metalo proteínas

7/28/2019 Metalo Protenas

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Revista de Odontologia da UNESP. 2006; 35(4): 233-38 2006 - ISSN 1807-2577

A participao das metaloproteinases da matriz nos

processos fsiopatolgicos da cavidade bucal

Valria Pontelli NAVARROa, Paulo NELSON-FILHOb, La Assed Bezerra SILVAb,

Aldevina Campos FREITASb

aDoutoranda em Odontopediatria, Departamento de Clnica Inantil,

Odontologia Preventiva e Social, Faculdade de Odontologia, USP,

14040-904 Ribeiro Preto - SP, BrasilbDepartamento de Clnica Inantil, Odontologia Preventiva e Social,

Faculdade de Odontologia, USP, 14040-904 Ribeiro Preto - SP, Brasil

Navarro VP, Nelson-Filho P, Silva LAB, Freitas AC. The participation o matrix metalloproteinases

in the physiopathological processes o the oral cavity. Rev Odontol UNESP. 2006; 35(4): 233-38.

Resumo: Metaloproteinases da Matriz (MMPs) so um importante grupo de enzimasproteolticas zinco-dependentes responsveis pela degradao de matriz extracelular e membranasbasais. As enzimas so secretadas em uma orma latente e se tornam ativadas no ambientepericelular, sendo relacionadas a processos siolgicos e patolgicos na rea odontolgica. Nopresente estudo, oram revisados alguns aspectos importantes das MMPs, discutindo-se o papeldessas enzimas em processos siolgicos como o incio da mineralizao dentinria, a remodelaodo colgeno dos tecidos periodontais e o processo de erupo, entre outros. Dentre os processospatolgicos que acometem a cavidade bucal e envolvem a participao das MMPs, destacam-sea destruio tecidual periodontal, as leses de crie radicular, as metstases em alguns tipos detumores e as desordens da articulao temporomandibular.

Palavras-chave: Metaloproteinases da matriz; boca.

Abstract: Matrix metalloproteinases (MMPs) are an important group o zinc-dependentproteolytic enzymes that mediate the extracellular matrix and basement membrane degradation.The enzymes are secreted in latent orm and become activated in the pericellular environment andhave been related with physiological and pathologic oral process. In the present work we reviewsome important aspects o matrix metalloproteinases, and discuss the role o these enzymes in thenormal physiological process like the role o MMPs in the beginning o the teeth mineralization,collagen remodeling in the periodontal tissues, eruption process, and others. In the oral pathologicalprocesses, we have the periodontal tissue destruction, root caries, metastasis in some kind o tumorsand disorders o the temporomandibular join.

Keywords: Matrix metalloproteinases; mouth.


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234 Navarro et al. Revista de Odontologia da UNESP

Introduo

As Metaloproteinases da Matriz (MMPs) constituem-sede um grupo de enzimas (endopeptidases) responsveis peladegradao dos componentes da matriz extracelular (MEC)

e das membranas basais. Adescoberta das MMPs provavel-mente ocorreu no ano de 1962, quando Gross, Lapirre8encontraram uma enzima ativa na cultura de ragmentos dapele de ratos, a qual degradou a tripla hlice do colgenotipo I maduro. Atualmente inmeros trabalhos vm se de-senvolvendo a m de elucidar e aprimorar o conhecimentosobre as MMPs.

As MMPs degradam as macromolculas da matriz,incluindo o colgeno intersticial, a bronectina, a lamininae a proteoglicana, entre outras4,20. Coletivamente, as MMPsso capazes de degradar todas as protenas componentes damatriz extracelular e das membranas basais4.

Atualmente, mais de 20 tipos dierentes de MMPs hu-manas oram identicadas1,14,25, as quais so classicadas em5 grandes grupos de acordo com a especicidade do substra-to e a sua homologia interna: colagenases, gelatinases, estro-melisinas, tipo-membrana e outras, incluindo a matrilisina.As principais MMPs, relacionando seu nmero e naturezado substrato especco, esto resumidas na Tabela 1.

