência de 5,88% desta população. A média de idade foi de 63 anos (DP= 13,48),
semelhante à encontrada por Silva e col31
e Choi e col. 30
Outros autores encontraram
medianas de idade variando entre 60 e 71 anos 9, 21, 22, 25-29, 32-34
.
A proporção entre os sexos foi de 1:1, dado que coincide com a literatura, exceto no
estudo de Tao et al 28
, que contou com 138 homens e 68 mulheres (2:1) e em Greipp et al,9
onde 57% da população estudada era do sexo feminino.
O idiotipo predominante foi o IgG, com 51,76% de todos os casos diagnosticados no
HU-UFSC, o que também ocorre em proporções semelhantes em outras populações. 9, 21, 22, 26-
31, 33, 34. Já o idiotipo IgD foi descoberto em 1,7% e 3%, respectivamente, nos estudos de Kim
e Ludwig et al.26, 27
, porém não foi visualizado nenhum caso em nossa amostra.
A anemia é um sintoma muito freqüente no Mieloma Múltiplo. Mais de 65% dos
pacientes apresentaram níveis de hemoglobina inferiores a 10 g/dl. Diversos autores com
estudos semelhantes apresentaram características idênticas. 9, 21, 22, 25-32, 34, 35
. Pacientes com
hemoglobina menor que 10 g/dl apresentam risco de morrer quatro vezes maior, quando
comparados com pacientes que não apresentam essa condição, segundo nossa análise
univariada (p=0,013). Já na análise multivariada, a anemia severa perdeu a significância
estatística, o que não ocorreu na pesquisa de Silva et al.31
, onde a hemoglobina menor que 10
g/dL permaneceu como um fator prognóstico, pois reduziu em cerca de 24 meses a sobrevida
mediana (p=0,0014).
A insuficiência renal também foi uma característica de alta prevalência, de maneira
semelhante ao que descreve Tao e Conté e col.28, 29
. Pacientes que apresentaram creatinina
sérica maior que 2 g/dl tiveram o dobro de risco de morte, e esse valor foi estatisticamente
significante quando analisado isoladamente (p=0,010). Sakae et al25
estabeleceu a
insuficiência renal como fator prognóstico, pois esta variável foi estatisticamente significante
também na análise multivariada, o que não ocorreu em nosso estudo.
A hipercalcemia foi uma característica presente em 20% dos pacientes atendidos no
HU-UFSC, padrão semelhante ao apresentado na literatura sul-americana: na população
chilena22
e no estudo multicênctrico brasileiro21
a hipercalcemia foi evidenciada em 23% dos
pacientes. Esses índices se assemelham ao estudo de Sakae et al25
, realizado no sul de Santa
- 21 -
Catarina. Importante ressaltar que na população sul coreana26, 30
o cálcio aparece aumentado
em apenas 10% dos portadores de mieloma, e na chinesa28
atinge mais de 60% da amostra.
Em nenhum dos estudos o cálcio sérico foi levantado como fator prognóstico.
A queixa mais freqüente entre os portadores de mieloma mútiplo é a dor óssea25
. Isso
se deve à alta prevalência de lesões osteolíticas, muitas vezes primeira manifestação da
doença. Mais da metade dos nossos pacientes apresentavam tais lesões, índice que corrobora a
literatura internacional.9, 21, 22, 25-32, 34, 35
. Num estudo catarinense recente25
, 50% dos pacientes
apresentavam fratura patológica, valor muito superior ao encontrado em nossa pesquisa nessa
categoria (20%).
Evidenciamos que 42,42% dos pacientes, que procuraram atendimento no HU-UFSC
nos últimos trinta anos, foram diagnosticados no estágio mais avançado, conforme o ISS. Esse
fato é muito relevante, pois este estágio apresentou impacto sobre a sobrevida em nossa
amostra, tanto na análise univariada quanto no método de regressão de Cox. Greipp, em seu
trabalho de divulgação do sistema ISS mostrou sobrevidas de 62, 44 e 29 meses para os
estágios I, II e III, respectivamente. Tais dados são concordantes com a literatura21, 26, 31
.
Nosso estudo apresentou valores discordantes de tais medianas e isto se deva provavelmente
às especificidades de nossa amostra. Os pacientes em estágio I atingiram 165 meses de
sobrevida, enquanto os estágios II e III apresentaram sobrevida estatisticamente equivalente
de 21 meses. Conté et al.22
mostrou que pacientes com estágios II e III apresentam maior
incidência de anemia, insuficiência renal, e as outras complicações associadas ao mieloma.
Não foi possível observar relação entre o estadiamento de Durie e Salmon e sobrevida.
