menopausa

ConsensoEstratégiasPara a Saúde da Mulher na Pós-Menopausa

20

04

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12m


&

Organização

Sociedade Portuguesa de Ginecologia

Sociedade Portuguesa de Menopausa

Coordenação

Daniel Pereira da Silva, João Luís Silva Carvalho,

Mário de Sousa e António M. Bacelar Antunes

Participantes

Amália Martins, Amélia Roque, Ana Matos, Ana Rosa Costa,António C. Lanhoso, Bacelar Antunes, Carla Leitão, Cristina Horgan,Daniel Fernandes, Daniel Pereira da Silva, Delfim Graça Guerreiro,Elisabete Castelo Branco, Etelvina Cruz, Fátima Romão, FernandaÁguas, Fernanda Geraldes, Fernando Cirurgião, Fernando ManuelF e rnandes, Francisco Nogueira Martins, Henrique Fartura, IsabelCasal, Isabel Marques, Isabel Matos, Isabel Reis, Isabel Santos,Joaquim Neves, José Anibal Pinto da Silva, José C. Moutinho, JoséManuel Correia, Manuela Soares, Margarida Coiteiro Marq u e s ,Maria Fernanda Tavares, Maria Gil Sampaio, Maria Luisa S. Vieira deSousa, Maria Te resa Loure i ro, Marília Paizinho, Ondina Campos,Paula Botelho Moniz, Pedro Tiago Silva, Rosália Cubal, Sérg i oEsperança, Sotero Gomes, Teresa Paula e Zulmira Alves.

PrefácioEste consenso foi levado a efeito por um vasto grupo de ginecologistas,experientes nesta área e oriundos de todos os hospitais do país, que aconvite conjunto da Sociedade Portuguesa de Ginecologia e daSociedade Portuguesa de Menopausa, desenvolveram, com grandeentusiasmo, um trabalho exaustivo e iminentemente prático.

Os temas em debate, foram objecto de acesa discussão, com umap rofundidade e fundamentação prática e científica que importa salientar.

As linhas de consenso a que foi possível chegar, não são o únicoângulo possível de visão, de tão vasta e, por vezes, tão contro v e r s amatéria. São apenas linhas de orientação, na medida em que cadacaso clínico se reveste de particularidades que não podemosm e n o s p re z a r. Os resultados dos estudos publicados e documentosde consenso como este, são apenas referências, elementos de apoioà nossa decisão.

Um dos contributos deste documento, que cremos da maiori m p o rtância, está na análise rigorosa que faz aos estudos de maiorimpacto mediático, que se publicaram nos últimos anos sobre asterapêuticas hormonais para a mulher na pós-menopausa.

Estamos certos que este consenso será muito útil na nossa práticaclínica. Ele esclarece conceitos, sistematiza e organiza as várias fasesp o rque passa o nosso processo de avaliação e decisão. Comop o d e remos verificar a THS não é panaceia, mas pode e deve serusada com critério, assim como outras terapêuticas e atitudes tãoúteis à mulher no climatério.

Como é do conhecimento geral, o número de mulheres em pós-menopausa é crescente e cada mulher vive pro g ressivamente maistempo nessa fase da sua vida, sofrendo assim as consequênciasprecoces e tardias da sua situação fisiológica. Não é legítimo que nãoestejamos aptos a ofere c e r-lhes o melhor. Este é apenas umcontributo para que esse objectivo seja diariamente alcançado portodos nós.

Daniel Pereira da SilvaPresidente da Sociedade Portuguesa

de Ginecologia

Mário de SousaPresidente da Sociedade Portuguesa

de Menopausa

Índice

Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11

1º CAPÍTULO

Conceitos e Definições . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20Climatério . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

Pré-Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20Perimenopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20Pós-Menopausa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

Terapêutica Hormonal de Substituição . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

Progestativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21Modo de acção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21Tipo de progestativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22Efeitos no sistema cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25Efeitos no metabolismo glucídico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26Efeitos na mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26Indicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26Contra-indicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26Conclusões . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27

Estrogénios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27Modo de acção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28Tipo de estrogénios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28Dosagem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29Indicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30Contra-indicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30Conclusões . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30

Modalidades Terapêuticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

Estrogénios isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31Progestativos isolados (cíclicos ou contínuos) . . . . . . . . . . . . . . . . .31Estroprogestativos cíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

Orais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31Transdérmicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

Estroprogestativos contínuos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32Via oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32Via transdérmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32Via mista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32

Tibolona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32

2º CAPÍTULO

THS - Ponderação de benefícios e riscos . . . . . . . . . . . . . . . .36

Benefícios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36Síndrome vasomotora, perturbações psíquicas e do sono . . . . . .36Perturbações genitourinárias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38Cancro do cólon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39

Riscos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40Cancro da mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40Acidentes tromboembólicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42Doença cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44Acidente vascular cerebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46Doença de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48Cancro do ovário . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49

3º CAPÍTULO

THS - Indicações gerais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52

Outras vantagens da THS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52

Indicações das diversas modalidades de THS . . . . . . . . . . . .53

Estrogénios isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53Progestativos isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53Estroprogestativos cíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53Estroprogestativos contínuos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54Tibolona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54Estrogénios locais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54

Outras opções terapêuticas do climatério . . . . . . . . . . . . . . .55

Fitoestrogénios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55Raloxifeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56

Bisfosfonatos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56

Outras opções terapêuticas para a síndrome vasomotora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57

Outras opções terapêuticas para a osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58

Vias de administração da THS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59Transdérmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59Mista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60Vaginal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61

THS - Quando começar e por quanto tempo continuar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62

THS - Como iniciar? Como vigiar? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62

Avaliação prévia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62História clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62

Exames complementares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63Laboratoriais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63Ecografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63Mamografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63Densitometria óssea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63Outros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64

Quando enviar ao ginecologista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65

ANEXOS

Grandes Estudos Clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68

As populações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68WHI - Women's Health Initiative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68Hers I e II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69Million Women Study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

Tabela 1História Clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71Exame Físico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71

Tabela 2Factores de risco para osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72

Tabela 3Avaliação de risco em geral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73Factores pessoais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73Factores relacionados com o estilo de vida . . . . . . . . . . . . . . . .73Factores relacionados com a história ginecológica . . . . . . . . . .73

Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

Resumo

Consenso Estratégias&

Resumo

THS – Indicações

Tratamento de sintomatologia vasomotora• Afrontamentos, suores nocturnos

Tratamento de sintomatologia génito-urinária• Atrofia urogenital

Tratamento de sintomatologia neuro-vegetativa• Insónia, irritabilidade, alterações do humor

Menopausa precoce

Prevenção da osteoporoseIndicação reforçada, em mulheres com menos de 55 anos com sintomatologia vasomotora

Indicações das diversas modalidades de THS

Estrogénios isolados(Climara®, Dermestril®, Estrofen®, Estradot® e Zumenon®)Histerectomizadas sem endometriose ou cancro hormonodependente(Ca do endométrio, Ca endometrióide do ovário, etc)

Progestativos isolados cíclicos ou contínuos(Duphaston®, Lutenyl®, Primolut-Nor®, Provera®, Mirena®*, Surgestone® e Utrogestan®)Perimenopausa - em mulheres com irregularidades menstruais apósavaliação do endométrio (cíclico -“prova da progesterona”).

(os progestativos, sobretudo a noretisterona tem algum efeitosobre a síndrome vasomotora)

* DIU com libertação contínua de levonorgestrel

Resumo


Estroprogestativos cíclicos(Climen®, Dilena®; Estalis Sequi® Femoston 2/10®, Premarin Plus®,Premelle Cycle®, Nuvelle® e Trisequens®).I rregularidades menstruais (após avaliação do endométrio) eperturbações vasomotoras da perimenopausa

(considerar como 1ª linha o uso de progestativos cíclicos ou decontracepção hormonal, se necessária e desde que não existamcontra--indicações)

Menopausa precoceDesejo da mulher “em manter a menstruação”

(na THS os progestativos devem ser utilizados o menor número dedias possível e por isso deve dar-se preferência aos esquemas cíclicos)

Estroprogestativos contínuos(Activelle®, Estalis®, Femoston 1/5® Climodien®, Kliogest®,Mirena®* + estrogénio isolado, Prémelle®)Vontade da mulher de não ter hemorragias (poderá ter spotting)

Antecedentes de epilepsiaEndometriose

(nas mulheres histerectomizadas este esquema deve usar-se apenasna fase inicial)

Necessidade de contracepção (Mirena®)

Tibolona(Livial®)Iguais aos estroprogestativos contínuos. Alterações de líbido e humor.Tensão mamária/mastodínia, aumento da densidade mamográfica nosantecedentes ou sob outras modalidades de THS.Patologia benigna da mama e/ou do útero

* Implica a administração simultânea de um estrogénio oral ou transdémico.

Resumo


Estrogénios locais(Ovestin®, Pausigin® e Colpotrophine®)Atrofia urogenital com ou sem sintomatologia génito-urinária.

Quando começar e por quanto tempo continuar aTHS? Começar o mais precocemente possível, após início dos sintomas,individualizando a terapêutica após o diagnóstico estar estabelecido.Duração variável e individualizada, embora o horizonte temporal de5 anos se revele em geral muito favorável à mulher, na perspectivabenefício/risco.

Como iniciar? Como vigiar?

Avaliação prévia

História clínica Particular atenção aos perfis de risco para DCV, Osteoporose e Cancroda mama.

Exames Complementares

LaboratoriaisGerais com perfil lipídico.

Ecografia ginecológica - preferencialmente transvaginal

Facultativo em mulheres assintomáticas.Obrigatório em mulheres sintomáticas.

MamografiaDeve ser requisitada caso a mulher não possua um exame préviorealizado há menos de 1 ano;Reavaliação anual ou até dois anos, conforme a mulher tenha queixase haja ou não aumento da densidade mamária na mamografia.

Resumo

Consenso Estratégias&&

Densitometria ósseaFacultativo para a THS e obrigatório para avaliar tratamento para ao s t e o p o ro s e .Recomenda-se nas seguintes condições:

• Presença de pelo menos 1 factor de risco major ou 2 minor.

• Monitorização terapêutica específica da osteoporose: após 2anos de tratamento, para avaliar a sua eficácia.

Outros examesExames laboratoriais de acordo com patologia associada.

Quando enviar ao ginecologistaE s c l a recimento de dúvidas quanto ao risco e ou contra-indicações da THS.Na presença de efeitos colaterais da THS persistentes ou de difícilcontrolo.Esclarecimento de sintomas suspeitos de patologia ginecológica e mamária.

Estratégias terapêuticas recomendadas

Síndrome do climatério C a l o res, afrontamentos, suores nocturnos, alterações do humor e sono.

THS Estrogénios isolados em mulheres histerectomizadas.Estroprogestativo cíclico ou contínuo/Tibolona em mulher com útero.

Outras opções terapêuticas para a síndrome do climatério Quando a THS está contra-indicada várias opções são possíveis:

Resumo


Sintomas vasomotoresAntidepressivos - fluoxetina (Digassin®, Fluoxetina genéricos, Nodepe®, Prozac®, Psipax®, Salipax® e Tuneluz®), venlafaxina(Efexor®) e paroxetina (Paroxetina genéricos, Paxetil® e Seroxat®)Veralipride (Agreal®)Clonixina (Clonix®)Tramadol (Paxilfar®, Tramadol Ciclum®, Tramadol Irex®,Tramal Retard® e Travex SR®)

Fitoestrogénios

OsteoporoseExercício físico - marcha 30 minutos, 3 vezes/semana.

Dieta adequada em cálcio - 1,5 gr/dia.

THSP revenção da osteoporose em qualquer localização, na pós-menopausa imediata, com riscos mínimos até 5 anos para aassociação estro p rogestativa e mais longa para os estro g é n i o sisolados.

Raloxifeno(Evista® e Optruma®)P revenção e tratamento da osteoporose em mulher semsintomatologia vasomotora, part i c u l a rmente eficaz para o ossotrabecular (coluna).Indicação reforçada em mulher com risco aumentado de cancro damama.

Bisfosfonatos(Actonel®, Adronat® e Fosamax®)Tratamento da osteoporose trabecular (coluna) e cortical (anca)

Tratamento da osteoporose associada à corticoterapia.

Outros Opções Terapêuticas para a OsteoporoseCalcitonina - (Calogen®, Calsyn®, Miacalcic®, Osseocalcina®, Salcat®

e Tonocaltin®) - indicada para a dor decorrente da fractura.

Teriparatida - (Forsteo®) - indicado para a osteoporose severa.

1º—


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Conceitos e Definições

Conceitos e Definições

MenopausaData da última menstruação em consequência de falência ováricad e f i n i t i v a. O diagnóstico clínico ocorre após um ano de amenorreia.Habitualmente ocorre entre os 45 e 55 anos. Se ocorrer antes dos 40anos é considerada Menopausa Precoce.