As MMPs so secretadas na orma de proenzimas inati-vas, denominadas zimogenes, que so ativadas no ambientepericelular dos tecidos por segmentao de uma parte doszimogenes denominada propeptdeo, ou seja, por quebra deuma ligao de cistena Zn++ que bloqueia a reatividade dolocal ativo. Este processo az com que os zimogenes (ina-tivos) se tornem MMPs (ativas). Isso tem sido largamente

descrito para os animais vertebrados, porm tambm ocorreem plantas, animais de pequeno porte e bactrias14.

As principais clulas que produzem MMPs so os leuc-citos polimoronucleares, os queratincitos, os moncitos, os

macragos, os broblastos e as clulas mesenquimais. Essasclulas so capazes de responder a atores de crescimentoe citocinas, incluindo a Interleucina 1 (IL-1), a TNF- e aTGF-. Na presena desses atores de crescimento e citoci-nas, essas clulas liberam as MMPs de grnulos especcosde armazenamento para o meio extracelular4.

De acordo com a literatura, dierentes tipos de clulasexpressam dierentes complementos de MMPs, dierentescitocinas levam a dierentes eeitos transcricionais no mes-mo tipo de clula e dierentes tipos de clulas no agemnecessariamente da mesma orma em resposta mesmacitocina4.

Todas as MMPs contm ons Zn++ no stio de aocataltica e requerem ons Ca++ para sua estabilidade eatividade, sendo, por isso, denominadas enzimas metal-dependentes4,20.

Segundo Birkedal-Hansen4, a atividade das MMPs nosubstrato da matriz extracelular regulada por quatro vias:1) por regulao na transcrio nos genes das MMPs; 2) porativao de precursores; 3) por dierenas de especicidadede substrato; e 4) por inibidores de MMPs.

Os genes promotores so regies que controlam atranscrio dos genes que codicam a sntese de MMPs.Recentemente, polimorsmos de DNA tm sido encontra-dos na regio promotora de vrias MMPs. O polimorsmorepresenta seqncias variantes naturais (alelos), que podem

Tabela 1. Principais metaloproteinases da matriz25

Enzima Nmero Substrato especcoIntersticial Colgeno helicoidal, proMMP-2Colagenase MMP-1 proMMP-9Neutrol colagenase MMP-8 Colgeno helicoidalColagenase-3 MMP-13 Colgeno helicoidalGeletinase A MMP-2 proMMP-9, bronectinaGelatinase B MMP-9 Gelatin, bronectina, elastina, colgeno IV, V, VII, X e colgeno tipo I desnaturado

Estromelisina-1 MMP-3 Fibronectina, laminina, elastina, proteoglicana, colgeno VI, V, IX, X,proMMPs -1, -7, -8, -9, -13

Estromelisina-2 MMP-10 Fibronectina, laminina, elastina, proteoglicana, colgeno IV, V, IX, XMT1-MMP MMP-14 proMMP-2, -13, colgeno helicoidalMT2-MMP MMP-15MT3-MMP MMP-16 proMMP-2MT4-MMP MMP-17Matrilisina MMP-7 Fibronectina, elastina, colgeno IVMetaloelastase MMP-12 ElastinaEnamelisina MMP-20 Matriz do esmalte dental


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ocorrer com mais de uma orma, em uma reqncia maiorque 1% na populao humana20.

A atividade das MMPs so controladas tambm por meiodos inibidores especcos, conhecidos como inibidores teci-

duais de MMPs (TIMPs). As TIMPs so protenas pequenase multiuncionais que regulam ambas as unes das MMPs,o nvel de sua ativao e sua habilidade de hidrolisar umdeterminado substrato4,20.

O equilbrio entre a produo de MMPs e a de TIMPsrepresenta um ponto principal para manter a homeostase damatriz extracelular. conhecido que um processo patol-gico da matriz extracelular pode se instalar quando houverexcesso de atividade das MMPs nos tecidos. Por essa razo,h um grande interesse em desenvolver inibidores sintticosdas MMPs que possam ser usados em terapias mdicas eodontolgicas. Uma maior ateno tem sido dada para osagentes quelantes do zinco20.