A sobrevida global mediana observada neste trabalho foi de 33 meses. Outros
trabalhos apresentaram sobrevida global superior a 50 meses21, 26, 31
. Ludwig et al, dividiu sua
amostra conforme faixa etária, entre maiores e menores de 50 anos. Para a população mais
jovem, a sobrevida encontrada foi de 62,4 meses, enquanto a população com mais de 50 anos
teve a sobrevida reduzida para 44,4 meses.27
Nossos valores de sobrevida sofreram influência
de fatores como os níveis de hemoglobina, níveis de creatinina e estadiamento clínico
conforme ISS.
O presente trabalho apresenta limitações, tais como o tamanho da amostra e o tempo
em que os dados foram coletados, gerando dificuldade na coleta das informações. Nossa ficha
de coleta de dados apresenta variáveis que serão estudadas em trabalhos subseqüentes.
Novas pesquisas se fazem necessárias sobre o tema em nosso meio, principalmente
relacionadas à incidência brasileira do Mieloma Múltiplo e a utilidade da citogenética para
evidenciar novos fatores prognósticos.
- 22 -
6. CONCLUSÃO
1.Os pacientes com MM atendidos no HU-UFSC tinham em média 63,83 anos ao
diagnóstico, sem predominância entre os sexos.
2.O idiotipo predominante foi o IgG, anemia foi encontrada em 87,1% dos casos, 60%
apresentaram alteração no nível de creatinina 91% tinham lesão osteolítica ao diagnóstico e o
estágio clínico pelo ISS predominante foi o grau três.
3. A sobrevida global encontrada foi de 33,08 meses.
4. Hemoglobina inferior a 10 g/dl, creatinina superior a 2 mg/dl e estágio III do ISS
tiveram impacto na sobrevida isoladamente, porém quando realizado análise multivariada,
apenas o estágio III do ISS permaneceu estatísticamente significativa (ISS III – p=0,049).
- 23 -
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Wintrobe MM, Greer JP. Wintrobe's clinical hematology. 12th ed. Philadelphia:
Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2009.
2. Faria RMDS, Roberta O. P; . Gamopatias monoclonais - Critérios diagnósticos e
diagnósticos diferenciais. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. [Review].
2007 05/01/2007;29 (1):6.
3. Kasper DL, Harrison TR. Harrison's principles of internal medicine. 16th ed. New
York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division; 2005.
4. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response
assessment of multiple myeloma. Leukemia2009 Jan;23(1):3-9.
5. Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and
multiple myeloma. Curr Hematol Malig Rep Apr;5(2):62-9.
6. Kyle RA CJ, Anderson K, et al. . Criteria for the classification of monoclonal
gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of Myeloma Working
Group. Br J Haematol2003;121:749-57.
7. Jain M, Ascensao J, Schechter GP. Familial myeloma and monoclonal gammopathy: a
report of eight African American families. Am J Hematol2009 Jan;84(1):34-8.
8. Shaheen SP, Talwalkar SS, Medeiros LJ. Multiple myeloma and immunosecretory
disorders: an update. Adv Anat Pathol2008 Jul;15(4):196-210.
9. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, et al.
International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol2005 May
20;23(15):3412-20.
10. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on the diagnosis and management of
multiple myeloma 2005. Br J Haematol2006 Feb;132(4):410-51.
11. Durie BG, Kyle RA, Belch A, Bensinger W, Blade J, Boccadoro M, et al. Myeloma
management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the
International Myeloma Foundation. Hematol J2003;4(6):379-98.
12. Giuliani N, Rizzoli V, Roodman GD. Multiple myeloma bone disease:
Pathophysiology of osteoblast inhibition. Blood2006 Dec 15;108(13):3992-6.
13. Hungria V. Doença óssea em Mieloma Múltiplo. Rev Bras Hematol Hemoter
[Review]. 2007 05-01-2007;29(1):7.
14. Oliveira A. Infecção em Mieloma Múltiplo. Rev Bras Hematol Hemoter2007;29
(1):77-85.
15. S JDZ-P. Immunosuppression and infection in multiple myeloma. Semin Oncol1986
1986 Sep;13(3):282-90.
16. Maiolino AM, RJP. Mieloma Múltiplo e insuficiência renal. Rev Bras Hematol
Hemoter2007;29(1):86-91.
17. Kapadia SB. Multiple myeloma: a clinicopathologic study of 62 consecutively
autopsied cases. Medicine (Baltimore)1980 Sep;59(5):380-92.
18. Hideshima T, Bergsagel PL, Kuehl WM, Anderson KC. Advances in biology of
multiple myeloma: clinical applications. Blood2004 Aug 1;104(3):607-18.
19. Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of
measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment,
and survival. Cancer1975 Sep;36(3):842-54.
20. San Miguel JF, Garcia-Sanz R. Prognostic features of multiple myeloma. Best Pract
Res Clin Haematol2005;18(4):569-83.
- 24 -
21. Hungria VT, Maiolino A, Martinez G, Colleoni GW, Coelho EO, Rocha L, et al.
Confirmation of the utility of the International Staging System and identification of a
unique pattern of disease in Brazilian patients with multiple myeloma.
