entremulheres na prÉ-menopausa e pÓs menopausa. · menopausa, coorte hospitalar de ncro da mama...

ROSA HELENA VALLINOTO DA SILVA SOARES

CORRELAÇÃO DOS PRINCIPAIS FACTORES PROGNÓSTICOS NO CANCRO DA MAMA RECEPTORES HORMONAIS NEGATIVOS ENTREMULHERES NA PRÉ-MENOPAUSA E PÓS MENOPAUSA.

Dissertação de candidatura ao grau

de Mestre em Oncologia Clínica

submetida ao Instituto de Ciências

Biomédica de Abel Salazar da

Universidade do Porto.

Orientador: Professor Doutor Carlos

Lopes

Categoria: Professor Catedrático

Afiliação: Instituto de Ciências

Biomédica de Abel Salazar da

Universidade do Porto.

Rosa Vallinoto Soares │2010

5 Correlação dos principais factores prognósticos no cancro da mama receptores hormonais negativos entre mulheres na pré-menopausa e pós-menopausa

DEDICATÓRIA

Aos meus pais, Fernando e Thereza, que sempre foram a base sólida da minha

formação pessoal, minha gratidão pelo amor, carinho e dedicação à minha formação

profissional.

Ao Alexandre, amigo e companheiro, que sempre incentivou me a ser melhor

como mulher e profissional e que ajudou-me em várias etapas deste mestrado. À sua

força positiva devo grande parte do meu sucesso.

À minha filha, Giovanna, que embora ainda muito pequena soube acalentar-me

nos momentos difíceis, mesmo sem compreender a minha ausência.

À minha sogra, Luísa, que dedicou se por completo à minha filha, para que eu

pudesse concluir este projecto.

À todos aqueles que sempre torceram pela minha realização profissional.



AGRADECIMENTOS

A realização deste projecto só foi possível com a participação e contribuição de

inúmeras pessoas. Agradeço a todos que, directa ou indirectamente, contribuíram para

sua elaboração.

Ao Professor Carlos Lopes, meu orientador, pela atenção, pelas valiosas

sugestões e pelos ensinamentos recebidos durante todo o Curso de Mestrado e

elaboração desta tese.

À Dra. Noémia Afonso, pelo incansável apoio e incentivo para realização desta

tese, pela valiosa análise estatística, e pelos momentos de “intensa” produção intelectual.

À Dra. Helena Rodrigues pelo apoio para a realização deste mestrado.

À todos aqueles que tive o prazer de conhecer durante o ano lectivo do mestrado.

Às Dra. Marta Silva, Dra. Ana Castro e Dra. Yulyia Shvets pela amizade, apoio,

cumplicidade e disponibilidade sem limites.

À Dra Luísa Viterbo, pelo apoio e compreensão nesta fase final da realização da

tese, e pelo carinho nos momentos de extremo cansaço.

À Sra. Isabel Estrela e a Sra. Cristina Rocha pelo incansável trabalho de

solicitação dos processos.

Aos funcionários do arquivo clínico, pela competência em separar os processos

dos doentes em tempo útil.

Aos funcionários da Biblioteca, pela ajuda na revisão bibliográfica e na aquisição

das referências necessárias.

A todos os colegas da Clínica da Mama do IPO que, mesmo sem saber,

contribuíram muito para a realização deste trabalho, atendendo com carinho e grande

profissionalismo as doentes, preenchendo bem todos os campos dos processos.

Aos amigos que tiveram a paciência de escutar muitas vezes sobre este assunto e

que foram solidários ao longo deste processo.

Às doentes anónimas que contribuíram com suas doenças e seus dados. Sem

elas este trabalho não se realizaria.



