ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA DA OSTEOPOROSE NA PÓS MENOPAUSA

Felipe Welling LorentzInternato de Ginecologia e Obstetrícia

DEFINIÇÃO

Doença esquelética sistêmica caracterizada por baixa massa óssea, deteriorização da microarquiquetura do tecido ósseo, causando fragilidade óssea e aumento no risco de fraturas.

Osteoclastos: promovem reabsorção óssea, estimulando a produção

de ácido e enzimas que dissolvem a parte mineral óssea e proteínas.

Osteoblastos: promovem formação óssea através da criação de uma

matriz proteica consistindo principalmente de colágeno, que é logo calcificada resultando em osso mineralizado.

The North American Menopause Society. Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

EPIDEMIOLOGIA

13 a 18% das mulheres brancas americanas com 50 anos ou mais têm osteosporose no quadril, definido pela DMO femoral ≤ -2,5 (T-escore);

Risco de fratura de quadril 17% caucasianas 14% hispânicas 6% africanas

Prevalência das osteosporose: 4% 50-59 anos 52% > 80 anos

J Bone Miner Res 1997;12:1761-1768.

Osteoporos Int 1998;8:468-489.

EPIDEMIOLOGIA

Responsável por 90% das fraturas de quadril e coluna em mulheres brancas americanas de 65 a 84 anos;

Mulheres de 50 anos têm 40% de chance de apresentar fratura osteoporótica no resto da vida.J Bone Miner Res 1992;7:1005-1010.

Arq Bras Endocrinol Metab vol.54 no.2 São Paulo Mar. 2010

FISIOPATOLOGIA

Desequilíbrio entre a reabsorção e formação óssea, o que aumenta o risco de fratura devido a perda de massa óssea;

A menopausa está associada com uma rápida perda óssea em poucos anos baixos níveis de 17β – estradiol circulante;

O estrogênio deixa de inibir a rebsorção óssea sem um aumento compensatório da formação óssea.

Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

FISIOPATOLOGIA

Obstet Gynecol 1988: 12s-17s

Osteoporos Int 1997: 7 Suppl 3 68-72

QUEM INVESTIGAR?

DMO deverá ser medido nas seguintes populações: Todas as mulheres com idade acima de 65 anos,

independentemente dos fatores de risco clínico; Mulheres pós-menopáusicas com outras causas de perda óssea

(por exemplo, uso de  esteróides, hiperparatiroidismo), independente da idade;

Mulheres pós-menopáusicas com 50 anos e fatores de risco adicionais;

Mulheres pós-menopáusicas com uma fratura por fragilidade (queda da própria altura).

Como acompanhar? Sem tratamento: repetir o exame em 2 - 5 anos (perda óssea

geralmente não ultrapassa 0,5 no T-escore em 5 anos); Em tratamento: DMO não dará informações úteis em menos de

1 ano de tratamento. Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

TABLE 1. Risk factors for osteoporotic fracture used in FRAX A

Age (50 to 90 years)

Sex

Weight*

Height *

Low femoral neck BMD

Prior fragility fracture

Parental history of hip fracture

Current tobacco smoking

Long-term use of glucocorticoids

Rheumatoid arthritis

Other causes of secondary osteoporosis

Alcohol intake

*Body mass index is automatically computed from height and weight.Adapted from World Health Organization Collaborating Centre for MetabolicBone Diseases.

WHO Fracture Risk Assessment Tool. 2009

COMO DIAGNOSTICAR?

Clínico: É sugerido após a ocorrência de uma fratura

atraumática ou queda da própria altura; Imagem:

A densitometria óssea de quadril e vértebras é o método padrão ouro;

T-escore ≤ -2,5 (comparação com a DMO de adultos jovens normais de 25-45 anos do mesmo sexo).

Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

DENSITOMETRIA ÓSSEA

QUEM TRATAR?

Toda mulher na pós menopausa com uma fratura vertebral ou de quadril osteoporótica;

DMO consistente com osteoporose: T-escore ≤ -2,5 na coluna vertebral, colo femoral ou região de quadril;

T-escore entre -1,0 e -2,5 com um risco em 10 anos de fratura osteoporótica maior (coluna, quadril, ombro ou punho) de pelo menos 20%, ou de fratura de quadril de pelo menos 3% segundo o cálculo FRAX.

Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

ABORDAGEM INICIAL

Exercícios balanceados: Levantamento de peso; Alongamento;

Evitar o uso do álcool; Cessar o hábito de fumar; Reposição de algumas carências vitamínicas; Suplementação proteica:

Mulheres com mais de 75 anos minimiza a perda óssea; Nutrição adequada; Prevenção das quedas:

Exercícios; Ajuste das medicações;

Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

ABORDAGEM TERAPÊUTICA

Cálcio e Vitamina D:

1000-1500mg/dia de Cálcio iônico em mulheres na pós menopausa;

800-1000 UI/ dia de vitamina D em mulheres com mais de 65 anos;

2 metanálises comprovam a redução das fraturas não vertebrais em mulheres na pós menopausa.