Inibidores de MMPs na medicina

e na odontologia

Na rea mdica, sabe-se que os sais de ouro so usadosno tratamento de artrite, pois o metal do ouro se liga ao ladodo metal pesado da MMP, inibindo, dessa orma, o poten-cial colagenoltico dessas enzima e, com isso, impedindoa evoluo do processo infamatrio e de degradao doscomponentes articulares, caracterstico da artrite9.

Foi demonstrado tambm que a tetraciclina inibe a cola-genase do fuido gengival e dos tecidos, independente da sua

dose. Bezerra et al.3

avaliaram a reduo da reabsoro sseade origem infamatria em ratos com o uso de doxiciclina(2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.kg-1 por dia), por 7 dias. Os ratosoram submetidos colocao de uma ligadura com linha denylon ao redor dos molares superiores e mortos aps 7 dias.A perda ssea alveolar oi medida macroscopicamente e poranlise histopatolgica. Ratos no tratados com doxiciclinamaniestaram signicante perda de osso alveolar, severoinfuxo de clulas mononucleares e aumento do nmerode osteoclastos, que oram signicamente reduzidos coma administrao de 5 mg ou 10 mg.kg-1 por dia de doxici-clina. Esses autores mostraram que a doxiciclina inibe areabsoro infamatria do osso, de um modo independentede suas propriedades antimicrobianas, mas atravs de aodireta da doxiciclina na atividade das clulas infamatrias,promovendo apoptose dos osteoclastos.

De modo semelhante, oi demonstrado, tambm, que adoxiciclina modicada quimicamente (CMT-8), compostoque no apresenta atividade antimicrobiana, combinadacom cloronato dissdico (um amino biosonato que inibea reabsoro ssea), reduz a perda ssea alveolar em doenaperiodontal induzida por endotoxina em ratos10.

Outros compostos capazes de inibir MMPs so os saismetlicos divalentes, como Zn, Cu, Hg e Sn que inibem a

atividade da MMP-2 e da MMP-9 a baixas concentraes.Cdmio e zinco inibem a atividade das metaloproteinasesda matriz do esmalte in vivo18.

O zinco largamente empregado na clnica odontolgi-

ca por ser um importante componente de materiais de usoclnico. Santos et al.16 avaliaram o eeito do zinco liberadodo cimento de xido de zinco e eugenol (ZOE) na atividadede importantes MMPs gelatinolticas pulpares. Amostras depolpa oram cultivadas, e a atividade das enzimas secretadasoi analisada por zimograa em tampes condicionados comdiversos cimentos base de ZOE. As MMPs -2 e -9 oramcaracterizadas por imunoprecipitao. Todos os cimentosZOE inibiram a atividade das MMPs acima citadas. O me-canismo de ao do zinco na inibio das MMPs ainda nooi completamente entendido; porm, acredita-se que algunsons metlicos, como o zinco, interagem com resduos deaminocidos causando alteraes estruturais que inativam

a uno cataltica dessas enzimas18.Os sais de zinco tambm so usados como componen-

tes ativos em dentircios e enxaguatrios bucais. Estudosclnicos tm mostrado que os enxaguatrios bucais e osdentircios podem reduzir o acmulo da placa e a orma-o do clculo. Os dentircios contendo citrato de zincopodem reduzir o desenvolvimento de infamao gengivalem 25%. Portanto, proposto que o zinco pode melhorar asade gengival por inibio direta das MMPs presentes nostecidos gengivais infamados20.

Grandes quantidades de zinco e cobre so constante-mente liberadas pelo amlgama. A liberao contnua de

saliva rapidamente remove esses metais da boca, minimi-zando a intererncia com as MMPs presentes na saliva.De qualquer orma, em alguns casos, como na tatuagem deamlgama e na obturao radicular retrgrada, resduos deamlgama cam em contato direto com o tecido conjuntivopor perodos prolongados de tempo. A inibio da atividadedas MMPs pode ter um eeito local nos tecidos, ao redordesse material19.