LISTA DE ABREVIATURAS

BRCA1/2 Gen supressor

CDI CarcinomaDuctal Invasor

CLI CarcinomaLobular Invasor

GH Grau Histológico

HER2 Receptor 2 do Factor de Crescimento Epidérmico Humano

IHC Imunohistoquímica

IPN Índice Prognóstico de Nottingham

IPO Instituto Português de Oncologia

Ki67 Proteína nuclear

MIB1 Anticorpomonoclonal

OMS Organização Mundial de Saúde

SEER Surveillance, Epidemiology and End Results

TNM Tamanho do tumor (T), Envolvimento ganglionar (N), Metástases (M)

TP53 Gen supressor

UICC União Internacional contra o cancro



ÍNDICE DE QUADROS

Quadro 1: Categorias relacionadas aos factores prognósticos/preditivos para o cancro

da mama, segundo recomendações da conferência de 1999 do Colégio

Americano de Patologistas. 28

Quadro 2: Classificação do carcinoma da mama, segundo a classificação da OMS. 31

Quadro 3: Definição das variáveis anatomopatológicas e biológicas relacionadas ao

prognóstico do cancro da mama avaliadas. 52


prognóstico do cancro da mama avaliadas. 53

Quadro 5: Característica da população estudada, e a classificação do IPN. 60

Quadro 6: Característica da população estudada, e a classificação do IPN. 61

ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 1: Distribuição das características da amostra incluindo aquelas com valor

prognóstico, segundo os grupos de mulheres na fase pré-menopausa e pós-

menopausa, coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais

negativos, IPO,2003-2004, Porto. 62


prognóstico, de acordo com os grupos de mulheres na fase pré-menopausa e

pós-menopausa, coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais

negativos, IPO, 2003-2004, Porto. 63

Tabela 3: Distribuição das doentes segundo o Índice Prognóstico de Nottingham (IPN), de

acordo com os grupos de mulheres na fase pré- menopausa e pós-menopausa,

coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais negativos, IPO,

2003-2004, Porto. 64

Tabela 4: Avaliação da sobrevivência global, segundo o estado hormonal em 2 anos e 5

anos, coorte hospitalar de cancro da mama com receptores hormonais


Tabela 5: Avaliação da sobrevivência global, ajustada para estado hormonal, factores

determinantes de prognóstico, em 2 anos e 5 anos, coorte hospitalar de cancro

da mama receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto. 70

Tabela 6: Avaliação da sobrevivência global, ajustada para estado hormonal, IPN, em 2

anos e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais


Rosa Helena Vallinoto da Silva Soares │2010

Correlação dos principais factores prognósticos no cancro da mama receptores hormonais negativos entre mulheres na pré-menopausa e pós-menopausa

12

Tabela 7: Avaliação da sobrevivência global, segundo o estado hormonal, IPN em 2 anos

e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama com receptores hormonais


Tabela 8: Avaliação da sobrevivência livre de progressão, segundo o estado hormonal

em 2 anos e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais


Tabela 9: Avaliação da sobrevivência livre de progressão, ajustado ao estado hormonal,

factor determinante de prognósticos, em 2 anos e 5 anos, coorte hospitalar de

cancro da mama com receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004,

Porto. 79

Tabela 10: Avaliação da sobrevivência livre de progressão, ajustado para o estado

hormonal, e IPN aos 2 e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama com

receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto. 79

ÍNDICE DE FIGURAS

FIG. 1- Curva de sobrevivência global aos 5 anos, Kaplan Meier, coorte hospitalar de

cancro da mama receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto. 65


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o estado

menopausa, IPO, 2003-2004, Porto. 66


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o grau

histológico, IPO, 2003-2004, Porto. 67


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o grau

histológico 3 e estado menopausa, IPO, 2003-2004, Porto. 68


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o envolvimento

ganglionar e estado menopausa, IPO, 2003-2004, Porto. 69


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o estádio, IPO,

2003-2004, Porto. 69


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o IPN, IPO,

2003-2004,Porto. 71



FIG. 8 e 9- Curva de sobrevivência global de 5 anos, Kaplan Meier, coorte hospitalar de

cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o IPN, e estado

menopausa, IPO,2003-2004, Porto. 72

FIG. 10- Curva de sobrevivência global de 5 anos, Kaplan Meier, coorte hospitalar de

cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o IPN de pior

prognóstico, e estado menopausa, IPO,2003-2004, Porto. 73

FIG. 11- Curva de sobrevivência livre de progressão, Kaplan Meier, coorte hospitalar de

cancro da mama receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto. 74


cancro da mama receptores hormonais negativos, por estado menopausa, IPO,

2003-2004, Porto. 75

FIG. 13 e 14- Curva de sobrevivência livre de progressão, Kaplan Meier, coorte hospitalar

de cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o grau

histológico e estado menopausa, IPO,2003-2004, Porto. 76



ganglionar, IPO,2003-2004, Porto. 77

FIG. 16 - Curva de sobrevivência livre de progressão, Kaplan Meier, coorte hospitalar de


ganglionar e estado menopausa, IPO,2003-2004, Porto. 78

FIG. 17 e 18- Curvas de sobrevivência livre de progressão, Kaplan Meier, coorte

hospitalar de cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o

estádio e estado menopausa, IPO,2003-2004, Porto. 78


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o IPN, IPO,

2003-2004,Porto. 80

Rosa Vallinoto Soares | 2010


ÍNDICE

LISTA DE ABREVIATURAS ................................................................................................................... 9