ClimatérioÉ o período da vida da Mulher em que ocorre um declínio progressivoda função ovárica. Com frequência está associado a um conjunto desinais e/ou sintomas (irregularidades menstruais, calores, afrontamen-tos, transpiração nocturna, alterações do humor e do sono, entre ou-tros) que no seu conjunto caracterizam o “síndroma do climatério“.C o m p reende três fases (pré, peri e pós-menopausa) cuja individuali-zação não é linear.

Pré-menopausa Em sentido geral inclui toda a idade fértil até a menopausa, emsentido estrito é todo o período de tempo decorrido entre oinício do declínio da função ovárica e a menopausa.

PerimenopausaPeríodo de tempo que engloba a pré-menopausa até um anoapós a menopausa.

Pós-menopausa É o período que se inicia com a última menstruação.


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Tratamento Hormonal de Substituição (THS)


Os sinais e sintomas do climatério estão directamente re l a c i o n a d o scom a diminuição da produção hormonal do ovário.Não houve consenso quanto ao termo que englobe as opções te-rapêuticas destinadas ao tratamento das consequências da carênciahormonal referida. Optou-se pelo conceito “Tratamento Hormonal deSubstituição (THS)", apenas por ser o mais utilizado na literatura mé-dica. Entende-se que o objectivo da THS não é fazer substituição hor-monal, mas sim obter um novo equilíbrio, que procure evitar as con-sequências da privação das hormonas endógenas.Neste sentido a THS pode ser efectuada com progestativos isolados,estrogénios isolados, estroprogestativos cíclicos ou contínuos e maisraramente androgénios.

ProgestativosSó após os estudos publicados em 1975, que associaram o uso de es-trogénios isolados ao cancro do endométrio, começou a administrar--se regularmente progestativos na mulher com útero.Os progestativos actuam no endométrio diminuindo os receptores deestrogénios e a actividade mitótica, e aumentando o estroma. Os progestativos diminuem a regulação dos receptores dos estrogé-nios, interferindo com as acções genómicas dos estrogénios.

Modo de acção dos progestativosOs seus efeitos são modulados pelo receptor intracelular localizado nonúcleo das células alvo (receptores de progesterona).Os progestativos presentemente disponíveis para prescrição intera-gem ainda com outros receptores esteróides (receptores de androgé-nios, de mineralocorticóides, de glucocorticóides e de estrogénios).De acordo com o seu perfil selectivo, estas moléculas exercem outrosefeitos além da esperada actividade progestativa. Os progestativos sintéticos usados na prática clínica são derivados dap ro g e s t e rona e hidro x i p ro g e s t e rona (17-OH pro g e s t e rona e 19-norpro-g e s t e rona derivados) e da testosterona (19-nort e s t o s t e rona derivados)


—22


Tipo de progestativos

Os progestativos, de acordo com a sua estrutura e com o esteróidedonde são derivados, têm uma afinidade diferente aos receptoresexistentes, pelo que exercem actividades consideradas benéficas e têm alguns efeitos secundários, que podem ser positivos em algumas doentes ou constituir efeito indesejado.

P R O G E S TAT I V O E X E M P L O

P ro g e s t e ro n a P ro g e s t e rona natural

R e t ro p ro g e s t e ro n a D i d ro g e s t e ro n a

Derivados da pro g e s t e ro n a M e d ro g e s t o n a

1 7α- H i d ro x i p ro g e s t e rona (pre g n a n o s ) Acetato de medro x i p ro g e s t e ro n aAcetato de cipro t e ro n aAcetato de megestro l *Acetato de clorm a d i n o n a *

17α-Hidroxiprogesterona (norpregnanos) Acetato de nomegestro lC a p roato de gestoro n o n a *

1 9 – N o r p ro g e s t e rona (norpre g n a n o s ) P ro m e g e s t o n aTr i m e g e s t o n a *D e m e g e s t o n a *N e s t e ro n a *

1 9 – N o rt e s t o s t e rona (estranos) N o re t i s t e ro n aN o re t i n d ro n aAcetato de nore t i s t e ro n aL i n e s t re n o lN o re t i n o d re l *

1 9 – N o rt e s t o s t e rona (gonanos) N o rg e s t re lL e v o n o rg e s t re lD e s o g e s t re lG e s t o d e n oN o rg e s t i m a t oD i e n o g e s t

Derivados da 17α e s p i ro l a c t o n a D ro s p i re n o n a

* não disponíveis em Port u g a l


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Potenciais efeitos secundários dos progestativos

Actividades Biológicas da Progesterona Natural e dos Progestativos Sintéticos (disponíveis no mercado português)

PSICOLÓGICOS METABÓLICOS FÍSICOS

Ansiedade Alterações lipídicas adversas Acne

Irritabilidade Aumento da insulina resistência Pele oleosaAgressão Aumento da resistência vascular Dores/caimbras

Inquietação abdominais/distensão

Ataques de pânico Retenção de fluidos

Depressão Fraqueza

Baixa concentração Dores de cabeçaEsquecimento Tonturas

Letargia Dor mamária

Labilidade Cancro mama?emocional

Progestativo

Progesterona + + + - - +/- + +Dihidrogestona + - + - - +/- - +/-Medrogestona ++ + + - - +/- - -17α Hidroxi (derivados)

Ac. Medroxiprogesterona ++ + + - +/- - + -Ac. Ciproterona ++ + + - - ++ + -

1 9 - N o r p ro g e s t e ro n a ( d e r i v a d o s )

Ac. Nomegestrol +++ + + - - +/- - -Promegestona +++ + + - - - - -

19-Nortestosterona (derivados)

Noretisterona ++ + ++ + ++ - - -Levonogestrel +++ + ++ - + - - -Dienogest ++ + +/- +/- - + - -

Drospirenona + + - - - + - +

- sem actividade, +/- fraca actividade, + actividade padrão



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Na análise dos progestativos devemos considerar a sua far-macocinética e a sua ligação aos mais diversos receptores esteróides,das quais decorrem as suas acções:

Derivados da Pro g e s t e ro n a - P ro g e s t e ro n a (U t ro g e s t a n®),D i d ro g e s t e ro n a (D u p h a s t o n®, progestativo do F e m o s t o n®) - Didro-g e s t e rona parece ser um progestativo altamente selectivo devido àsua re t ro s t rutura. Liga-se quase exclusivamente aos re c e p t o res daprogesterona.Dada a sua grande selectividade, os efeitos não são mediados apenaspelos receptores da progesterona, pelo que os efeitos colaterais sãomínimos ou mesmo ausentes.

Derivados da 17-hidro x i p ro g e s t e ro n a - Acetato de Me-droxiprogesterona (Provera®, progestativo do Dilena® e do Premelle®).A sua biodisponibilidade é quase de 100%. A medro x i p ro g e s t e ro n anão se liga à SHBG, estando no soro ligada à albumina em 88%. Temum efeito androgénico leve e também exerce actividade glu-cocorticóide quando usada em altas doses. Acetato de Cipro t e ro n a (A n d ro c u r®, progestativo do C l i m e n®) - Abiodisponibilidade é de quase 100%. Não se liga à SHBG mas sim em93% à albumina. Tem uma potente acção anti-androgénica.

D e r i v a d o s 1 9 - n o r p ro g e s t e ro n a - têm efeitos progestativos e nãopossuem qualquer actividade androgénica, estrogénica ouglucocorticóide - Medrogestona (progestativo do Premarin Plus®). Oac. de nomegestrol (Lutenyl®) e o ac. de Promegestone (Surgestone®)têm um ligeiro efeito anti-androgénico, mas que é 20 vezes menor queo ac. de ciproterona.

Derivados 19-nort e s t o s t e ro n a – têm alguma actividade andro g é n i c amas um fraco efeito estrogénico. N o re t i s t e ro n a - É também conhecidacomo nore t i n d rona e usado frequentemente como acetato den o re t i s t e rona (P r i m o l u t - N o r®, progestativo do A c t i v e l l e®, K l i o g e s t® eTr i s e q u e n s®). A biodisponibilidade é cerca de 64%, 36% circula ligada àSHBG, 61% à albumina e 3% livre na circulação; L e v o n o rg e s t rel - Érapidamente absorvido quando tomado oralmente. A biodisponibilidadeé praticamente de 100%. O levonorgestral causa uma baixa nas SHBG de50%. É o progestativo do M i re n a® e N u v e l l e®.



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D i e n o g e s t ( p rogestativo do C l i m o d i e n®) - É considerado umprogestativo híbrido e tem um perfil farmacológico e farmacodinâmicoúnico, combinando as propriedades típicas dos derivados 19-n o rt e s t o s t e rona, com os derivados da pro g e s t e rona. O composto érapidamente absorvido na sua toma oral. A biodisponibilidade é de90%. Não tem ligações à SHBG e CBG.

D ro s p i re n o n a ( p rogestativo do A n g e l i q®*) - É um derivado da1 7α e s p i rolactona. Tem um perfil anti-androgénico (cerca de 30%da actividade do acetato de cipro t e rona) e é o único com efeitoa n t i - m i n e r a l o c o rt i c ó i d e .

Efeitos dos progestativos no sistema cardiovascular

LipoproteínasOs progestativos com propriedades androgénicas (medro x i-p ro g e s t e rona, nore t i s t e rona e levonorg e s t rel) têm mostrado umefeito oposto à elevação das HDL provocado pelos estrogénios.

Os derivados da progesterona natural e os da 19 norprogesteronanão têm este efeito sobre as HDL.

Tensão arterialNão há qualquer efeito deletério significativo nos níveis tensionais,quer diastólicos, quer sistólicos.

Vasos sanguíneosOs estudos apontam no sentido de que, os progestativos comefeito androgénico, eliminam em 50% a resposta vasodilatadora,mediada pela acetilcolina, e provocada pelos estrogénios a níveldas artérias coronárias.

AteroscleroseOs progestativos não contrariam significativamente os efeitosinduzidos pelos estrogénios na placa ateromatosa, embora asmoléculas com actividade androgénica inibam a actividade anti-inflamatória induzida pelos estrogénios.

* Brevemente disponível no mercado



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Efeitos no metabolismo glucídicoA intolerância à glicose e o hiperinsulinismo são riscos bem conhecidos.A insulina é um potente estímulo ao crescimento das célulasendoteliais e também regula a actividade dos receptores LDL, logo aredução nos níveis de insulina em jejum parece ser factor importante.Os progestativos com actividade androgénica, por via oral, causamuma deterioração na tolerância à glicose, com um aumento dos níveisde insulina.

Efeitos na mamaOs estudos prospectivos têm sido contraditórios e com tipos dep rogestativos muito diferentes. A associação acetato de me-d ro x i p ro g e s t e ro n a / e s t rogénios equinoconjugados tem sido a maisestudada e está associada ao aumento do RR de cancro da mamaapós 5 anos de uso. Como não há estudos com o mesmo rigor edimensão com outros progestativos, estima-se que podem ter omesmo impacto sobre a mama.A didrogesterona e o dienogest têm propriedades anti-proliferativas epró-apoptose, e consequentemente um efeito protector in vitro.

IndicaçõesOs progestativos são utilizados no tratamento das alterações do ciclomenstrual na perimenopausa.O uso dos progestativos durante o tratamento hormonal da pós-menopausa é somente para contrariar os efeitos proliferativos dosestrogénios a nível do endométrio.

Contra-indicações absolutas- Meningioma - Doença hepática aguda- Tromboembolismo em fase aguda

Contra-indicações relativas- Porfiria - Enxaqueca- Doença cardiovascular estabelecida

• HTA não controlada• Doença coronária

- Antecedentes de tromboembolismo



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Conclusões1 . Os benefícios dos progestativos no tratamento hormonal do

c l i m a t é r i o, limitam-se à protecção endometrial, para a qual sãoeficazes e indispensáveis na mulher com útero.

2. Continuam a ser necessários mais estudos sobre os potenciais riscose efeitos acessórios da sua utilização, nomeadamente a nívelc a rd i o v a s c u l a r e mama.

3. A progesterona e os seus derivados naturais não possuem efeitosandrogénicos.

4 . Alguns progestativos com uma maior potência androgénica podematenuar os efeitos benéficos dos estrogénios a nível do perf i llipídico, assim como sobre os vasos. Não devemos dar preferênciaa estas moléculas em mulheres com risco cardiovascular.

EstrogéniosOs estrogénios são hormonas endógenas com numerosas acçõesfisiológicas. O mais potente estrogénio nos humanos é o 17ß Estradiol, seguidopela estrona e estriol.O estradiol é o estrogénio predominante na mulher em idade fértil eé produzido principalmente pelos ovários.O nível mínimo de estradiol circulante no ciclo menstrual normal écerca de 40 pg/ml, 250 pg/ml no meio do ciclo e 100 pg/ml na faselútea. Durante a menopausa o estradiol desce para níveis inferiores a20pg/ml.A estrona é o estrogénio predominante da pós-menopausa e resultada aromatização no tecido adiposo da androstenediona, sobretudo deorigem adrenal.Depois da menopausa os níveis de estrona permanecem superiores a40 pg/ml. A relação estradiol e estrona é re v e rtida, sendo então menor que 1.A constatação de que os principais sinais e sintomas do climatérioresultam do pro g ressivo declínio na produção de estro g é n i o sgonadais, levou à sua utilização como agente terapêutico.A resposta ao declínio do nível de estrogénios é variável de pessoapara pessoa e de órgão para órgão, o que nos obriga a considerar asusceptilidade individual aos tratamentos.