1. JAMA 293:2257–22642. J Clin Endocrinol Metab 92:1415–1423

TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL:

Não é mais recomendada como primeira linha de tratamento; (WHI)

Uso prolongado de TRH em mulheres idosas aumenta o risco de neoplasia de mama, TEV e AVE.

Tibolona: Melhora humor e libido; ECR mostrou reduzir o risco de fraturas vertebrais, não

vertebrais, diminuição do risco de CA de mama invasivo e CA de cólon;

Entretanto, aumentou incidência de AVE.

Não deve ser prescrito em mulheres que não apresentam sintomas da menopausa.

JAMA 288:321–333.

N Engl J Med 359:697–708

SERMS

Raloxifeno 60mg/dia: 2 anos de acompanhamento: melhorou a DMO em

coluna lombar (1,6%) e colo de fêmur (1,2%); 3 anos de acompanhamento: aumento da DMO em

coluna (2,6%) e colo de fêmur (2,1%); Neste mesmo estudo redução de fraturas vertebrais em

55%;→ Redução de CA de mama invasivo em 76% (3 anos) e

72% (4 anos);→ Aumento pouco significativo de TEV;→ Aumento pouco significativo de AVE em mulheres de

alto risco ; N Engl J Med 1997;337:1641-1647. JAMA 1999;282:637-645. Obstet Gynecol 2004;104:837-844. Am J Med 2009;122:754-761.

BIFOSFONATOS

Inibem a atividade dos osteoclastos e diminuem sua sobrevida e função, promovendo diminuição da reabsorção óssea;

Antes de iniciar terapia: Causas secundárias p/ a perda da massa óssea; Mulheres com Ca sérico baixo; Clearence de Creatinina < 30mL/min;

Aumentam significativamente a DMO na coluna e quadril dose-dependente;

Em mulheres com osteoporose, bifosfonatos reduziram o risco de fraturas vertebrais em 40-70%, e de fraturas não vertebrais em cerca de 30%.

Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:253-271.Am J Epidemiol 2003;158:1132-1138.

BIFOSFONATOS

Apresentações principais: Alendronato: 70mg/semana; Risedronato: 75mg – 1 comp. 2 dias consecutivos ou 1 comp.

150mg 1 vez ao mês; Ibandronato: infusão EV 3mg/dose a cada 3 meses; Ácido Zoledrônico: infusão de 5mg EV lentamente (~15minutos)

anualmente.

Efeitos adversos: Irritação esofágica e gástrica, alguns casos de úlcera; Tomar comprimido em jejum, aguardar de 30-60 min para o

desjejum; Contraindicado para mulheres com alteração da motilidade

esofágica ou que não conseguem se manter em ortostase ou sentadas durante esses 30-60 min.

Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010

BIFOSFONATOS

Quando usados por mais de 5 anos, principalmente alendronato, pode gerar microfraturas na diáfise de ossos longos? 2 recentes estudos histológicos não mostraram aumento

das microfraturas em pacientes que receberam alendronato por mais de 5 anos;

Estudo epidemiológico recente mostrou que as fraturas parecem estar mais relacionadas com a própria osteoporose do que com os bifosfonatos;

Outros estudos defendem tal hipótese.

J Bone Miner Res 22:1502–1509Bone 41:378–38

J Bone Miner Res 24:1095–1102

New Engl J Med 358:1304–1306J Orthop Trauma 22:346–350

PTH RECOMBINANTE

Teriparatide (PTH 1-34): Aprovado nos EUA e Canadá para mulheres com alto

risco de fratura; Aumenta formação óssea, aumentando a DMO; Em 20 meses de tratamento com 20μg/dia: aumentou a

DMO da coluna em 8,6% e colo femoral em 3,5%; Diminuição significativa da incidência de novas fraturas

vertebrais e não vertebrais; Não administrar em mulheres com hipercalcemia,

metástase óssea, e não mais que 24 meses.

J Bone Miner Res 2001;16:1846-1853.Lancet 1997;350:550-555.N Engl J Med 2001;344:1434-1441

NOVAS TERAPIAS PROMISSORAS

Ranelato de estrôncio SERMs (basedoxifeno e lasoxifeno) PTH 1-84 Desonumab Inibidor de catepsina K Odanacatib Calcitonina oral

Osteoporos Int (2010) 21:1657–1680

NOVAS TERAPIAS PROMISSORAS

Ranelato de Estrôncio: Amplo ECR na Europa e Austrália, end-point: fraturas

vertebrais→ Aumento da densidade óssea na coluna em 14% e colo

femoral em 8%;→ Risco de fraturas caiu 49% em 1 ano e 41% em 3 anos.

Outro ECR, end-point: fraturas não vertebrais→ Redução de 16%;→ Mulheres com alto risco (>74 anos, T-escore <2,4), redução

de 36% em fraturas de quadril.

Efeitos adversos: náuseas, diarréia (geralmente resolvem em 3 meses) e TEV.

N Engl J Med 2004;350:459-468.