ÍNDICE ......................................................................................................................................................

RESUMO .................................................................................................................................................

ABSTRACT ............................................................................................................................................ 19

15

17

I. INTRODUÇÃO ............................................................................................................................... 21

1. ASPECTOS GERAIS DO CARCINOMA DA MAMA ...................................................................... 23

1.1 IDADE AO DIAGNÓSTICO ...................................................................................................... 24

1.2 ESTADO HORMONAL .............................................................................................................. 25

1.3 FACTORES DE RISCO ............................................................................................................. 26

2. FACTORES PROGNÓSTICOS E PREDITIVOS ......................................................................... 26

26

2.1 FACTORES ANATOMOPATOLÓGICO ..................................................................................

2.1.1 TAMANHO TUMORAL E GÂNGLIOS AXILARES ............................................................ 27

2.1.2 INVASÃO VASCULAR/LINFÁTICA .................................................................................... 30

2.1.3 TIPO HISTOLÓGICO ............................................................................................................ 31

2.1.4 GRAU HISTOLÓGICO .......................................................................................................... 31

2.2 BIOMARCADORES .................................................................................................................. 33

2.2.1 RECEPTORES HORMONAIS .............................................................................................. 33

2.2.2 HER2....................................................................................................................................... 34

2.2.3 MARCADORES DE PROLIFERAÇÃO CELULAR (MIB-1/KI67) ..................................... 35

2.2.4 P53 .......................................................................................................................................... 36

................................................................................................36

2.2.5 CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR

II. JUSTIFICAÇÃO ............................................................................................................................. 39

III. OBJECTIVO ............................................................................................................................... 43

1. OBJECTIVO GERAL ..................................................................................................................... 45

2. OBJECTIVOS ESPECÍFICOS ...................................................................................................... 45

IV. PARTICIPANTES E MÉTODOS .............................................................................................. 47

3. TIPO DE ESTUDO ......................................................................................................................... 49

4. POPULAÇÃO E AMOSTRA ......................................................................................................... 49

Rosa Helena Vallinoto da Silva Soares | 2010


16

4.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ..................................................................................................... 49

4.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO .................................................................................................... 49

5. RECOLHA DE DADOS ................................................................................................................. 50

5.1 CONSTITUIÇÃO DA BASE DE DADOS .......................................................................... ……..51

6. VARIÁVEIS ESTUDADAS ........................................................................................................ 51

59

7. PROCESSAMENTO E ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS DADOS ...........................................

7.1 ANÁLISE UNIVARIADA DESCRITIVA ................................................................................... 55

7.2 ANÁLISE DA SOBREVIVÊNCIA ............................................................................................. 55

V. RESULTADOS ............................................................................................................................... 57

VI. DISCUSSÃO .............................................................................................................................. 81

VII. CONCLUSÃO ............................................................................................................................ 91

BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................................................... 95

ANEXOS ............................................................................................................................................... 107



RESUMO

Introdução: O carcinoma da mama é a neoplasia maligna mais frequente no sexo

feminino nos países desenvolvidos, representando, cerca 20% de todos os tumores

malignos1,2. A idade é considerada um importante factor de risco para o desenvolvimento

destas neoplasias, incluindo o cancro da mama. Dados da literatura sugerem que cerca

de 80% de todos os carcinomas da mama ocorre em mulheres com idade superior a 50

anos. O prognóstico das doentes com cancro da mama é extremamente variável, e cada

vez mais esforços se têm feito no sentido de identificar factores que, desde a altura do

diagnóstico, possam ser determinantes na estimativa do prognóstico de cada doente, de

modo a determinar o risco de recidiva50,51,52. Por outro lado a identificação de factores

preditivos de resposta a certos tratamentos permite uma adequada individualização da

terapêutica.