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Modo de acçãoO estradiol e estrona circulam parcialmente ligados à SHBG e nestascircunstâncias são biologicamente inactivos.Os estrogénios não ligados às proteínas entram passivamente nascélulas, onde se ligam aos receptores nucleares específicos, exercendoa sua função específica em cada órgão.Os estrogénios actuam biologicamente através de pelo menos 2receptores: α e β.Estes re c e p t o res distribuem-se de forma diferente nos diversossistemas orgânicos:• α e β – S.N.C. e ovário• α – mama, fígado e útero• β – vasos sanguíneos, osso, pulmão e tracto urogenital.A diferente distribuição dos re c e p t o res de estrogénio nos tecidos,pode explicar a sua variedade de acções.O fígado é o principal órgão de conjugação dos estrogénios, com vistaà sua subsequente excreção pelo rim.

Tipo de estrogéniosOs estrogénios utilizados no climatério são:1 . N a t u r a i s (encontrados na natureza com ou sem manipulação química):

• Estradiol micronizado -17β estradiol (Climara®, Dermestril®, Estraderm® Estradot®, Estronar®,Estrofem®, Vagifem® e Zumenon®; estrogénio do Activelle®,Dilena®, Estalis®, Estracomb®, Femoston®, Kliogest® e Trisequens®)

• Valerianato de estradiol (estrogénio do Climen®, Climodien® e do Nuvelle®)

• Estrogénios equinoconjugados (estrogénio do Premarin Plus®, e Premelle®)

• Estriol (Ovestin®, Pausigin®), promestieno (Colpotrophine®

e estrogénio do Trophoseptine®)

2. Sintéticos (não utilizados em Portugal)

• Etinilestradiol

O 17β estradiol é o princípio activo natural.

O valerianato de estradiol actua como um pró-fármaco do estrogénionatural. Sofre uma rápida clivagem em 17β estradiol e ácido valéricono tubo digestivo e durante a metabolização a nível hepático. O ácidovalérico sofre uma metabolização muito rápida e o estradiol é sujeitoàs mesmas alterações metabólicas já descritas.Os estrogénios equinoconjugados são compostos essencialmente porconjugados de estrona e equilina embora contenham aindanumerosos compostos com actividade estrogénica.O e s t r i o l é apenas utilizado na forma tópica, visto tratar-se de ummetabolito com fraca actividade sistémica.

DosagemNiveis séricos aproximados de Estrona e Estradiol, após várias dosesde diferentes fórmulas de estrogénios.

A dose deve ser personalizada, procurando ser eficaz no controlo dasintomatologia com a dose mais baixa possível. Doses de 0,3 mg dee s t rogénios equinoconjugados ou 1mg per os de estradiol ou 25microgramas por via transdérmica de 17β estradiol, parecem ser umaboa alternativa, quer para os sintomas vasomotores, quer para aprevenção da perda da massa óssea.



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Fórmula Dose(mg) Estrona (pg/ml) Estradiol (pg/ml)

Valerianato de Estradiol 1 160 502 300 60

Estradiol micronizado 1 150 402 250 60

Estrogénios Equino Conjugados 0.3 75 200.625 150 401.25 200 60

Creme vaginal de estrogéniosconjugados 1.25 120 35

2.5 170 65

Estradiol transdérmico 0.05 50 250.10 50 60

Estradiol implante 25 60


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IndicaçõesAs indicações para o uso de estrogénios no tratamento do climatério são:• Tratamento de sintomas vasomotores• Tratamento da atrofia urogenital• Prevenção da osteoporose

Contra-indicações absolutas• Hemorragia genital não esclarecida• Tumores hormonodependentes• Doença hepática aguda• Tromboembolismo agudo

N o t a : administração de estrogénios isolados em mulheres com úteroaumenta significativamente o risco de carcinoma do endométrio.

Contra-indicações relativas• Miomas• Porfiria • Endometriose• Enxaqueca• Trombofilia• Antecedentes de tromboembolismo• Doença cardiovascular estabelecida• Insuficiência hepática

Conclusões1. Os benefícios dos estrogénios na THS estão bem documentados,

revelando-se a terapêutica mais eficaz no tratamento da síndromevasomotora e atrofia urogenital.

2 . Os diversos tipos de estrogénios equivalem-se na eficácia terapêutica.3. A dose deve ser personalizada e a mínima eficaz.


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Modalidades Terapêuticas


Estrogénios isolados

Administração de um estrogénio de forma ininterrupta. São a opçãode primeira linha no tratamento da mulher histerectomizada.

Orais - Estrofem® e Zumenon®

Transdérmicos - Climara®, Dermestril®, Estraderm®, Estradot®

e Estronar®.

Progestativos isolados cíclicos ou contínuosAdministração de um progestativo cíclico, de modo a provocar umah e m o rragia de privação (prova da pro g e s t e rona) ou contínuo parainduzir uma amenorreia (podem ocorrer perdas irregulares). São opçãof requente na perimenopausa – em mulheres com irre g u l a r i d a d e smenstruais após estudo do endométrio. Podem ter alguma eficácia nocontrolo da síndrome vasomotora. (Duphaston®, Lutenyl®,Primolut-Nor®, Provera®, Mirena®*, Surgestone®, Utrogestan®).

Estroprogestativos cíclicosCombinação de um estrogénio durante 21/28 dias, com um pro g e s t a t i v onos últimos dez a catorze dias. A mulher tem habitualmente umah e m o rragia de privação, semelhante à menstru a ç ã o

Orais - Climen®, Dilena®, Femoston 2/10®, Nuvelle®, Premarin Plus®,Premelle Cycle® e Trisequens®).

Transdérmicos - Estalis Sequi® e Estracomb®.




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Estroprogestativos contínuosAssociação diária de um estrogénio e um progestativo, que éadministrada sem pausas. Por norma, a mulher não irá desenvolverh e m o rragia de privação, podendo surgir episódios hemorr á g i c o s(s p o t t i n g) por disrupção. Para evitar os efeitos sistémicos dosprogestativos pode-se optar pela aplicação de um DIU com libertaçãointra-uterina de um progestativo.

Orais - A c t i v e l l e®, C l i m o d i e n®, Femoston 1/5®, K l i o g e s t® e P remelle 5®.

Transdérmicos - Estalis®.

Mistos* - Climara®, Dermestril®, Estraderm®, Estradot®, Estronar®,Estrofem® ou Zumenon® associado a Mirena®.

Tibolona (Livial®)

É um STEAR: Regulador Selectivo da Actividade Tecidular Estrogénica.Actua como um estro p rogestativo contínuo, por interferência nometabolismo tecidular, por bloqueio selectivo de algumas enzimas, oque faz com que tenha uma acção estrogénica, progestagénia oua n d rogénia consoante o tecido em causa. Tem, assim, uma acçãoagonista dos estrogénios no osso, cére b ro e vagina; antagonista namama e no endométrio; mista no sistema cardiovascular e levementeandrogénica no SNC.

* Associação de um estrogénio oral ou transdérmico a DIU libertador delevonorgestrel

2º—

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THS - Ponderação de benefícios e riscos

THS - Ponderaçãode benefícios e riscos

Síndrome vasomotora, perturbações psíquicase do sonoA terapêutica hormonal de substituição (THS) foi comercializada nos EUAem 1942, tendo como indicação o tratamento do síndrome climatérico,que afecta 80% das mulheres dos países ocidentais, do qual fazem part eos afrontamentos e os suores nocturnos, a que frequentemente seassociam alterações psicológicas.

Durante estes 60 anos de utilização por milhões de mulheres, forampublicados inúmeros estudos observacionais e alguns randomizados,que comprovaram a eficácia da terapêutica neste grupo de sintomas.

Relativamente às alterações psicológicas e da sexualidade, nem todas aspublicações se revelaram consensuais.

No estudo Wo m e n ’s Health Initiative (W H I) foi feita uma avaliação daqualidade de vida, concluindo-se que, após um ano, o uso de es-t rogénios e progestativos melhorou, embora de forma não significativa,as alterações do sono, o bem-estar físico e as dores corporais, efeitosestes que não se mantiveram ao fim de três anos de tratamento. Nãohouve resultados positivos a nível da saúde em geral, da vitalidade, dobem-estar mental, dos sintomas depressivos ou satisfação sexual. É derealçar que este ensaio e outros publicados nos últimos anos não tinhamcomo objectivo principal avaliar estes parâmetros, até porque apopulação incluída pertencia a uma faixa etária avançada, com algunsanos decorridos após a menopausa e a maioria sem sintomatologia.

O alívio da sintomatologia vasomotora constitui a principal indicação daterapêutica hormonal, os efeitos são obtidos passadas 2 a 4 semanas esão independentes do tipo de terapêutica utilizada, bem como da via deadministração. Na maior parte das mulheres a sintomatologia cedeespontaneamente passados 1 a 2 anos, mas em 20% dos casos podepersistir mais de 4 anos levando à necessidade de tratamentos maisp ro l o n g a d o s .



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Conclusões1. A síndrome vasomotora constitui a principal indicação da THS; 2. As perturbações psíquicas, excluindo a patologia psiquiátrica, bem

como as alterações do sono, também respondem bem aotratamento hormonal;

3. Nas mulheres sintomáticas, que não apresentem contra-indicação,os benefícios da terapêutica são indiscutíveis.

Perturbações genitourináriasA atrofia urogenital ocorre por carência estrogénica. Pode serassintomática ou causar sintomas pert u r b a d o res (15-20% dasm u l h e res), tais como: secura vaginal, prurido, dispareunia, disúria eincontinência urinária de urgência (IUU), podendo levar a um aumentode risco de infecções urinárias.A componente subjectiva da patologia urogenital é muito importantee qualquer estudo destinado a mostrar a eficácia de um tratamentodeve ser randomizado e duplamente cego. Nos mais diversos estudos,o número de casos que melhoram com o placebo é elevado, contudonas situações de atrofia, os tratamentos com estrogénios, apresentammelhores resultados. Existem múltiplos estudos publicados, o mais importante dos quais éuma meta-análise de Fantl (1994). Com base neste estudo pode afirm a r-se que os estrogénios são eficazes no tratamento da fre q u ê n c i a ,u rgência miccional e IU. O mesmo não foi comprovado relativamente àincontinência urinária de esforço. A atrofia vaginal e os sintomas com elarelacionados, melhoram de forma significativa com o uso dee s t rogénios, mesmo quando utilizados sob a forma de aplicação local.O único estudo randomizado, de grandes dimensões onde foi avaliadaa IU na pós-menopausa foi o HERS. Neste estudo houve umagravamento inexplicável da IU com a terapêutica de estro p ro g e s t a t i v a ,administrados de forma contínua combinada. A validade do estudo foi

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muito questionada porque não foi desenhado para avaliar a IU, tendocritérios de avaliação puramente subjectivos e bastante discutíveis. Nãofoi estudada a implicação da terapêutica na atrofia urogenital e nop ro l a p s o .

Conclusões1. A THS é o tratamento de eleição para a atrofia uro g e n i t a l ,

podendo para este efeito recorrer-se apenas à aplicação local deestrogénios que deverá, no entanto ser prolongada;

2. Está igualmente indicado no tratamento da frequência e urgênciamiccional, bem como da incontinência urinária de urgência damulher na pós-menopausa.

3. Os estudos de que dispomos não nos permitem afirmar se existemelhoria da incontinência urinária de esforço na mulher na pós-menopausa sob THS.

OsteoporoseA osteoporose na pós-menopausa é um problema de saúde públicacalculando-se que afecte mais de 25 milhões de mulheres em todo omundo. Tem como consequência as elevadas morbilidade e mort a l i d a d erelacionadas com as fracturas osteoporóticas.Os estudos observacionais revelaram uma redução de 50% na incidênciade fracturas osteoporóticas nas mulheres que faziam THS. Existeigualmente forte evidência de um efeito favorável da estro g e n i o t e r a p i a ,associada ou não aos progestativos, bem como da Tibolona, namanutenção e aumento da densidade mineral óssea (DMO),considerada um dos factores de risco mensuráveis de fractura. Os estudos randomizados publicados nos últimos anos, com excepçãodo HERS I e II, confirmaram nesta área os resultados dos estudoso b s e rvacionais. Nestes estudos foi utilizada a terapêutica come s t rogénios isolados ou estrogénios e progestativos administrados porvia oral, de forma contínua combinada e nas doses convencionais. OW H I é o único estudo que mostra redução de fracturas numa populaçãonão seleccionada.No W H I, o risco relativo de fracturas osteoporóticas foi de 0.76, e defractura da anca de 0.66, a que correspondeu a uma redução de 5fracturas por cada 10.000 mulheres tratadas / ano, comparativamente aog rupo de placebo. Destaca-se o facto de, ao contrário de outros estudos,

estes benefícios se terem verificado numa população não seleccionada eque consequentemente não apresentava à partida um risco aumentadode fracturas.