Souza et al.19 testaram o eeito dos ons metlicos libe-rados do amlgama dental sobre as MMPs gelatinolticasgengivais. Amostras gengivais humanas oram cultivadas,e a atividade das enzimas secretadas oi analisada por zimo-graa em tampes condicionados com ase dispersa e aseconcentrada do amlgama dental. As MMPs -2 e -9 oramas enzimas mais importantes encontradas nas amostras. Aatividade proteoltica dessas enzimas oi ortemente inibidapela ase dispersa dos tampes de amlgama condicionados.O tampo de amlgama dental condicionado tambm inibiua degradao de colgeno tipo I desnaturado por MMP-2puricada em amostras da ase lquida. Esses achados suge-rem que a atividades das MMPs nos tecidos bucais podemser moduladas por ons metlicos liberados do amlgamadental. Acredita-se que os ons metlicos interagem comresduos de aminocidos, causando mudanas conorma-


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cionais que inativam a uno cataltica das enzimas. Ainibio da atividade das MMPs pode ter um eeito localnos tecidos conjuntivos ao redor do amlgama, e isto podealterar a ormao e a reabsoro dos componentes da matriz

extracelular, intererindo na cicatrizao e na remodelaodos tecidos ao redor desses materiais19.

Participao das MMPs nos processos

isiolgicos e patolgicos

A atividade das MMPs tem sido relacionada a importantesdoenas, como destruio de articulaes nos casos de artritereumatide, osteoartrite, aneurisma artico abdominal, inartoagudo do miocrdio e cncer. As MMPs tambm participamde processos de remodelao normais, como no desenvol-vimento embriolgico, na involuo ps-parto do tero, naremodelao ssea, na ovulao e na reparao de eridas.

A uno das MMPs tem sido estudada utilizando-secamundongos transgnicos knockouts (geneticamente modi-cados) para MMPs -3, -7, -9 e -12. A diculdade de se utilizaresse tipo de anlise parece ser a alta redundncia uncionaldas MMPs. A ablao de uma MMP particular ir induzir aexpresso de outras MMPs para compensar a perda17,25.

MMPs e o ambiente bucal

Participao das MMPs na reabsoro ssea

As MMPs so enzimas que participam ativamente nareabsoro ssea que ocorre na doena periodontal e nas

leses periapicais crnicas. Os osteoblastos expressamFIB-CL (fbroblast-type collagenase) (MMP) quando es-timulados. Portanto, hipoteticamente, a reabsoro sseaosteoclstica iniciada por uma resposta osteoblstica asinais de reabsoro, como a liberao de MMP, resultandoem dissoluo da camada osteide no mineralizada, sendoos osteoclastos recrutados para essa regio, os quais parecemno produzir MMP.

Participao de MMPs em metstases de tumores

Durante a metstase, as clulas tumorais produzem MMPspara degradar os tecidos vizinhos, invadindo o estroma locale ultrapassando a membrana basal de um vaso sangneo20.

De acordo com Pinheiro15, entre os atores que modu-lam a invasividade local de uma neoplasia esto as MMPs,enzimas capazes de clivar a maioria dos componentes damatriz extracelular. Esse autor vericou, pela tcnica deimuno-histoqumica em cortes histolgicos de ameloblasto-ma, a expresso das MMPs -1, -2 e -9 e, por meio de estudozimogrco em tecidos de ameloblastoma, evidenciou asMMPs -2 e -9 nas suas ormas tanto inativa quanto un-cionalmente ativa. Vericaram que as MMPs presentes noameloblastoma podem desempenhar papel importante noprocesso de invaso local dessa neoplasia.

Em mltiplos carcinomas oi detectada uma intensaexpresso de MMPs, que indicam invaso tumoral e me-tstases. Estudos recentes indicaram que as MMPs estoenvolvidas na gnese inicial de tumores, na modulao

da prolierao, na apoptose e na angiognese. A MMP-2,primeiramente, hidrolisa o colgeno do tipo IV, que umimportante componente das membranas basais6, e, a partirdessa hidrlise, tem incio o processo de invaso tumoral. Em2004, Lin et al.11 vericaram um polimorsmo no gene daMMP-2 e associaram esse gentipo com o risco de desenvol-vimento do carcinoma oral de clulas escamosas. Portanto,indivduos que apresentam o gentipo CC tm duplicado orisco de desenvolver esse carcinoma, quando comparadoscom gentipos CT ou TT. Esses autores tambm concluramque um polimorsmo gentico no gene promotor de MMPs um ator de susceptibilidade para o desenvolvimento decarcinoma de clulas escamosas orais.