Objectivo: Comparar factores prognósticos anatomopatológicos e biológicos de

comprovada evidência científica em mulheres pré-menopausa e pós-menopausa, com o

diagnóstico de cancro da mama receptores hormonais negativos.

Material e métodos: Foi conduzido um estudo observacional retrospectivo com

delineamento do tipo descritivo em dados de processos de mulheres com diagnóstico de

cancro da mama receptores hormonais negativos, observadas na Clínica da Mama do

Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, E.P.E no Porto, no período entre 1 de

Janeiro de 2003 a 31 de Dezembro de 2004.Foram considerados dois grupos: doentes

em pré menopausa e doentes em pós-menopausa. Procedeu-se a caracterização da

população, avaliação da sobrevivência global e livre de progressão, comparação entre

grupos em função das variáveis consideradas de valor prognóstico, para além da

aplicação do Índice prognóstico de Nottingham.

Resultados: Um total de 151 doentes preencheu os critérios de inclusão. Verificou-se

uma maior frequência de mulheres em pós-menopausa (61% dos casos). Ambos os

grupos apresentaram maior frequência de carcinoma ductal invasor. Predominaram os

tumores entre 2 e 5 cm. O estádio II e o grau III foram os mais frequentes. A aplicação do

IPN identificou 9% (14) das doentes com bom prognóstico, 58% (88) com prognóstico

intermédio e 32% (49) com mau prognóstico. Relativamente à população estudada,

verificou-se uma sobrevivência maior aos 5 anos no grupo das mulheres em pós-

menopausa (77%). As doentes com menor taxa de sobrevivência, segundo IPN, foram as

de mau prognóstico (48%). O grupo das doentes em pós-menopausa obteve 60% de

sobrevivência global e o grupo das doentes em pré-menopausa 33%, embora sem



18

diferença estatisticamente significativa. A sobrevivência livre de progressão apresentou

resultados significativos, com menor taxa de recidiva nas doentes em pós-menopausa.

Conclusão: Verificou-se que os factores prognósticos estudados apresentam

distribuição semelhante entre os dois grupos. Houve maior tendência nesta amostra para

melhor sobrevivência global e livre de progressão nas doentes em pós-menopausa e

maior impacto de factores de mau prognóstico nas doentes em pré-menopausa,

contribuindo para a redução da sobrevivência.

Palavras-chave: cancro de mama, receptor estrogénio negativo, receptor progesterona

negativo, factores prognósticos, mulheres em pré-menopausa, mulheres em pós-

menopausa.



ABSTRACT

Introduction: Breast cancer is the most common malignancy among women in

developed countries, representing approximately 20% of all malignant tumors.1,2Age is

considered an important risk factor for the development of these neoplasms, including

breast cancer. Studies suggest that about 80% of all breast cancers affect older than 50

years. The prognosis of patients with breast cancer is extremely uncertain, and,

increasing efforts have been made to identify factors that since the time of diagnosis may

be crucial to each patient prognosis; so that it can determine the recurrence risk50,51,52.

Moreover the identifications of predictors of response to treatments allow an appropriate

therapy.

Objective: Compare pathologic and biological prognostic factors of proven

scientific evidence in premenopausal and postmenopausal women diagnosed with

hormone receptor-negative breast cancer.

Materials and methods: A retrospective observational study was conducted with

delineation of a descriptive process data from women diagnosed with hormone receptor-negative breast cancer. They were observed in the Breast Cancer Unit in the Portuguese

Institute of Oncology Francisco Gentil, E.P.E in Oporto from January 1st 2003 to

December 31st, 2004. The studied population was divided into two groups:

premenopausal patients and postmenopausal patients. The characterization of this

population, the overall survival and progression-free survival assessment, compare

between groups the variable with prognostic value, and the Nottingham prognostic index

implementation were performed.

Results: A total of 151 patients fulfill the inclusion criteria. There was a

predominance of postmenopausal women (61% of cases). Both groups showed a higher

frequency of invasive ductal carcinoma. The tumors between 2 and 5 cm predominated.