Igualmente no braço do estudo W H I re f e rente aos estro g é n i o sisolados verificou-se uma redução de fracturas, sendo o RR global de0.70, menos 6 fracturas por cada 10.000 mulheres /ano, e o riscorelativo de fractura da anca de 0.61.

O estudo H O P E p e rmitiu confirmar que as doses baixas, tanto deestrogénios isolados como de estrogénios associados a progestativos,eram eficazes no aumento da densidade mineral óssea e do conteúdomineral ósseo em mulheres com menopausa recente.

Muito recentemente foi publicado o resultado do Million Wo m e n ’s Study,um estudo observacional desenhado para a avaliação da THS na mama,mas que teve outros objectivos, nomeadamente a prevenção de fracturas.Verificou-se que os benefícios eram independentes do tipo deterapêutica, via de administração e doses utilizadas. Foi, igualmente,demonstrado que a redução do risco de fracturas registava-serapidamente após o início da terapêutica e perdia-se com a suasuspensão, re g ressando aos valores basais após um ano.

Conclusões

1 . A THS, com estrogénios isolados ou a associação estro p ro g e s t a t i v areduz significativamente a perda de massa óssea e o risco def r a c t u r a

2 . É provavelmente a terapêutica de 1ª linha na prevenção primária dao s t e o p o rose em mulheres na pós-menopausa re c e n t e

3 . Estes efeitos perdem-se com a suspensão da THS.

Cancro do cólonO cancro do cólon ocupa o terceiro lugar em incidência e mortalidadepor cancro na mulher. A sua frequência é superior no sexo feminino,em comparação com o sexo masculino, e o seu pico de incidênciasitua-se entre os 60 e os 70 anos.A noção de que a THS poderia reduzir o risco de cancro do cólons u rgiu no decurso de alguns estudos observacionais, nos quais sev e r i f i c o u uma redução do risco entre 20 e 30%, associado à dose eindependente da duração da terapêutica. Não se compro v o uprotecção com baixas doses.



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No estudo HERS a redução do risco de cancro do cólon cifrou-se nos19% (RR 0.81) e não foi estatisticamente significativa.No WHI com a associação de estrogénios e progestativo verificou-seuma redução de 37% (RR 0.63) do cancro do cólon, o que em númerosabsolutos se traduziu em menos 6 casos por cada 10.000mulheres/ano. Ainda neste estudo, mas no braço que avaliava a THScom estrogénios isolados a redução do risco relativo só não foiconfirmada nas mulheres com mais de 70 anos.

Conclusões1. Face aos resultados dos estudos randomizados mais recentes, a

terapêutica combinada com estrogénios e progestativos reduz aincidência de cancro do cólon na pós-menopausa. A administraçãoisolada de estrogénios só confirmou a redução do risco nasmulheres com menos de 70 anos.

2. Estes resultados não justificam que se inicie ou mantenha otratamento com este objectivo.

Cancro da mamaApesar de uma experiência de mais de cinco décadas com a THS, enão obstante a falta de evidência directa, nem tudo está esclarecidos o b re o papel que este tipo de terapêutica pode desempenhar nagénese e evolução do cancro da mama. Com um milhão de novoscasos por ano em todo o mundo esta é a neoplasia maligna maisfrequente na mulher e representa 18% do número total de cancros dosexo feminino.Desde há muitos anos que os estudos observacionais apontavam paraum aumento do risco de cancro da mama associado à utilização daterapêutica hormonal, sobretudo em tratamentos com duração superiora cinco anos. De todos eles o mais re p resentativo foi publicado peloG rupo Colaborativo sobre Factores Hormonais no Cancro da Mamaque é uma meta-análise de 51 estudos (150.000 mulheres), publicada em1977. Os autores encontraram que o risco dependia do tempo de u s oda terapêutica: < de 4 anos – RR 1.05 (não significativo); 5 a 9 anos – R R1.19 (significativo); 10 a 14 anos – RR 1.09 (não significativo) e > 15 anos

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– RR 1.58 (significativo). Em números absolutos o uso de THS levaria aum acréscimo de dois casos aos 5 anos, de seis aos 10 anos e doze aos15 anos em 1.000 mulheres/ano. Por cada ano de uso há aumento de2.3%, que é idêntico ao atraso de um ano da menopausa espontânea.Não foram encontradas diferenças entre os estrogénios isolados eassociados ao progestativo, nem entre regimes terapêuticos. Após asuspensão da THS o risco diminuiu gradualmente re g ressando aosv a l o res basais 5 anos após a suspensão. Este aumento de risco foiverificado apenas no grupo de mulheres não obesas (IMC < 25 kg/m2).

O Million Wo m e n ’s Study é um estudo observacional de grandesdimensões, publicado recententemente, altamente questionávelatendendo à metodologia usada, onde se pro c u rou avaliar o risco dec a n c ro da mama ligado à THS. O risco relativo foi no global de 1.66,sendo 1.30 para os estrogénios isolados e tibolona, e 2.00 para ose s t rogénios e progestativos (4 vezes mais). Em termos absolutos, nog rupo com estrogénios isolados administrados durante 5 anos,resultaram mais dois cancros da mama e ao fim de 10 anos mais cinco.Para a associação de estrogénios e progestativos estes número saumentaram para 6 e 19, respectivamente por mil mulheres tratadas. Oaumento do risco de cancro da mama verificou-se em todos os gru p o sde mulheres que utilizaram THS e foi independente do re g i m eterapêutico, da via de administração e doses utilizadas. Este aumentocomeçou a desenhar-se no primeiro ano de tratamento com estro g é n i o se progestativos (RR 1.45) e aos 4 anos com estrogénios isolados (RR 1.25).Nas mulheres que tinham suspendido a THS, houve uma redução derisco verificada logo ao fim de um ano, re g ressando aos valores basaisaos 5 anos. Os resultados deste estudo não têm sido aceites comoconclusivos, atendendo ao facto da metodologia usada ser poucor i g o ro s a .

No estudo W H I o braço re f e rente à associação de estrogénios ep rogestativos mostrou um aumento do risco de cancro invasivo damama de 26% aos 5.2 anos, o que em números absolutosc o rresponde a um acréscimo de 8 casos por 10.000 mulheres/ano aefectuar terapêutica. O aumento do risco começou a desenhar-se ao3º ano de tratamento (RR 1.16), tornando-se a difere n ç aestatisticamente significativa no ano seguinte (RR 1.73). No 5º ano ad i f e rença entre os grupos acentuou-se (RR 2.64), devido a redução donº de casos diagnosticados no grupo placebo e não a qualqueraumento no grupo em tratamento, podendo ter sido esta difere n ç aque influenciou o resultado final do estudo. Os cancros da



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mama diagnosticados no grupo que fazia terapêutica horm o n a lencontravam-se num estadio mais avançado em comparação com osdiagnosticados no grupo de controlo, no entanto a mortalidade foiidêntica em ambos os grupos. Note-se que não houve aumento dorisco significativo nas mulheres que fizeram o tratamento com aqueladuração pela primeira vez, sem esquecer que a dose utilizada eraexcessiva para mulheres com mais de 60 anos de idade (67% dog rupo estudado).No braço do estudo que avaliava a terapêutica com estro g é n i o sisolados em mulheres histerectomizadas, verificou-se um númeroinferior de casos de cancro da mama nas mulheres que fizeramtratamento - menos 7 casos por 10.000 mulheres tratadas por ano, oque corresponde a um risco relativo de 0.77. Nas mulheres de alto risco de cancro da mama, como por exemplo ahistória familiar e obesidade, não houve evidência de que a THSconstitua factor de risco adicional.Os estudos existentes sobre THS em mulheres tratadas de cancro damama são pouco representativos e não permitem assegurar se o usodesta terapêutica agrava, ou não, o prognóstico da doença.

Conclusões1. Na THS combinada, existe um ligeiro aumento de risco de cancro

da mama, mas só a partir dos cinco anos de tratamento. Esteaumento de risco cessa com a suspensão da terapêutica eregressa aos valores basais após cinco anos de pausa.

2. Na terapêutica com estrogénios isolados não foi demonstrado,pelos estudos mais recentes, qualquer aumento do risco de cancroda mama

3. Não há evidência de que nas mulheres de alto risco de cancro damama a THS constitua factor de risco adicional.

4 . A administração de THS em mulheres tratadas por cancro da mama estácontra-indicada, podendo ser ponderada em centros de re f e r ê n c i a .

Acidentes tromboembólicosO tromboembolismo venoso é uma patologia rara, mas grave epotencialmente fatal.

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A THS oral aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em 2a 3 vezes. Os estudos observacionais não revelaram diferenças entree s t rogénios isolados ou esquemas combinados. Para melhor estimareste risco convém não esquecer que na mulher aos 50 anos, idade aque habitualmente se inicia a THS, a probabilidade de TEV é de 1/10.000,com THS passará a 3/10.000. Contudo aos 60-70 anos a mesmapatologia ocorre numa frequência de 1/1.000, pelo que com a THSpassará a 3 /1.000. Ao risco associado à idade há ainda que adicionaro u t ros factores que o aumentam: história familiar, imobilização,obesidade, traumatismo e cirurgia.

O aumento de risco verifica-se nos primeiros meses de tratamento,a p resentando os valores mais elevados no primeiro ano de uso. Orisco cessa de imediato com a suspensão da terapêutica. Rela-tivamente a este tipo de patologia há concordância entre os re-sultados dos estudos observacionais e dos ensaios randomizados.

No estudo HERS I, grupo constituído por mulheres de uma faixa etáriaelevada, com doença cardiovascular e número considerável de obesas,o risco de tromboembolismo venoso foi de 2.66. Na continuação doestudo, HERS II, o risco foi de 1.40, e na avaliação global foi de 2.08.

No W H I, associação de estrogénios e progestativos, o risco deacidentes tromboembólicos foi de 2.11, correspondendo 2.07 àtrombose venosa profunda e 2.13 ao tromboembolismo pulmonar. Emn ú m e ros absolutos houve mais 8 casos por cada 10.000 mulhere stratadas por ano. No estudo com estrogénios isolados, este risco foisubstancialmente mais reduzido cifrando-se no global em 1.33, 1.47relativo a trombose venosa profunda, e a 1.34 a tro m b o e m b o l i apulmonar. Só a diferença relativa à trombose venosa teve significadoestatístico e em números absolutos foram registados mais 7 casos por10.000 mulheres tratadas por ano. Esta diferença entre os dois regimesterapêuticos contraria os resultados dos estudos observacionais eretira argumentos à explicação biológica que atribui o aumento dorisco trombembólico apenas aos estrogénios.

Quanto às diferenças de risco suscitadas pela via de administração, umestudo caso-controlo sugeriu uma redução do risco de TEV na viatransdémica. No estudo E S T H E R o risco de acidentes tro m-b o e m b ó l icos foi de 3.5 para os estrogénios orais e 0.9 para ose s t rogénios transdérmicos.



Conclusões1. A THS induz um aumento do risco tromboembólico, quer sejam

utilizados estrogénios isolados ou a associação de estrogénios eprogestativo. O aumento do risco está dependente de factores derisco associados.

2. Atendendo à influência de factores associados, é fundamentaldefinir grupos de risco, que permitam prevenir este tipo decomplicações

3. O risco de TVE nas mulheres entre os 50-60 anos sob THS énegligenciável, atendendo à raridade deste evento nestas idades.

4. O risco é superior no primeiro ano de tratamento e cessa com asuspensão do mesmo.

5. Os estudos mais recentes parecem atribuir um efeito neutro à viatransdérmica.

Doença cardiovascularDoença coronária/enfarte do miocárdioA doença cardiovascular é a principal causa de morte e morbilidadena mulher, sendo responsável por 57% da mortalidade global, muitosuperior ao cancro da mama ou todos os outros cancros em conjunto.

Devido ao aumento do risco de doença coronária na mulher após amenopausa, tem-se especulado acerca do papel cardioprotector dose s t rogénios. Este efeito benéfico foi apoiado por estudoso b s e rvacionais que mostraram uma redução do risco de doençacoronária entre 30-50% nas mulheres que utilizavam THS não só come s t rogénios isolados mas também com associação de estrogénios ep rogestativos. Estes resultados baseavam-se ainda em mecanismosbiológicos conhecidos e que explicavam a acção protectora, como porexemplo: efeitos favoráveis no perfil lípidico, coagulação e sistemafibrinolítico, acção anti-oxidantes e aumento da produção desubstâncias vasoactivas, tais como óxido nítrico e prostaglandinas.

Na mulher são factores de risco de doença coronária: tabagismo,h i p e rtensão arterial, diabetes mellitus, dislipidémia, obesidade ehistória familiar.