MMPs e os processos de mineralizao dentria

As MMPs so necessrias para remover as protenasda matriz de esmalte durante a sua maturao, resultandoem um tecido altamente mineralizado. Vrias MMPs soexpressas nos tecidos dentais em ormao e participamda biomineralizao da dentina e do esmalte. A expressode MMP-2 tem sido detectada na camada de odontoblastosda papila dental e no epitlio do esmalte de germe dentriohumano principalmente na ase tardia de campnula dodesenvolvimento do germe dentrio7.

Na odontognese, a MMP-20 (enamelisina) produzida

durante a deposio da camada de pr-dentina e aps a mi-neralizao pelos odontoblastos uncionais. Em humanos detectada no desenvolvimento do esmalte e responsvel pordegradar a protena amelogenina e o colgeno tipo IV22,24.

Fanchon et al.7 avaliaram o envolvimento das MMPs naormao e na mineralizao da dentina utilizando germesdentais de embries de ratos com 18 dias. Com a utilizaode inibidores de MMPs, oi observado um aumento dose-dependente na espessura da camada de pr-dentina e umdecrscimo na mineralizao da dentina. Esses resultadosindicam que as MMPs so undamentais na ormao e namineralizao dos tecidos dentrios em ratos, no momentoda ormao do esmalte e da dentina. De acordo com essesresultados, esses autores concluram que so importantesnesses processos pelo menos duas gelatinases (MMP-2e MMP-9), a estromelisina-1 (MMP-3) e a enamelisina(MMP-20).

MMPs e a erupo dental

O desenvolvimento do germe dental est associado aalteraes morolgicas e bioqumicas da papila dental edo rgo do esmalte. A expresso e a atividade de enzimascom atividade gelatinoltica de germes dentais de ratosrecm-nascidos, de 1 a 15 dias de vida, oram analisadas


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pelo mtodo semiquantitativo da transcriptase reversa, pelareao da polimerase em cadeia e por zimograa. Foramencontradas as ormas latente e ativa de MMP-2, que au-mentaram progressivamente do nascimento at o 15 dia,

com uma maior expresso de MMP-2 na regio da papilaquando comparada ao rgo dental5.Beertsen et al.2 avaliaram a participao da MT1-MMP,

uma metaloproteinase da matriz, essencial para a remode-lao do colgeno durante a erupo dental e o desenvolvi-mento radicular, uma vez que a remodelao do colgenoperiodontal essencial para a erupo dental e para o alon-gamento radicular. A MT1-MMP uma metaloproteinasetipo membrana que participa da remodelao das interacesentre os tecidos moles e os tecidos mineralizados. Com autilizao de camundongos decientes em MT1-MMP, oiobservado que ambos, a erupo e o alongamento radicu-lar, oram severamente inibidos. Foi observada, tambm, a

intensa presena de agossomos contendo bras colgenasnos broblastos do ligamento periodontal. Esses resultadosmostram a importncia das MMPs no desenvolvimento den-tal, uma vez que sua ausncia causa inibio do crescimentoradicular e da erupo.

MMPs e as desordens temporomandibulares

Os sinais e os sintomas clnicos das desordens da ar-ticulao temporomandibular (ATM) so geralmente noespeccos e incluem dor, sons articulares e limitao demovimento, sendo a severidade das desordens de dicil diag-nstico somente por sinais e sintomas clnicos. As molculas

encontradas nos tecidos ou no fuido da articulao podemser utilizadas como marcadores da doena, e a identicaodesses marcadores vem trazendo esclarecimentos sobre asua patognese, pois reconhecem os pacientes em estgiosprecoces da doena. Os marcadores moleculares encontradosna ATM esto ocados em componentes cartilaginosos. Entreesses marcadores podem ser citadas: citocinas pr-infama-trias e enzimas que degradam a matriz12.