The stage II and the stage III were more frequent. The NPI implementation has identified

9% (14) of patients with good prognosis, 58% (88) with intermediate prognosis and 32%

(49) with poor prognosis. The studied population, there was a higher survival at 5 years in

the postmenopausal women group (77%). Patients with a lower survival rate, according to

the NPI, were of poor prognosis (48%). The group of postmenopausal patients achieved

60% overall survival and the group of premenopausal patients 33%, although it is not

statistically significant. The progression-free survival showed lower recurrence rates in

postmenopausal patients.



20

Conclusion: It was found that the prognostic factors studied showed a similar

pattern between the two groups. This sample showed a greater tendency for better overall

survival and progression-free results for the postmenopausal women and impact factors of

poor prognosis in patients in premenopausal women, contributing to the reduction of

survival.

Key words: breast cancer, estrogen receptor negative, progesterone receptor negative,

prognostic factors, premenopausal women, postmenopausal women.



Introdução



I. INTRODUÇÃO 1. Aspectos gerais do carcinoma da mama

O carcinoma da mama é a neoplasia maligna mais comum entre as mulheres dos

países desenvolvidos, representando, aproximadamente 20% de todos os tumores

malignos1,2.Embora a investigação esteja cada vez mais desenvolvida, esta patologia

continua a ter taxas de mortalidade elevadas em todo o mundo.

A etnia, idade, hábitos alimentares, o estilo de vida, uso de terapêutica de

substituição hormonal, exposição a riscos ambientais, história familiar de cancro da

mama, presença de mutações nos genes BRCA1 eBRCA2 e a alta densidade mamária

são factores que interferem no desenvolvimento e diagnóstico desta neoplasia3,4. O

conhecimento destes factores influencia o diagnóstico, o tratamento e a história clínica do

cancro da mama e por este motivo constitui um desafio para muitos investigadores.

A Organização mundial de saúde (OMS) prevê que em 2010 o cancro será a

principal causa de morte no mundo ultrapassando as causas cardíacas e acidentes

vasculares cerebrais, e faz uma projecção em que até 2030 morrerão 12 milhões de

doentes com cancro por ano. Estima-se que aproximadamente 1.529.560 novos casos de

cancro sejam diagnosticados nos EUA em 2010, destes 209.060 correspondem a cancro

da mama, com uma estimativa de 40.230 mortes por esta neoplasia5. Na Europa foram

diagnosticados 449.871 novos casos de cancro da mama em 2008.Em Portugal, estima-

se 4.500 novos casos de cancro da mama por ano, com uma mortalidade de 1.500

doentes6.

A relação da prevalência do cancro de mama entre homens e mulheres é de 1

para 70-130 (homens/mulheres), em todo mundo7,8,9, o que nos permite inferir que o

ambiente endócrino associado ao sexo feminino é um factor determinante de risco.

A mamografia ainda é o método mais comum usado no rastreio do cancro da

mama e reduz a mortalidade em 20 a 35% em mulheres entre os 50 e os 69 anos10. A

sobrevivência global e as altas taxas de mortalidade são influenciadas pelo estádio

avançado de apresentação da doença11.O diagnóstico e o tratamento precoces diminuem

e contribuem para que estes doentes tenham uma melhor qualidade de vida. A

determinação de factores preditivos de resposta à terapêutica tem permitido que as

estratégias de tratamento sejam definidas de forma mais direccionada e eficaz12.

O prognóstico do cancro da mama, quando diagnosticado em estádios iniciais, é

normalmente favorável. Estima-se que a sobrevivência média global cumulativa, após



24

cinco anos, seja de 65% (variando de 53% a 74%) nos países desenvolvidos, e de 56%

(49% a 61%) em países em vias de desenvolvimento. Na população mundial, a

sobrevivência média, após cinco anos, é de 61%13.

1.1 Idade ao diagnóstico

A idade é considerada um importante factor de risco para o desenvolvimento de

tumores malignos, incluindo o cancro da mama. Dados da literatura sugerem que cerca

de 80% de todos os carcinomas da mama acomete mulheres com idade superior a 50

anos. A probabilidade de desenvolver um carcinoma invasor da mama em 10 anos é

inferior a 1,5% aos 40 anos, 3% aos 50 anos e superior a 4% aos 70 anos, resultando

num risco cumulativo ao longo da vida de 13,2%14.