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Apesar dos benefícios sugeridos pelos estudos observacionais, algunsdeles indicando até maior protecção nas mulheres com doençac o ronária estabelecida, tal não foi confirmado pelos estudosr a n d o m i z a d o s .O HERS foi o primeiro estudo randomizado a pôr em causa o efeitodos estrogénios na prevenção secundária da doença card i o v a s c u l a r.Ao fim de 4,1 anos de tratamento o efeito global foi considerado nulo(RR 0.9), tendo-se registado um inesperado aumento de eventos nogrupo de tratamento em comparação com o grupo placebo no 1º ano.Com a continuação do estudo houve uma gradual redução do númerode eventos e após dois anos o risco de doença coronária começou adiminuir nas mulheres com terapêutica. O HERS II veio contrariar estatendência com um novo aumento do número de eventos na sua faseinicial, convém lembrar que o estudo tornou-se aberto nesta fase.A seguir ao H E R S foram publicados vários estudos na área dap revenção secundária da DCV, a maior parte contemplando avaliaçãoangiográfica e à excepção de um, todos tiveram resultados coincidentescom o H E R S.

O W H I foi o estudo randomizado de referência, tendo como um dosgrandes objectivos avaliar o efeito da THS na prevenção primária da DCVna mulher após a menopausa. Ao fim de 5,2 anos o risco de eventosc a rd i o v a s c u l a res, definido como enfarte agudo do miocárdio, enfart esilencioso diagnosticado por ECG e morte coronária, foi de 1.29. Emt e rmos absolutos significa mais 7 casos por 10.000 mulheres por ano.Assim no primeiro ano de tratamento houve um aumento significativo don ú m e ro de eventos (RR 1.78), que começou a decrescer logo de seguida.No entanto ao 5º ano devido a uma inexplicada redução do nº de casosno grupo placebo a diferença voltou a acentuar-se (RR 2.38)influenciando os resultados globais. Na sub-análise re f e rente aosaspectos relacionados com a doença card i o v a s c u l a r, verificou-se que orisco desta patologia era menor, embora sem significado estatístico, nasm u l h e res que iniciavam THS nos primeiros 10 anos após a menopausa.As mulheres com factores de risco de DCV apresentaram risco idênticoao das mulheres saudáveis. Apenas o sub-grupo de mulheres com LDLelevado pareceu ter maior número de eventos com a THS.O braço de estrogénios isolados do WHI, não mostrou redução nemagravamento da doença cardiovascular (RR 0.91).



Conclusões1. A THS não está indicada na prevenção secundária da DCV, mas

esta patologia não constitui contra-indicação absoluta para o usodo tratamento nas mulheres que dele necessitem.

2. A prevenção primária da doença cardiovascular não constitui porsi só indicação para o início da THS, já que os resultados dosestudos randomizados mais recentes não nos permitem tirarconclusões a este respeito.

3. Nas mulheres que iniciam THS até 10 anos após a menopausa nãohá aumento do risco de DCV.

4. A mulher que inicia a terapêutica combinada após dez anos damenopausa tem um agravamento de risco cardiovascular que éindependente do seu próprio perfil para a doença.

5. O risco cardiovascular surge no primeiro ano de tratamento,começando a decrescer desde então.

6. Este risco não se verificou com o uso da estrogenoterapia isoladanas mulheres histerectomizadas, podendo mesmo haver reduçãodo risco se o tratamento é instituído precocemente.

Acidente Vascular CerebralApesar dos grandes pro g ressos no tratamento e prevenção, o AV Cp e rmanece a principal causa de morbilidade e a 3ª causa de mort e(EUA), ultrapassada apenas pela doença coronária e cancro. O AVC éa principal causa de morte e incapacidade física em Portugal, erepresenta 50% dos óbitos por doença cardiovascular.A incidência de AVC na mulher aumenta abruptamente com a idade,duplicando em cada década após os 55 anos. O AVC é um síndromeclínico heterogéneo com múltiplas etiologias, factores de risco emecanismos fisiopatológicos. Tem três principais causas: isquémia(85%), hemorragia intra-craneana e hemorragia sub-aracnoideia. Sãof a c t o res de risco de trombose arterial na mulher: atero s c l e ro s e ,obesidade, hipertensão arterial, dislipidémia, intolerância à glicose,tabagismo, enxaqueca, aumento dos níveis de marc a d o res deinflamação e história familiar.Muitos estudos observacionais sobre THS não encontraram aumento dorisco de AVC, e alguns deles chegaram mesmo a revelar uma redução. O N u r s e s ’s Health Study, foi o grande marco nos estudos obser-vacionais sobre THS e revelou um aumento do risco de AVC com a

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h o rmonoterapia (RR 1.23). Esse aumento de risco corre l a c i o n o u - s edirectamente com a dose utilizada e foi superior para a associação dee s t rogénios e progestativos (RR 1.45) quando comparada com ose s t rogénios isolados (RR 1.18). Este facto verificou-se nas mulhere sdurante a utilização de THS e cessou com a suspensão do tratamento.No HERS não houve diferenças entre os grupos estudados e o riscocalculado para AVC foi 1.09. A THS não influenciou no risco de AVCfatal vs não fatal ou hemorrágico vs isquémico. Não ficou estabelecidaqualquer relação temporal entre o uso de THS e os eventoscerebrovasculares.O WHI revelou um aumento do risco de AVC tanto com a associaçãode estrogénios e progestativos (1.41) como com os estro g é n i o sisolados (RR 1.39). Em números absolutos este aumento correspondea mais 8 eventos por 10.000 mulheres ano e 12 eventos por 10.000mulheres/ano, respectivamente. No estudo referente à associação deestrogénios e progestativos o aumento do risco manifestou-se no 2ºano de tratamento e manteve-se estável até ao 5º ano, indepen-dentemente dos factores de risco. Estes dados contrariam osresultados de estudos randomizados que demonstraram 42% deredução do AVC quando a TA diastólica baixava 5-6 mmhg. No braço dos estrogénios isolados o aumento do risco de AVC só foiaparente no sub-grupo de mulheres com mais de 60 anos e começoua desenhar-se a partir do 2º ano, agravando-se ao 4º ano. O uso dee s t rogénios em mulheres com história de AVC não alterou amortalidade, mas aumentou o número de recorrências.Foram ainda publicados alguns estudos sobre prevenção secundária,no estudo WEST a incidência de AVC não fatal, mortalidade e eventosadversos foram idênticos no grupo de tratamento e no grupo controlo(RR 1.0).

Conclusões1. O AVC é um síndrome clínico heterogéneo que envolve múltiplos

f a c t o res fisiopatológicos sendo talvez por isso que, quer osestudos observacionais, quer os randomizados, mostre mresultados discordantes, não sendo possível, estabelecer qual orisco/benefício associado à THS.

2. No intuito de diminuir estas complicações, há que ter em contaque a incidência de AVC aumenta com a idade, sendo maisfrequente a partir dos 55 anos, tais como os outros factores derisco de trombose arterial na mulher.



Doença de Alzheimer/DemênciaAproximadamente 10% da população com mais de 65 anos e 50% commais de 85 anos têm doença de Alzheimer.As mulheres na pós-menopausa têm maior risco de doença deAlzheimer do que os homens, talvez devido aos baixos níveis dee s t rogénios que seguem a menopausa. Os efeitos pro t e c t o res dosestrogénios sobre o cérebro podem incluir um aumento da actividadecolinérgica, reduzir a perda neuronal e estimulação das raízes axonaise da formação de dendritos na medula, reduzir a isquémia cere b r a lmelhorando o fluxo sanguíneo e reduzindo os níveis de colesterol emodulando a expressão do gene da apoproteína E.Estudos observacionais, caso-controlo, tranversais e pro s p e c t i v o s ,revelaram um menor risco de demência nas mulheres que efectuavamTHS. Duas meta-análises sobre estrogénios e demência mostraramreduções de risco de 29 e 34%, com tratamentos prolongados. Há noentanto vários estudos prospectivos observacionais que nãoencontraram protecção das terapêuticas hormonais no que respeita àperformance cognitiva ou à incidência de demência. No W H I M S, sub-grupo do W H I para avaliação da função cognitiva,houve um agravamento do risco de demência, que duplicou, nasm u l h e res que efectuavam terapêutica com a associação deestrogénios e progestativos (RR 2.05), o que corresponde em númerosabsolutos a um acréscimo de 23 casos por cada 10.000 mulheres/ano.A probabilidade de demência nas mulheres a fazer terapêutica foi odobro do grupo placebo; o aumento de risco notou-se precocemente,ao fim de um ano de randomização, persistindo as diferenças ao longodos 5 anos de seguimento. Este risco verificou-se nas mulheres commais de 65 anos e só foi significativo nas mulheres com idade superiora 75 anos. Quanto às perturbações ligeiras da função cognitiva não seregistou diferença entre os dois grupos (RR 1.07).Os resultados pre l i m i n a res do W H I M S, no braço de estro g é n i o sisolados revelaram igualmente uma tendência para o aumento dademência, ou pelo menos perturbação ligeira da função cognitiva nogrupo de tratamento. Estes estudos não permitem avaliar se a mulherque inicia o tratamento no início do climatério estará ou nãoprotegida.

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Conclusões1. Não há unanimidade dos estudos observacionais quanto ao papel

da THS na prevenção da doença de Alzheimer.2. Os estudos randomizados não permitem tirar conclusões quanto

ao papel desta terapêutica se iniciada precocemente.3. Os mesmos estudos mostram um aumento de risco de demência

nas mulheres com mais de 65 anos.4. A doença de Alzheimer não constitui, de momento, indicação para

iniciar ou manter a terapêutica hormonal.

Cancro do ovárioO cancro epitelial do ovário é o tumor ginecológico com piorp rognóstico, em parte porque 70% dos casos são diagnosticados emfase avançada.Alguns estudos observacionais revelaram um aumento do risco destest u m o res associados ao uso de THS, sobretudo estrogénios isolados. Umareanálise de 4 estudos europeus revelou um risco de 1.71, havendoassociação positiva com a duração do tratamento e um declínio destemesmo risco após a sua suspensão.Dois outros estudos observacionais efectuados nos EUA, apre-sentaram resultados convergentes. O risco relativo aumenta 7% ao anoa partir dos 5 anos de tratamento, atingindo, entre os 10 e 20 anos,um valor de 1.8.Até à publicação do W H I não estava estabelecido o risco com aassociação de estrogénios e progestativos, no entanto neste estudo elesituou-se em 1.58.

Conclusões1 . A maioria dos estudos observacionais apontam para um ligeiro

aumento do risco de cancro do ovário em mulheres que utilizame s t rogenioterapia isolada por mais de dez anos

2 . Relativamente à terapêutica combinada apenas o estudorandomizado WHI revelou aumento de risco para este tipo de cancro

3 . Atendendo à raridade desta patologia, as indicações dadas pelosestudos disponíveis não limitam o uso de THS.

3º—

THS - Indicações gerais - Outras vantagens da THS


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THS – Indicações Gerais

Tratamento da sintomatologia vasomotora• Afrontamentos, suores nocturnos

Tratamento de sintomatologia génito-urinária• Atrofia urogenital

Tratamento sintomatologia neuro-vegetativa• Insónia, irritabilidade, alterações do humor

Menopausa precoce

Prevenção da osteoporose• Indicação reforçada em mulheres com menos de 55 anos com

sintomatologia vasomotora

Outras vantagens da THS• P revenção primária cardiovascular (se iniciada precocemente em

relação à data da menopausa - a comprovar)• P revenção do Cancro do Cólon (não comprovada nos casos de

mulheres com mais de 70 anos a fazer estrogenioterapia isolada)


Estrogénios isolados(Climara®, Dermestril®, Estraderm®, Estradot®, Estronar®, Estrofem®

e Zumenon®)

• H i s t e rectomizadas sem endometriose ou cancro horm o n o d e p e n-dente (Ca do endométrio, Ca endometrióide do ovário, etc).

Progestativos isolados cíclicos ou contínuos(Duphaston®, Lutenyl®, Primolut-Nor®*, Provera®, Mirena®*, Surgestone®, Utrogestan®)

• Perimenopausa – em mulheres com irregularidades menstruais apósavaliação do endométrio.(os progestativos, sobretudo a noretisterona tem algum efeito sobre a síndrome vasomotora)

Estroprogestativos cíclicos (Climen®, Dilena®, Estalis Sequi®, Estracomb®, Femoston 2/10®,Nuvelle®, Premarin Plus®, Premelle Cycle® e Trisequens®).