Haematologica2008 May;93(5):791-2.
22. Conte LG, Figueroa MG, Lois VV, Cabrera CM, Leon RA, Garcia LH, et al.
[Prognostic value of the new international staging system in multiple myeloma.
Comparison with Durie-Salmon staging system]. Rev Med Chil2008 Jan;136(1):7-12.
23. Bologa RM, Levine DM, Parker TS, Cheigh JS, Serur D, Stenzel KH, et al.
Interleukin-6 predicts hypoalbuminemia, hypocholesterolemia, and mortality in
hemodialysis patients. Am J Kidney Dis1998 Jul;32(1):107-14.
24. Lauta VM. Interleukin-6 and the network of several cytokines in multiple myeloma: an
overview of clinical and experimental data. Cytokine2001 Nov 7;16(3):79-86.
25. Sakae TM SN, Baldessar MZ. Sobrevida de pacientes portadores de mieloma múltiplo
atendidos em hospital de referência no Sul de Santa Catarina. Rev Bras Clin
Med2010;8(3):216-21.
26. Kim SJ, Kim K, Kim BS, Jo DY, Kang HJ, Kim JS, et al. Clinical features and
survival outcomes in patients with multiple myeloma: analysis of web-based data from
the Korean Myeloma Registry. Acta Haematol2009;122(4):200-10.
27. Ludwig H, Bolejack V, Crowley J, Blade J, Miguel JS, Kyle RA, et al. Survival and
years of life lost in different age cohorts of patients with multiple myeloma. J Clin
Oncol Mar 20;28(9):1599-605.
28. Tao ZF, Fu WJ, Chen YB, Yuan ZG, Wang DX, Hou J. [Prognostic analysis and
assessment on the clinical staging systems of multiple myeloma--a report of 206
cases]. Ai Zheng2006 Apr;25(4):461-4.
29. Conte LG, Figueroa MG, Lois VV, Cabrera CM, Leon RA, Garcia LH, et al. [Clinical
features and survival of Chilean patients with multiple myeloma]. Rev Med Chil2007
Sep;135(9):1111-7.
30. Choi JH, Yoon JH, Yang SK. Clinical value of new staging systems for multiple
myeloma. Cancer Res Treat2007 Dec;39(4):171-4.
31. Silva ROPeea. Mieloma múltiplo: características clínicas e laboratoriais ao diagnóstico
e estudo prognóstico. Rev Bras Hematol Hemoter2009 abr-2009;31(2):63-8.
32. Chombart B, Lemoussu LG, Eschard JP, Ackah-Miezan S, Novella JL, Brochot P, et
al. Factors useful for predicting survival of myeloma patients in everyday practice. A
10-year study of 148 patients older than 55 years. Joint Bone Spine2005
Dec;72(6):544-9.
33. Anagnostopoulos A, Gika D, Symeonidis A, Zervas K, Pouli A, Repoussis P, et al.
Multiple myeloma in elderly patients: prognostic factors and outcome. Eur J
Haematol2005 Nov;75(5):370-5.
34. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Review of
1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc2003
Jan;78(1):21-33.
35. Anagnostopoulos A GD, Symeonidis A, Zervas K, Pouli A, Repoussis P, Grigoraki V,
Anagnostopoulos N, Economopoulos T, Maniatis A, Dimopoulos M-A. Multiple
myeloma in elderly patients:prognostic factors and outcome. Eur J Haematol
2005;75(370-375).
- 25 -
NORMAS ADOTADAS
Este trabalho foi realizado seguindo a normatização para trabalhos de conclusão do
Curso de Graduação em Medicina, resolução aprovada em reunião do Colegiado do Curso de
Graduação em Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina, em 27 de novembro de
2005 .
- 26 -
ANEXO I - CERTIFICADO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA EM SERES HUMANOS
- 27 -
ANEXO II – FICHA DE COLETA DE DADOS
- 28 -
- 29 -
- 30 -
FICHA DE AVALIAÇÃO
A avaliação dos trabalhos de conclusão do Curso de Graduação em Medicina
obedecerá os seguintes critérios:
1º. Análise quanto à forma (O TCC deve ser elaborado pela Resolução /2003 do
Colegiado do Curso de Graduação em Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina);
2º. Quanto ao conteúdo;
3º. Apresentação oral;
4º. Material didático utilizado na apresentação;
5º. Tempo de apresentação:
- 15 minutos para o aluno;
- 05 minutos para cada membro da Banca;
- 05 minutos para réplica
DEPARTAMENTO DE: ____________________________________________
ALUNO: ________________________________________________________
PROFESSOR: ____________________________________________________
NOTA
1. FORMA ........................................................................................................
2. CONTEÚDO ................................................................................................
3. APRESENTAÇÃO ORAL ...........................................................................
4. MATERIAL DIDÁTICO UTILIZADO ........................................................
MÉDIA: _______________(____________________________________)
Assinatura: ________________________________________