BLANCOS MOLECULARES DE LAS MICROCISTINAS

Claudia M. Tapia Larios. M.Sc. Seminario Doctorado en Toxicología Ambiental

INTRODUCCIÓN La creciente eutrofización de los ambientes acuáticos puede favorecer los Blooms fitoplanctonicos, capaces de producir potentes toxinas. efectos agudos y crónicos en el hombre, en animales y vegetales Se estima que más del 50% de estos blooms son tóxicos Prevalencia de cianobacterias. Las toxinas de las cianobacterias se suelen agrupar principalmente en neurotoxinas

y hepatotoxinas.

Cianobacterias y producción de toxinas

Neurotoxinas

La anatoxina-a: importante bloqueador neuromuscular post-sináptico que impide la degradación de la acetilcolina ligada a los receptores.

anatoxina-a (s): Inhibe la actividad de la acetilcolinesterasa, mas tóxica que la anatoxina-a (Organofosforado natural).

PSP (Paralitic Shellfish Poisoning): Inhibe la transmisión nerviosa a través del bloqueo de los canales de sodio en las células induciendo parálisis muscular. Anabaena, Aphanizomenon, Lyngbia y Cylindrospermopsis.

La acción de las neurotoxinas es rápida, causan la muerte por parálisis respiratoria

a los pocos minutos de la exposición.

Saxitoxina

Anatoxina

HepatotoxinasSe conocen 8 nodularinas: metilación

e isomerización de sus L-

aminoacidos.

Géneros: Microcystis, Anabaena, Nodularia,

Oscillatoria, Nostoc y

Cylindrospermopsis

Nodularina

De acción más lenta, causan la muerte en horas o a los pocos días.

hepatotoxinas son péptidos: heptapéptidos cíclicos (microcistinas), pentapéptidos (nodularinas). La exposición crónica:

daños hepáticos, con vacuolización citosólica, necrosis celular puntual y promoción de tumores.

Microcistina

Hepatotoxinas

MICROCISTINAS75 Variedades

Promotor tumoral,

capacidad genotoxica,Alergias y

gastrointetiales

Variaciones por sustitución de L-aa en 2[X]

y4[Y] y desmetilaciones

en 3 y 7.

Muerte en pocas horas

(4-24 ó en unos días)

De todas las cianotoxinas, las más estudiadas son las Microcistinas y son las de mayor riesgo para la población mundial. Géneros: Microcystis, Anabaena, Planktothrix (Oscillatoria), Nostoc,

Hapalosiphon, Anabaenopsis, Aphanocapsa

Todas las variantes, contienen un único aminoácido hidrofóbico, el ácido 3-amino, 9-metoxi,10-fenil,2,6,3-trimetil-deca-4(E),6(E)-dienoico (ADDA)

MicrocistinasMicrocistys aeruginosa

Síntomas: dolor abdominal, diarrea sanguinolenta, náuseas, vómitos, tos seca, cefaleas, neumonía atípica, coma, temblor muscular, palidez y dificultad en la respiración. hipocoagulabilidad que desencadena la insuficiencia hepática aguda, y hepatomegalia. Aumento de bilirrubina, fosfatasa alcalina (PA), γ-glutamil transferasa (γ-GT), aspartato aminotransferasa (GOT) y alanina aminotransferasa (GPT).

Mecanismos de toxicidad

Fosfatasa PP1

Mecanismo de acción en macrofagosTr

ombo

xano

B2

El aumento de estos mediadores provoca una liberación de otros mediadores: prostaglandinas, leucotrienos, y PAF. MC-LR induce la liberación: PGF2α (140%), PGE2 (175%) y TXB2 (169%) en macrófagos alveolares de rata, sugiriéndose sintetizan y liberan mediadores inflamatorios en respuesta a la exposición a MCs.

Pros

tagl

andi

nas

El TXB2 deriva del TXA2, el cual es inestable y uno de los más fuertes mediadores de la agregación plaquetaria.

PGE2 es la que mas contribuye a la inflamación. La 6-cetoF1α deriva PGI2, la cual actúa como inhibidora de la agregación de plaquetas

Mec

anis

mo

de a

cció

n

L-aminoácidos (R1, R2)  LD50 (µg kg-1 intraperitoneal en ratón)

Microcistina-LR, microcistina-YR, microcistina-LA Microcistina-WR 

Microcistina-RR, microcistina-M(O)R

<100100-400400-800

   Grupos metil en Mdha y/o b-Me-Asp  

   3-desmetilmicrocistina-LR (-RR)7-desmetilmicrocistina-LR (-RR)3,7-didesmetilmicrocistina-LR

100-400100-400100-400

   Adda  

   

O-demetil-Adda-microcistina-LRO-acetil-O-demetil-Adda-microcistina-LR

6(Z)-Adda microcistina-LR (RR)

<100<100>800

   Ester  

   D-Glu(C3H7O) ester microcistina-LRD-Glu (CH3O) ester microcistina-LR

>800>800

   Mdha  

   Dihidromicrocistina-LRmicrocistina-LR-GSH

100-400400-800

 

Relación entre la estructura y hepatotoxicidad de microcistinas

Toxicidad crónica Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis

Promotora de cáncer primario en hígado

MC-LR fuerte mutagenisidad en ensayo AMES

En exposición humana durante el embarazo, el consumo crónico del agua en el primer trimestre genera defectos congénitos.

Dosis subletales: alteración del tejido hepático.

Alteración del metabolismo lipídico

Liberación de radicales libres Se acumulan en gónadas

(efectos tóxicos en reproducción de ratones).

Alteración iónica en peces y del crecimiento.

Niveles máximos de referencia para las toxinas

Estas toxinas son potentes promotores de tumores hepáticos y, por tanto, la aparición de especies productoras en nuestros ambientes acuáticos, precisa de estudios de control y seguimiento ante el peligro de que pequeñas dosis en exposiciones prolongadas, puedan aumentar la incidencia de cáncer hepático en las poblaciones expuestas

En 1997, la OMS, estableció como valor provisional de referencia, 1 µg/litro como nivel máximo aceptable para el consumo oral diario de microcistina-LR, en aguas de abastecimiento público.

GRACIAS