• I rregularidades menstruais (após avaliação do endométrio) eperturbações vasomotoras da perimenopausa (considerar como 1ª linha o uso de progestativos cíclicos ou decontracepção hormonal, se necessária e desde que não existamcontra--indicações)

• Menopausa precoce• Desejo da mulher “em manter a menstruação”

(na THS os progestativos devem ser utilizados o menor número de diaspossível e por isso deve dar-se preferência aos esquemas cíclicos)



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Estroprogestativos contínuos(Activelle®, Climodien®, Estalis®, Femoston 1/5®, Kliogest®,Mirena®* + estrogénio isolado e Premelle 5®)• Vontade da mulher em não ter hemorragias (poderá ter spotting)

• Antecedentes de epilepsia• Endometriose

(nas mulheres histerectomizadas este esquema deve usar-se apenasna fase inicial)

Tibolona(Livial®)• Indicações iguais aos estroprogestativos contínuos. • Alterações de líbido e humor• Tensão mamária/mastodínia, aumento da densidade mamográfica

nos antecedentes ou sob outras modalidades de THS• Patologia benigna da mama e/ou do útero

Estrogénios locaisEstriol (Ovestin®, Pausigin® e promestrieno Colpotrophine®)Boa actividade metabólica local, fraca absorção e fraca actividade sistémica,Estradiol (Vagifen®) – boa actividade metabólica local, boa absorção eactividade sistémica igual à via oral ou transdérmica. (dar preferência às formulações com estriol para tratamento depatologia local. Pode ser usado como terapêutica isolada ou associadaa outros fármacos, como a THS sistémica ou o Raloxifeno, notratamento das vaginites, cistites, urgência miccional, dispareunia,etc.)• Atrofia urogenital com ou sem sintomatologia génito-urinária.

* Implica a administração simultânea, oral ou transdémica, de um estrogénio

Outras opções terapêuticas do climatério



FitoestrogéniosSão substâncias derivadas de espécies vegetais, com alguma actividadee s t rogénica. Têm fraca afinidade para os ERα e grande afinidade paraos Erβ.Podem ser agrupados em 3 grandes classes: isoflavonas (genisteínae daidzeína), lignanos (enterodiol e enterolactona) e cumestanos(4’ cumestrol e metoxicumestro l )A biodisponibilidade destas substâncias é muito variável e dependentedo tipo de dieta: rica em hidratos de carbono que aumenta abiodisponibilidade de metabolitos activos; rica em fibras diminui aquantidade genisteína e a quantidade de bactérias intestinais interf e rena abosorção.A sua potência de acção é directamente pro p o rcional à doseadministrada.Estão contra-indicados no caso de alergia à soja.Os produtos comercializados em Portugal não estão avaliados para aprevenção da osteoporose. A Ipriflavona, não disponível em Portugal,é a única que se mostrou eficaz na manutenção da DMO vertebral, oque não aconteceu quanto à prevenção de fracturas.Não se conhece o efeito potencial destas substâncias na mama eendométrio. Têm sido propostas para tratamento da sintomatologia vasomotora,mas não está comprovada a sua eficácia, por falta de estudosrandomizados suficientes.Em vários estudos, os resultados no tratamento da síndro m evasomotora não ultrapassam o placebo em 5 a 10%, o que colocasérias reservas à validação da sua eficácia com essa indicação.

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Raloxifeno(Evista® e Optruma®)

Trata-se de um SERM - Modulador Selectivo dos Receptores deE s t rogénios, que actua ligando-se aos re c e p t o res de estrogénios einduzindo uma acção metabólica que pode ser agonista dose s t rogénios (osso e sistema cardiovascular) ou antagonista (mama,endométrio e miométrio).A sua aplicação na prática clínica teve como base o estudo M O R E,desenhado para avaliar a sua eficácia na prevenção de fracturasosteoporóticas da coluna. Verificou-se uma redução de cerca de 50%das fracturas vertebrais, se bem que não tenha demonstrado reduçãodo risco de fracturas da anca. O fármaco revelou-se de elevada segurança no endométrio - nãoaumentou o risco de metro rragias, hiperplasia e carcinoma doendométrio. Reduziu significativamente o número de eventosc a rd i o v a s c u l a res (angina instável, enfarte e, mesmo, acidentesv a s c u l a res cerebrais, em mulheres de alto risco para esta patologia.Foi, igualmente, muito promissor como agente protector do epitéliomamário, tendo-se verificado uma redução altamente significativa decancro da mama nessas mulheres, redução que se mantém ao longodos 8 anos de tratamento. Verificou-se o reaparecimento de calores eafrontamentos em cerca de 20% das mulheres com menos de 60 anose em cerca de 10% nas mais idosas.

Indicações:• Prevenção e tratamento da osteoporose • Mulher sem sintomatologia vasomotora

(Indicação reforçada em mulher com risco aumentado de cancro damama)

Bisfosfonatos (Actonel®, Adronat® e Fosamax®) - São fármacos de acção específicano metabolismo ósseo, onde actuam como inibidores da reabsorçãoóssea pelo seu efeito frenador a nível do recrutamento, diferenciaçãoe acção dos osteoclastos, bem como pela estimulação da sua apoptose.



Induzem aumentos progressivos da densidade mineral e redução defracturas da coluna e do colo do fémur.

Duas substâncias estão disponíveis: alendronato e residronato.

O estudo de maiores dimensões realizado para avaliar o alendronato10mgr/dia, foi o FIT, no qual se demonstrou uma redução de fracturasda coluna de 50% e de 54% no colo do fémur no grupo das mulheressem fracturas prévias.

O residronato 5 mgr/dia foi objecto de ensaio em dois estudos paraavaliação da sua eficácia na coluna – VERT USA e Internacional, onderevelou, respectivamente, uma redução de 41 e 49% em mulheres comfracturas prévias. Neste estudo não foi demonstrada a eficácia sobrefracturas da anca. Foi realizado o estudo HIP sobre fracturas do colodo fémur, onde demonstrou redução de fracturas na anca de 40% numg rupo de mulheres com 70-79 anos, mas que não evidenciouresultados a este nível no grupo de mulheres mais idosas.

Indicações:• Tratamento da osteoporose trabecular e cortical• Tratamento da osteoporose induzida por corticóides

Outras opções terapêuticas para a síndrome vasomotora

A terapêutica de eleição para os afrontamentos e suoresnocturnos são os estrogénios ou estroprogestativos.Quando contra-indicados várias opções são possíveis:

Antidepressivos – fluoxetina (Digassin®, Fluoxetina genéricos, Nodepe®, Prozac®, Psipax®, Salipax® e Tuneluz®), venlafaxina (Efexor®)e paroxetina (Paroxetina genéricos, Paxetil® e Seroxat®)

Veralipride (Agreal®)

Clonixina (Clonix®)

Tramadol (Paxilfar®, Tramadol Ciclum®, Tramadol Irex®, Tramal Retard®

e Travex SR®)

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Outras opções terapêuticas para a osteoporoseE x e rcíco físico - promoção de exercícios em carga (marcha 2 a 3sessões semanais de 30 minutos)Ingestão adequada de cálcio - as necessidade diária em cálcio na pós-menopausa cifram-se por 1,5 gr/dia. Cerca de 500 mgr estãoassegurados pela dieta convencional, pelo que 1 gr terá que vir doleite e derivados, ou suplementos de cálcio.Ranelato de Estrôncio (ainda não disponível)Calcitonina (Calogen®, Calsyn®, Miacalcic®, Osseocalcina®, Salcat® eTonocaltin®) – indicada para a dor decorrente da fractura

Teriparatida (Forsteo®) – indicado para a osteoporose severa

Vias de Administração da THS



Via oral(Estrofem®, Zumenon®; estrogénio do Activelle®, Climen®, Climodien®,Dilena®, Femoston®, Kliogest®, Nuvelle®, Premarin Plus®, Premelle®

e Trisequens®).

Vantagens• Efeitos positivos no metabolismo lipídico:• Redução mais rápida de colesterol total e LDL• Aumento do HDL• Alívio mais rápido da sintomatologia vasomotora• Redução dos níveis de homocisteína

Desvantagens• Aumento dos triglicerídeos• Pode aumentar a insulinoresistência nos re g i m e s

estroprogestativos (ver progestativos)• Aumento de marc a d o res inflamatórios associados a doença

arterial (PCR)• Aumento do substrato de renina• Aumento da litogenicidade da bílis e, consecutivamente,

a umento do risco de litíase vesicular• Aumento do risco de hipercoagulação

Indicações • THS em geral• Preferência da mulher (caso não exista contra-indicação)• Hipercolesterolémia• Alergia e/ou má adesividade da via transdérmica

Via transdérmica(C l i m a r a®, Derm e s t r i l®, Estraderm® E s t r a d o t®, Estro n a r®; e s t ro g é n i odo Estalis® e Estracomb®).As hormonas por via transdérmica entram directamente na circulaçãosistémica. A utilização desta via evita a sua primeira passagem hepáticae permite a administração de doses mais regulares.

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Vantagens• Níveis séricos hormonais estáveis que minimiza as flutuações

h o rmonais, o que pode ser relevante nas mulheres comcefaleias e enxaquecas;

• Mulheres com polimedicação• Não interfere com níveis de triglicerídeos• Efeito neutro no sistema renina/angiotensina• Menor efeito sobre os factores de coagulação• Diminui a SHBG com aumento da testosterona livre

Desvantagens• Alergia ou má adesividade• Efeito menos marcado no colesterol• Alívio menos rápido da sintomatologia vasomotora

Indicações• THS em geral• Preferência da mulher (caso não tenha contra-indicação)• Diabetes Mellitus• Litíase vesicular• HTA• Risco aumentado de tromboembolismo• Cefaleias• Epilepsia• Mulheres hipocoaguladas• Mulheres com polimedicação• Hipertrigliceridémia• Transplante renal/hepático

Via mista*(C l i m a r a®, Derm e s t r i l®, Estraderm®, Estradot®, Estro n a r®, Estro f e m®

ou Zumenon® associado a Mirena®)A administração de um estrogénio por via oral ou trasdérm i c aassociado a um DIU libertador de progestativo, permite os benefíciossistémicos dos estrogénios, garante a protecção local do endométrioe minimiza os efeitos gerais dos progestativos.

* Associação de um estrogénio oral ou transdérmico a DIU libertador de levonorgestrel



Vantagens• P e rmite administrar estrogénios isolados em mulheres não

histerectomizadas

• Contracepção na pré-menopausa

• Controlo de menorragias da perimenopausa

Desvantagens• Aplicação do DIU e aceitabilidade do método

Indicações• THS em geral

• Preferência da mulher (caso não tenha contra-indicação ao DIU)

• Contracepção

• Controlo de menorragias na perimenopausa

Via vaginal(Ovestin®, Pausigin®, Colpotrophine®, Trophoseptine® e Vagifen®)

O estriol é a molécula mais utilizada por via vaginal, tendo um efeitop redominantemente local e efeitos sistémicos reduzidos. Existe noentanto a formulação com estradiol que, para além de efeitos locais,tem significativos efeitos sistémicos.

Vantagens• Efeito predominante a nível urogenital

• Reduzido efeito sistémico (estriol)

Desvantagens• Não é eficaz no tratamento da sintomatologia vasomotora e não

tem outros efeitos sistémicos benéficos (estriol)

Indicações• Atrofia urogenital

• Redução da incidência das infecções urinárias recorrentes;

• Adjuvante no tratamento da urgência miccional

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THS - Quando começar e por quanto tempo continuar?THS - como iniciar? Como vigiar?


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THS - Quando começar e porquanto tempo continuar?

Começar o mais precocemente possível, após início dos sintomas,individualizando a terapêutica após o diagnóstico estar estabelecido.Duração variável e individualizada, embora o horizonte temporal de 5anos se revele em geral positivo para a mulher. Não se trata de umlimite absoluto, podendo por isso ser encurtado ou alarg a d o ,enquanto se mantiver a necessidade e vontade da mulher de mantero tratamento, e a relação risco/benefício for favorável.

THS - como iniciar? Como vigiar?

Avaliação prévia

História clínica (ver anexos)Estilo de vida (ver tabela em anexos)

Avaliação de factores de risco para doenças em geral (ver tabela emanexos)

Avaliação de factores de risco para doenças mais prevalentes na pós--menopausa (ver tabela em anexos – doença card i o v a s c u l a r,osteoporose, cancro)

Exame físico completo, incluindo exame ginecológico, mamário eavaliação de TA, avaliação do índice de massa corporal e perímetro decintura-anca;

Nota: trata-se da altura ideal para alertar/encorajar a mulher paramudança de estilos de vida (dieta, exercício, controle de peso, re d u ç ã ode stress, abstinência de tabaco, limitação de ingestão de álcool ec a f e í n a ) .



Exames Complementares

LaboratoriaisPerfil lipídico: Colesterol total; HDL; LDL e Triglicerídeos.Glicémia em jejumFunção hepática (TGO e TGP);Função renal (urémia)Hemograma com plaquetas.

Nota: estes exames não são obrigatórios para instituir a THS, maspermitem escolhas mais criteriosas e fazem parte de uma avaliaçãogeral de saúde, que deve ser anual.

Ecografia ginecológica - pre f e rencialmente transvaginalTrata-se dum exame obrigatório nas mulheres com perdas hemáticasanormais e facultativo em mulheres assintomáticas.