J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-2822.

NOVOS SERMS (MODULADOR SELETIVO DO RECEPTOR DE

ESTROGÊNIO)

Basedoxifeno: ECR, 6847 pacientes, 20-40mg/dia

→Reduziu fraturas vertebrais (42% e 37%);→Sem efeitos sobre as demais fraturas;→Aumento dos sint. Vasomotores, TEVs e cãimbras.

Lasoxifeno: ECR, fase 3, 8556 pacientes, 0,25-0,5mg/dia

→Diminuição das fraturas vertebrais (31% e 42%);→0,5mg também reduziu as fraturas não vertebrais em

22%;→Diminuição do CA de mama invasivo;→Aumento de TEV.

J Bone Miner Res 2008;23:1923-1934.

Menopause 2006;13:377-386.

PTH 1-84

Injeção SC diária de 100μg;

Ensaio clínico randomizado com 2532 pacientes: Aumentou DMO da coluna em 6,9%; quadril em 2,1%; Risco de fraturas vertebrais diminuiram 58%; Hipercalemia e hipercalciúria.

Ann Intern Med 2007;146:326-339.

DESONUMAB

Anticorpo monoclonal humano para o ligante do ativador do receptor do fator nuclear kappa-B (RANKL) – essencial para diferenciação, ativação e sobrevida dos osteoclastos;

Injeção SC de 6/6 meses; Mulheres com baixa DMO obtiveram aumento da DMO

em vários sítios ósseos similares ou um pouco melhores quando comparados ao alendronato 70mg/semana.

ECR, fase 3, 7808 pacientes: Reduziu fraturas vertebrais em 68%, quadril 40% e

fraturas fora da coluna em 20%; Infecções de pele mais comum quando comparado ao

placebo.N Engl J Med 2009;361:756-765.

N Engl J Med 2006;354:821-831.

INIBIDOR DE CATEPSINA K

Protease lisossomal muito expressa no osteoclasto: Papel importante na degradação do colágeno

ósseo; Parecem diminuir a reabsorção, sem reduzir

substancialmente a formação óssea; Aumento significativo da DMO.

Odanacatib: Inibidor da catepsina K bastante seletivo não

lisossomotrópico; Atua de maneira semelhante.

Osteoporos Int (2010) 21:1657–1680

CONCLUSÃO A importância da osteoporose cresce cada vez

mais nos dias de hoje; A abordagem hoje baseia-se na terapia

comportamental, reposição de Cálcio e vitamina D e, na maioria dos casos, uso de bifosfonatos: São necessários estudos controlados com o intuito

de verificar a segurança por períodos > 5 anos; Muitas opções estão surgindo no mercado e

muitos estudos estão em desenvolvimento; A terapia deverá ser individualizada para cada

paciente, analisando os riscos e benefícios.

QUESTÕES

1. SUS – BA 2011

Mulher, 57 anos, branca, IMC:19, menopausada há 5 anos, sem TH e sem sintomas climatéricos, apresenta queixa de dor lombar. A densitometria óssea evidenciou T score de coluna lombar: - 3 DP. Nesse caso, a melhor condução é:

A) Orientar dieta rica em cálcio.B) Prescrever terapia hormonal da menopausa.C) Expectar e solicitar nova DMO após 6 meses.D) Prescrever carbonato de cálcio.E) Precrever alendronato de sódio.

QUESTÕES

2. HRMS – MS 2011

Assinale a alternativa correta quanto à osteoporose:

A) O diagnóstico de osteoporose é feito com anamnese, dosagem de cálcio sérico e raio-x de coluna lombar e fêmur.

B) A fisiopatologia é basicamente aumento da remodelação óssea com diminuição da reabsorção, em pacientes com disfunção da mineralização óssea.

C) A OMS define osteoporose como uma condição na qual a densidade mineral óssea é inferior a – 1,0 DP do T-score.

D) Entre os fatores de risco para o desenvolvimento de osteoporose temos: mulheres com menopausa tardia, homens acima dos 65 anos, alimentação pobre em leite e derivados; tabagismo e sedentarismo.

E) A osteoporose pode ter causas secundárias como: anorexia nervosa, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, diabetes mellitus, cirrose biliar primária, mieloma múltiplo, síndrome de Marfan, uso crônico de corticóides e artrite reumatóide, entre outras.

QUESTÕES

3. Hospital Sirio Libanês-SP 2007 Constituem fatores de risco para osteoporose, exceto:

A) Raça branca e baixa estatura.B) História familiar de osteoporose.C) Uso prolongado de corticóide.D) Mulheres com baixo peso e tabagistas.E) Mulheres obesas.

OBRIGADO

4. HAC – PR 2011

Paciente feminina, de 60 anos, realizou densitometria óssea que evidenciou osteoporose. Qual dos fatores abaixo não é de risco para osteoporose?

A) Uso crônico de heparina.B) Uso crônico de glicocorticóides.C) Hiperprolactinemia.D) Hipotireoidismo.E) Gastrectomia subtotal.