A cartilagem articular da ATM composta predomi-nantemente por brocartilagem, com grande quantidade debras colgenas. Portanto, as MMPs exercem um importantepapel nas desordens da ATM, uma vez que as enzimas gela-tinases (colagenase tipo IV) degradam os colgenos tipo IV,V, VII e a elastina. Alm disso, a gelatinase-A (MMP-2) ea gelatinase-B (MMP-9), presentes no cndilo mandibular,participam dos processos infamatrios13.

Mizui et al.13 avaliaram a presena da MMP-2 no lquidosinovial de pacientes com desordens temporomandibularespor zimograa e encontraram correlaes entre as bandasdetectadas e os achados radiogrcos. Nenhuma ormaativa de MMP-2 oi detectada no grupo controle, e a inci-dncia de MMP-2 ativa oi alta no grupo que apresentavadesarranjo interno da articulao e mais alta no grupo queapresentava osteoartrite. Esses resultados evidenciam que a

MMP-2 ativa pode ter um papel signicante na patognesedas desordens da ATM, indicando degenerao do disco eda cartilagem articular.

MMPs e a doena periodontal

As MMPs so as principais responsveis pela quebrado colgeno durante a destruio tecidual periodontal. Fi-broblastos gengivais, queratincitos, macragos residentese leuccitos polimoronucleares so capazes de expressarMMPs -1, -2, -3, -8, -9, citocinas infamatrias e atores decrescimento que regulam a transcrio das MMPs. Altosnveis de MMPs nos tecidos periodontais provocam umdesequilbrio entre produo e degradao do colgeno, cau-sando perda de insero dental. Pacientes com periodontiteapresentaram nveis signicantemente maiores de MMP-2e MMP-9 que indivduos saudveis, com decrscimo daquantidade de gelatinases aps o tratamento periodontal4.Polimorsmos na regio promotora dos genes para MMP-1tambm esto associados com o entipo da periodontitecrnica severa em pacientes no umantes20.

Outras consideraes das MMPs no ambiente bucal

A ativao das MMPs -2 e -9 tambm oi demonstradacomo tendo uma uno undamental na destruio da den-tina por leses de crie, principalmente nos casos de lesoda supercie radicular, em que evidncias indicam que asMMPs so necessrias para remover a matriz orgnica21.

Elevados nveis de MMPs debilitam a cicatrizao de eri-das, tendo sido demonstrado que aplicaes tpicas de xido

de zinco estimulam a cicatrizao de eridas agudas e crnicas,pelo ato de o xido de zinco inibir as MMPs localmente20.

MMPs do fuido de sulcos peri-implantes tm sidocoletadas de implantes dentais que esto sendo perdidose de implantes bem xados. semelhana dos stios comperiodontite, o fuido do sulco peri-implante de implantesdentais que esto sendo perdidos tambm contm altosnveis de MMPs. Atualmente, a terapia com inibio dasMMPs vem sendo utilizada nas ases iniciais de colocaode implantes dentais, para obteno de uma melhor inserodestes ao osso alveolar23.

ConclusoAs metaloproteinases da matriz esto sendo amplamente

estudadas, pois participam de um grande nmero de processossiolgicos, como os processos de mineralizao dentinria,erupo dental e remodelao do colgeno nos tecidos perio-dontais, entre outros. No metabolismo humano, participamtambm de processos patolgicos como a destruio tecidualperiodontal, leses de crie radicular, desordens da articula-o temporomandibular e metstases em tumores.

O conhecimento das MMPs presentes nas diversas pato-logias mdicas e odontolgicas tem permitido sua utilizao


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como marcadores possibilitando, assim, a conrmao dodiagnstico e azendo com que este seja eetuado precoce-mente. H um interesse crescente no desenvolvimento depesquisas de inibidores biolgicos de MMPs que possam ser

utilizados com sucesso e segurana na clnica odontolgica.No entanto, testes utilizando as MMPs e seus inibidoresteciduais ainda se encontram em ases iniciais de desenvol-vimento, havendo necessidade de pesquisas adicionais paraelucidar e aprimorar o conhecimento sobre as MMPs. Destemodo, ser possvel ampliar sua utilizao, melhorando ocusto/benecio para o diagnstico e o monitoramento dasterapias nos pacientes.

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