MamografiaDeve ser requisitada caso a mulher não possua um exame préviorealizado há menos de 1 ano;Reavaliação anual ou até dois anos, consoante o risco de cancro damama, o aparecimento de sintomatologia mamária e a densidademamográfica.

Densitometria ósseaExame facultativo para a THS e obrigatório quando se ponderaprescrever um fármaco específico para a osteoporose.

Recomenda-se nas seguintes condições:Em mulheres com factores de risco de osteoporose, pelo menos 1major ou 2 minor (ver tabela em anexos).:Monitorização de terapêutica específica da osteoporose: após 2 anosde tratamento, para avaliar a sua eficácia.

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Outros exames

Prevenção do cancroMama - já referidoColo - de acordo com as recomendações do programa de rastreioCólon - de acordo com as recomendações em vigor

Exames laboratoriais de acordo com patologiaassociada

Perimenopausa: Doseamentos hormonais – FSH, estradiol e prolactina (em mulhere sjovens no diagnóstico diferencial de menopausa precoce)

Risco de doença cardiovascular: A p o p roteína A e B, homocisteína e proteína C reactiva de altasensibilidade

História pessoal ou familiar de tromboembolismo:Estudo da coagulação (TPP, INR); se não está hipocoaguladaProteína C;Proteína S;Antitrombina III;Factor V Leiden;Anticoagulante lúpico;Atc anti-cardiolipina;Homocisteína.

Suspeita de patologia da tiróideTSH

Quando enviar ao ginecologista?


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Quando enviar ao ginecologistaEsclarecimento de dúvidas quanto ao risco e ou contra-indicações daTHS.Na presença de efeitos colaterais da THS persistentes ou de difícilcontrolo.E s c l a recimento de sintomas suspeitos de patologia ginecológica emamária.

Anexos

Grandes Estudos Citados

As populaçõesAo interpretar os resultados dos estudos publicados, import arelembrar as diferenças essenciais entre estudos observacionais -constituídos por seguimentos prospectivos de mulheres ao longo devários anos, estudo de cohorte e caso-controlo e os ensaiosc o n t rolados e randomizados, duplamente cegos e controlados complacebo com objectivos principais e secundários bem definidos.Na análise das discrepâncias entre os tipos de estudos é fundamentalter em conta que nos estudos observacionais as hormonas foramp rescritas, individualizadamente a mulheres no climatério, a maioriadelas sintomáticas e que tinham idades compreendidas entre os 50-55anos quando iniciaram o tratamento. Este grupo de mulheres tem sidoconsiderado mais saudável, mais preocupado com a saúde e commelhores hábitos de vida, do que a população em geral. Os benefíciosda terapêutica são, em parte devidos ao estilo de vida da população,efeito do utilizador saudável.Pelo contrário, os ensaios randomizados foram efectuados comm u l h e res mais velhas, com mais anos decorridos sobre a data damenopausa, assintomáticas e com um risco mais elevado de doençascrónicas, re p resentam igualmente uma população especial que aceitap a rticipar neste tipo de protocolos. A terapêutica hormonal utilizadaobedece a um padrão, não é individualizada e nem sempre é adequadaao perfil da mulher. Os participantes em ensaios randomizados têm umtaxa inferior de eventos patológicos do que a população geral, efeitodo voluntário saudável.

WHI – Women’s Health Initiative Trata-se de um estudo de grande dimensão, prospectivo, randomizadoe com dupla ocultação, com vários ramos de avaliação. O seu desenhoteve por objectivo avaliar o impacto da THS em patologias de granderelevância na mulher na pós-menopausa americana, tendo em conta autilização generalizada da associação 0.625 mg de estro g é n i o sequinoconjugados (EEC) e 2.5 mg de acetato de medro x i p ro g e s t e ro n a(AMP) para a prevenção de doença cardiovascular (DCV) nos USA. Um


Anexos

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Anexos

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dos braços comparava o tratamento com aquela associação comp l acebo e outro a administração de 0.625 mg de estro g é n i o sequinoconjugados (EEC) isolados versus placebo em mulhere sh i s t e re c t o m i z a d a s .A escolha da amostra tinha por objectivo avaliar a eficácia daterapêutica em todos os extractos populacionais e não apenas nasm u l h e res na pós-menopausa imediata, daí que cerca de 70% dasmulheres tinham mais de 60 anos, 69% apresentavam excesso de pesoe 26% já tinham feito THS, por vezes por longo tempo.Em mulheres com aquelas características os resultados encontradosapenas surpreenderam quanto à prevenção da DCV, que não foic o n f i rmada. Não houve aumento do risco de cancro da mama emmulheres que fizeram a terapêutica pela 1ª vez.A interpretação do estudo foi precipitada e muito alarmista, porque seextrapolaram os resultados para toda a mulher na pós-menopausa,quando eles não se podem generalizar, muito menos às mulheres empós-menopausa imediata onde os benefícios da THS são muitosuperiores aos seu riscos.

HERS I e IIEste estudo foi desenhado para avaliar a eficácia da EEC 0.625 mg+AMP2.5 mg, na prevenção da recidiva de eventos cardiovasculares. Foram seleccionadas mulheres com idade avançada (média de idades66.7 anos) e com doença coronária estabelecida. Foram randomizadasem 2 braços: um fazia a THS e outro placebo. Não se confirmou aacção protectora da THS na DCV estabelecida, verificando-se no 1ºano um agravamento do risco. Logo após o 1º ano este aumento dorisco foi anulado e parecia mesmo desenhar-se uma pro t e c ç ã oprogressiva nos anos seguintes, quando o estudo foi interrompido, oque foi motivo de críticas. Por isso foi aberto o HERS II, já um estudoa b e rto, sem o rigor do anterior, mas que não confirmou que oprolongar da terapêutica aumentava a protecção cardiovascular.Foi um estudo bem feito para avaliar o objectivo proposto - impactoda THS na prevenção secundária da DCV, que ficou demonstrado, nãoser eficaz. A controvérsia que este estudo gerou esteve mais nageneralização que se fez dos seus resultados a todas as mulheres, emqualquer idade, o que foi abusivo.


Anexos

Million Women StudyEstudo prospectivo, observacional, realizado num número elevado demulheres inseridas no programa de rastreio inglês de cancro da mama,em que as mamografias são efectuadas de 3 em 3 anos. A fiabilidadedeste estudo é baseada no preenchimento de um questionárioenviado às mulheres na convocatória para a mamografia, ep o s t e r i o rmente com intervalos re g u l a res. Daqui se pode inferir queapenas se poderá confiar na informação relativa às terapêuticas maisrecentes.

Apesar das dimensões do estudo, 1.084.110 mulheres, a sua duração énitidamente insuficiente para os objectivos a que se propõe: avaliar oimpacto da THS na incidência e mortalidade do cancro da mama (2.6e 4.1 anos respectivamente). Por exemplo a média de tempo decorr i d oe n t re a inclusão no estudo e o diagnóstico de cancro invasivo da mamafoi de 1,2 anos e da morte por cancro da mama foi de 1,7 anos.

É fácil concluir que é um período demasiado curto para odesenvolvimento de novos cancros e faz-nos pressupor que teriahavido falhas na interpretação da mamografia anterior. O rigor dotratamento dos dados é ainda posto em causa pela confusão que osautores fazem entre estradiol e etinilestradiol (estrogénio da pílula) notexto da publicação.

Se os resultados dos estudos observacionais têm sido postos em causaporque carecem de rigor científico, por maioria de razão, não se podedar tanta importância a um estudo no qual nem sequer está garantidaa exactidão nos dados recolhidos.

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Anexos

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Tabela 1

História Clínica• História ginecológica detalhada incluindo – idade da menarca, história

m e n s t rual, gravidezes e partos, aleitamento, ciru rgias ginecológicas;• Tratamentos hormonais – contraceptivos (via de administração),

estrogénios, progesterona e androgénios• História sexual detalhada – frequência das relações, líbido,

orgasmo, disparêunia• Sintomas de relaxamento do pavimento pélvico e disfunção urinária• Dores ósseas ou articulares, artrites, fracturas e osteoporose• Perda de peso• Antecendes de doenças pessoais e familiares• História de acloridria e intolerância à lactulose• História de flutuações de peso, actividade física e tolerância

ao exercício• Qualidade de vida, distúrbios psíquicos, desordens alimentares

pré-menopáusicas, síndrome pré-menstrual e função cognitiva.• História alimentar – ingestão de Ca, Vit. D e sódio• Exercício físico – marcha durante 30 minutos 2 a 3 vezes por semana• Medicamentos – corticosteróides• Compreensão de medos e expectativas quanto à menopausa• História familiar de menopausa precoce, doença cardiovascular,

osteoporose, cancro e demência.

Exame Físico• Postura (sinais relacionados com alterações osteoporóticas, flexi-

bilidade, tónusmuscular, coordenação, peso e harmonia corporal)• Índice de massa corporal• Exame mamário,• Exame pélvico – exame de útero e anexos, avaliação da impre g n a ç ã o

e s t rogénica vaginal (muco, fixação do lugol), elasticidade eespessura da parede vaginal), integridade do pavimento pélvico eda função do elevador do ânus

• Acuidade auditiva e visual


Anexos

Tabela 2

Factores de risco para Osteoporose

Major• Idade > 65 A• Fractura vertebral por compressão• Fractura de fragilidade após 40 A• História familiar de fractura osteoporótica – especialmente mãe

com fractura da anca• Tratamento com glicocorticóides sistémicos com duração > a 3 meses• Síndrome de má-absorção• Hiperparatiroidismo primário• Propensão para quedas• Osteopenia aparente em Rx• Hipogonadismo• Menopausa precoce (< 45anos)

Minor • Artrite Reumatóide• História clínica de Hipertiroidismo• Tratamento crónico com anticonvulsivantes• Baixo aporte de Ca• Fumadora• Consumo excessivo de álcool• Consumo excessivo de cafeína• Peso < 57 Kg• Perda de peso > 10% do peso aos 25 A• Tratamento crónico com heparina

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Anexos

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Tabela 3

Avaliação de risco em geral

Factores pessoais • Idade;• Etnia;• Antecedentes pessoais;• Antecedentes familiares – Doença card i o v a s c u l a r, Osteoporo s e ,

Fracturas Osteoporóticas e Cancro;

Factores relacionados com estilo de vida• Tabagismo;• Alcoolismo;• Medicação;• Hábitos dietéticos;• Actividade física;• Exposição solar.

Factores relacionados com história ginecológica• História reprodutiva (menarca, paridade e idade da menopausa);• Períodos de amenorreia;• Tipo de menopausa: espontânea ou iatrogénica (incluindo a cirúrg i c a ) ;• Métodos contraceptivos.


Bibliografia

Bibliografia

1. Anderson G, Judd, H Kaunitz A, Barad D, Beresford S, PETTINGER m, Liu J,McNeeley S, Lopez A, for the Women’s Health Initiative Investigators. Effectsof estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnosticprocedures. JAMA 2003; 290: 1739-1748

2. Banks E, Beral V, Reeves G, Balkwill A, Barnes I, for the Million Women StudyCollaborators. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormonetherapy in postmenopausal women. JAMA 2004; 291: 2212-2220.

3. B a rret-Connor E, We h ren L, Siris E, Miller, P, Chen Y, Abbot T, Berger M,Santora A, Sherwood L. Recency and duration of postmenopausal hormonetherapy: effects on bone mineral density and fractures risk in the NationalOsteoporosis Risk Assessment (NORA) study. Menopause, Vol 10 Nº 5, 2003:412-419

4. Cauley J, Seeley D, Ensrud K, Ettinger B, Black D, Cummings J. Estro g e nreplacement therapy and fractures in older women. Ann Intern Med 1995;122: 9-16

5. Chen, C, Weiss N, Newcomb P, Barlow W, White E. Hormone ReplacementTherapy in relation to breast cancer. JAMA 2002; 287: 734-741.

6. Chich G. Traitement hormonal substitutif et risqué card i o v a s c u l a i re: contra-indication or non indication ? Gynécologie Obstétrique & Fertilité 31 (2003)657-666

7. Chlebowski RT, Hendrix SL, Lander RD et al for the Women’s Health InitiativeRandomised Trial. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer andmammography in healthy postmenopausal women. JAMA 2003; 289: 3243-3253.

8. Collaborative Group on Hormonal Factors for Breast Cancer, Breast cancerand hormone replacement therapy: collaborative reanalysis from 51 individualepidemiological studies. Lancet 1997; 350: 1047-1060.

9. Collins P. Clinical Cardiovascular Studies of Hormone Replacement Therapy.Am J Cardiol 2002; 90 (suppl): 30F-34F

10.Cummings Sr et al. Effect os Aledronate on Risk of Fracture in Women WithLow Bone Density but Without Ve rtebral Fractures. JAMA 1998; 280: 2077-2082.

11.Daly E, Vessey M, Hawkins M, Carson J, Gough P, Marsh S. Risk of venoust h romboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996;348: 977-983.

12.D ruckmann R. Progestins and their effect on the breast. Maturitas 2003;46S1:59S-69S

—74


Bibliografia

—75

13.Eastell R et al. The effects of Raloxifene on clinical vertebral fractures inpostmenopausal women with osteoporosis: 4 year results from the MOREtrila. J Bone Miner REs 2000; 15 (suppl 229): F418.

14.Ettinger B. Low-dosage micronized 17ß-estradiol prevents bone loss inpostmenopausal women. Am. J. Obst. Gynec 1992;166:479-488

15.Fernandez E, La Vechia C, Braga C, Talamini R, NegriE, Parzzini F, FrancesshiS. Hormone replacement therapy and risk of colon and rectal cancer. CancerEpidemiol Biomarkers Prev, 1998 Apr; 7 (4): 329-33

16.Folsom A, Anderson J Ross J. Estrogen Replacement Therapy and ovariancancer. Epidemiology 2004;15:100-104

17.Gambacciani et al. Postmenpausal femur bone loss:effects of low dosehormone replacement therapy. Maturitas 2003;45:175-183

18.Gambacciani M, Genazzani AR. The study with a million women (andhopefully fewer mistakes). Gynecol Endocrinol 2003; 17: 359-62.

19.Gambacciani M, Monteleone P, Sacco A, Genazzani A. Hormone replacementtherapy and endometrial, ovarian and colorectal cancer. Best Practice &Research 2003; 17: 139-147

20.Gapstur S, Morrow M, Sellers T. Hormone replacement therapy and risk ofbreast cancer with a favorable histology, results of the Iowa women’s healthstudy. JAMA 1999; 281: 2091-2098.

21.Genant H. K. Low-dose esteridied estrogen therapy, effects on bone, plasmaestradiol.Ach. Intern Med. 1997;157:2609-2615

22.Genazzani A. Controversial issues in climacteric medicine. Card i o v a s c u l a rdisease and hormone replacement therapy. Maturitas (2001) 263-271

23.Godsland I.F. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy onlipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studiesfrom 1974-2000. Fert Sterility 2001;75:898-915

24.Grady D, Wenger N, Herrington D et al. Postmenopausal hormone therapyi n c reases the risk for venous thromboembolic disease, the heart andestrogen/progestin replacement study. Ann Intern Med 2000; 132: 689-696

25.G renspan S, Emkey R, Bone H et al. Significant diff e rential effects ofalendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss afterdiscontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137:875-883

26.G rodstein et al. for the Nurses Health Study. A prospective, observ a t i o n a lstudy of post menopausal hormone therapy and primary prevention ofcardiovascular disease. Ann Int Med 2000;133:933-941.


Bibliografia

27.G rodstein F, Manson J, Stampfer M. Postmenopasual Hormone Use andSecondary Prevention of Coronary Events in the Nurses’ Health Study. Annalsof Internal Medicine 2001; 135:1-8

28.G rodstein F, Stampfer JM, Colditz AG et col. Postmenopausal horm o n etherapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336: 1769-1781.

29.Grodstein F, Stampfer M, Goldhaber S, Manson J, Colditz G et al.Prospectivestudy of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism.. Lancet 1996;348: 983-987

30.G rodstein F, Stampfer M. Estrogen for women at varying risk of coro n a rydisease. Maturitas 30 (1998) 19-26

31.G ruber C.J. et al. Diff e rential effects ofprogestins on the brain. Maturitas2003; 46S1:71S-75S

32.Hanley D. The challenge of stroke prevention. JAMA 2004; 291:621-622

33.H a rris ST et al. Effects os Risedronate Treatment on Ve rtebral andN o n v e rtebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis - arandomized contolled trail. JAMA 1999; 1344-1352.

34.Haskell S, Richardson E, Horwitz R. The effect of estrogen re p l a c e m e n ttherapy on cognitive function in women: a critical review of the literature. JClin Epidemiol 1997; 50:1249-64

35.Hays J, Ockene J, Brunner R et al for the Wo m e n ’s Health InitiativeInvestigators. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality oflife. N Engl J Med 2003; 348-19

36.Herjan J.T. Coelingh Bennink. Are all estrogens the same? Maturitas2004;47:269-75

37.Hersh A, Stefanick M, Stafford R. National Use of Postmenopausal HormoneTherapy. JAMA 2003; 291:47-53.

38.Hu F, Grodstein F, Postmenopausal Hormone Therapy and the risk ofCardiovascular Disease : The Epidemiologic Evidence. Am J Cardiol 2002; 90(suppl): 26F-29F

39.Hulley S, et al. Noncardiovascular Disease Outcomes During 6,8 years ofHormone Therapy – HERS II. JAMA, 2002, 288:58-66.

40.Hulley S, Grady D, Bush T, et col., for the HERS Research Group. Randomizedtrial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coro n a ry heartdisease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280:605-613.

41.Humphrey L, Chan B, Sox H. Ann Intern Med 2002; 137:373-284IMS

42.Position Statement: Guidelines for the hormone treatment of women in themenopausal transition and beyond. Climateric 2004; 7:8-11

43.Kirthy P. Jones. Estrogen and progestagin what to use and how to use. CliObst and Gynec, 1992;35-4:871-883

—76


Bibliografia

—77

44.Lacey J, Mink P, Lubin J, Sherman M, Troisi R, Hartge P, Scatzkin A, SchairerC. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer.JAMA 2002; 288: 334-341

45.Leblanc E, Janowsky, Chan B, Nelsin H. Hormone Replacement Therapy andCognition: systematic review and meta-analysis. JAMA 2001; 285: 1489-1499

46.Li C, Malone K, Porter P, Weiss N, Tang M. Cushing-Haugen M, Daling J.Relationship between long durations and diff e rent regimens of horm o n etherapy and risk of breast cancer. JAMA 2003; 289: 3254-3263.

47.Lindsay R, Gallagher J, Kleerekoper M, Picckar H. Effect of lower doses ofconjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetateon bone in early postmenopausal women. JAMA; 287: 2668-2676

48.Lowe G. Venous and arterial thrombosis: epidemiology and risk factors atvarious ages. Maturitas 2004 ; 47: 259-263

49.McClung MR et al. Effect of risedronate on the risk of hip fractures in elderlywomen. N Engl J Med 2001; 344:333-340.

50.Maas A, Graaf Y, Schouw Y, Grobbee D. HRT and heart disease:problems andprospects. Maturitas 2004 ; 47: 255-258

51.Manson J, Hsia J, Johnson K et al for the Wo m e n ’s Health InitiativeInvestigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease.N Engl J Med 2003; 349-6.

52.Manuel Neves-e-Castro. Menopause in crisis pot-Women’s Health Initiative?A view based on personal clinical experience. Human Reproduction Vol 18,Nº12 pp 2512-2518, 2003.

53.Marilou S Powers et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics oftransdermal dosage forms of 17ß- estradiol : Comparison with conventionaloral estrogens used for hormone replacement. Am. J. Obst.Gynec1985;152:1099-1106

54.Mashch C A et al. Comparison of pharmacodynamic pro p e rties of variousestrogen formulatios. Am. J. Obst. Gynec 1982 ;144:511-518

55.Million Women Study Collaborators. Breast cancer and horm o n e -replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-427

56.Mosca L, Collins P, Herrington D, et al. Hormone Replacement Therapy andC a rdiovascular Disease: a statement for healthcare professionals from theAmerican Heart Association. Circulation 2001;104:499-503

57.NAMS. Achieving long-term continuance of menopausal ERT / H RT:Consensus opinion of North American Menopause Society. Menopause 1998;5:69-76.

58.NAMS. Amended report from the NAMS Advisory Panel on PostmenopausalHormone Therapy. Menopause, Vol 10, Nº1, 2003: 6-12


Bibliografia

59.Nananda F. Col, and Stephen G Pauker. The discrepancy betweenobservational studies and randomized trials of menopausal hormone therapy:did expectations shape experience? Ann Intern Med. 2003; 139: 923-929.

60.Nanda K, Bastian L, Hasselblad V, Simel D. Hormone replacement therapyand the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. Obst Gynecol 1999, May;93: 880-8

61.Newcomb P, Store B. Postmenopausal hormones and risk of large bowelcancer. J Natl Cancer Inst, 1995 Jul; 87 (14): 1067-71

62.Noller K. Estrogen replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA2002; 288: 368-369

63.Panay N. And Studd J. Hormone replacement therapy and pro g e s t a g e nintolerance. The pre s c r i b e r’s guide to hormone replacement therapy1998;cap. 13:151-157

64.Pines A, Bornstein N, Shapira I. Menopause and ischaemic stroke: basic,clinical and epidemiological considerations. The role of horm o n ereplacement. Human Reproduction Update, Vol 8, nº2 pp. 161-168, 2002

65.Ravn P, Cizza G, Bjarnason N, Thompson D, Daley, M, Wasnich R, McClungM, Hoskinh D, Yates A, Christiansen C. Low body mass index is an importantrisk factor for low bone mass and increased bone loss in earlypostmenopausal women. Postmenopausal Intervention Cohort (EPIC) studygroup. J Bone Miner Res 1999; 14: 1622-1627

66.Reginster JY et al. Randomized trail of the effescts of Ridedronate onvertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis.Osteoporos Int 2000; 11:83-91.

67.Rogerio A. Lobo. Absorption and metabolic effects of diff e rent types ofe s t rogens and progestagens. Obstet and Gynec Clinics of North America1987;14, Nº1:143-167

68.Rymer J, Wilson R, Ballard K, Making Decisions about hormone replacementtherapy. BMJ 2003; 326:322-6.

69.Scarabin P, Oger E, Bureau G, the ESTHER group. Differential association oforal and transdermal estrogen replacement therapy with venousthromboembolism risk. Lancet 2003; 362: 428-432.

70.Schindler A. E. et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas2003;46S1:S7-S16

71.Shumaker S, Legault C, Rapp S, Thal L, Wallace R, Ockene J, Hendrix S, JonesB, Assaj A, Jackson R, Kotchen J, Wasser-Smoller S, Wactawski-Wende J forthe WHIMS investigators. Estrogen plus progestin and the incidence ofdementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. TheWomen’s Health Initiative Memory Study. JAMA 2003; 289:26512662

72.S i t ru k - Wa re R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2004;47:277-283

73.S i t ru k - Wa re R. Progestogens in hormonal replacement therapy:newmolecules, risks and benefits. Menopause 2002; 9, Nº1:6-15

—78


Bibliografia

—79

74.Smith DC et al. Association of exogenous estrogens and endometrialcancer.N Engl J Med 1975;293:1164

75.Speroff L. The Million Women Study and breast cancer. Maturitas 2003; 46: 1.

76.SPM: Consenso sobre Terapêuticas hormonais. www.spmenopausa.pt

77.Stumpf P.J. Pharmacokinetics of estrogen

78.The investigators from the Women’s Health Initiative randomized controlledt r i a l . E s t rogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausalwomen. N Engl J Med 359; 10: 991-1004

79.The Writing Group for the 3rd European Conference on Sex Steroids andCardiovascular Diseases. The European Consensus Development Conference2002: Sex Steroids and Cardiovascular Diseases. Maturitas 2003; 44:69-82

80.Tolbert T, Oparil S. Hormones replacement therapy and stoke: are the resultssurprising? Circulation 2001; 103: 620-622

81.U. S. Preventive Services Task Force. Postmenopausal hormone replacementtherapy for primary prevention of cronic conditions; recommendations andrationale. Ann Intern Med 2002; 137: 834-839

82.Utian W, Bachmann G, Pinkerton J, Pickar J. Relief of vasomotor symptomsand vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens andwitout medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril 2001 Jun; 75 (6): 1065-79

83.Utian W, Gass M, Pickar J. Body mass index does not influence response tot reatment, nor does body weight change with lower doses of conjugatedequine estrogens and medroxyprogesterone acetate in early postmenopausalwomen. Menopause Vol 11, Nº3, 2004: 306-314

84.Various authors. Breast cancer and hormone-replacement therapy: the MillionWomen Study. Lancet 2003; 362: 1328-31.

85.Walsh B. W. et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement onconcentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl. J. Med 1991;325:196-204

86.WHI: estrogen study. http://www.nih.gov/news/pr/mar2004/nhlbi-02.htm

87.Women’s Health Initiative Steering Commitee. Effects of Conjugated EquineE s t rogen in Postmenopausal Women with Hysterectomy: Wo m e n ’s HealthInitiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701-1712.

88.Writing Group for the Wo m e n ’s Health Initiative Investigators. Risks andbenefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:principal results From the Wo m e n ’s Health Initiative randomized contro l l e dtrial. JAMA 2002; 288:321-33.

89.Zandi P, Carlson M, Plassman B, Welsh-Bohmer L, Mayer L, Steffens D,Breitner. Hormone Replacement Therapy and incidence of Alzheimer diseasein older women. JAMA 2002; 288:2123-2129

Nota: As opiniões expressas pelos autores são da sua exclusiva responsabilidade e podemnão ser vinculativas das da Schering Lusitana.


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