A idade jovem tem sido apontada como um factor de prognóstico no carcinoma da

mama em mulheres. Antes dos 35 anos, o diagnóstico do cancro da mama é raro, mas

acima desta faixa etária, a sua incidência cresce rápida e progressivamente13,15. Estima-

se que 1% a 5% dos casos ocorram em mulheres abaixo dos 35 anos16,17,18,19,20,21, e que

em menos de 1% dos casos, em mulheres com idade inferior a 30 anos22.

A literatura aponta para uma maior incidência desta neoplasia acima dos 65 anos,

totalizando 48% dos casos, e mais de 30% acometendo mulheres com idade superior a

70 anos23,24,25. A prevalência e incidência do cancro da mama podem aumentar em 30%,

na próxima década, se a expansão da população idosa se mantiver22.

O cancro da mama ocorre com uma frequência nove vezes superior em mulheres

na fase pós-menopausa (> 50 anos) do que em mulheres muito jovens14. Enquanto a

maioria dos carcinomas mamários ocorre em mulheres pós-menopausa,

aproximadamente 2 a 5% dos tumores surgem em mulheres abaixo de 35 anos26,27,28.

Os estudos que identificam idade como um factor prognóstico independente de

sobrevivência são controversos. Alguns autores consideram que as mulheres jovens

apresentam pior prognóstico quando comparadas com mulheres de idade mais

avançada26,29,30,31,32,33, outros concluem não haver impacto do factor idade

noprognóstico34,35,36,37.

O diagnóstico precoce do cancro da mama em doentes muito jovens (≤ 35 anos)

encontra-se frequentemente, dificultado pela maior densidade mamária, baixa

sensibilidade à mamografia e pela interpretação errónea dos tumores considerados

benignos38. A sensibilidade da mamografia é menor em mulheres abaixo de 50 anos

(63% a 86%) quando comparada com a sensibilidade observada em mulheres com idade

superior a 50 anos, 89% a 94%38. O diagnóstico do cancro da mama em mulheres jovens

carece de uma abordagem cuidadosa, uma vez que a terapêutica deverá considerar



algumas situações especiais como gravidez, fertilidade e contracepção, sexualidade e

imagem corporal, questões familiares e genéticas39.

As mulheres com idade ≤ 35 anos com diagnóstico de carcinoma da mama foram

consideradas desde a conferência de Saint Gallen de 1998 como um grupo de

prognóstico agressivo devido ao facto de apresentarem um comportamento clínico-

biológico diferente dos tumores que afectam as mulheres na fase pós-menopausa. Deste

modo, foi recomendado a este grupo o uso de terapêutica sistémica mais ofensiva. Na

conferência de Saint Gallen, em 2005, especialistas definiram como factor decisivo no

tratamento adjuvante a positividade ou não dos receptores hormonais. Propuseram

também, critérios que dividem os carcinomas da mama em subgrupos debaixo,

intermédio/médio e alto riscos, baseados nos factores clínicos (incluindo a idade) e

histologia, que tendo em atenção a presença ou ausência de receptores hormonais

devem orientara decisão sobre o tratamento a ser proposto às doentes40.

1.2 Estado hormonal

O estrogénio ao induzir o crescimento das células do tecido mamário, aumenta o

potencial de alterações genéticas e, consequentemente, o desenvolvimento do cancro da

mama41. Por isso, qualquer factor que leve a um aumento de estrogénio poderá constituir

um risco acrescido de uma determinada mulher desenvolver cancro da mama. Mulheres

com história de menarca precoce, que tiveram o primeiro filho em idade avançada,

obesidade na fase pós-menopausa, cancro do ovário, densidade mamária elevada,

doença mamária benigna, exposição ao tabaco, a radiações ionizantes apresentam um

risco elevado de desenvolver cancro da mama.

Carey, (2006) afirmou que as mulheres negras ou afro-americanas na fase pré-

menopausa apresentam duas vezes maior possibilidade de desenvolver carcinoma de

fenótipo basal (subtipo de carcinoma mamário caracterizado por expressão génica de

pior prognóstico) quando comparadas com mulheres brancas ou com mulheres afro-

americanas na fase pós-menopausa43.

O risco de recidiva e de morte é também maior quando comparado a mulheres na

fase pós-menopausa após o diagnóstico44. Os tumores nas jovens apresentam um

comportamento biológico mais agressivo e estão associados a um prognóstico mais

desfavorável. São tumores de alto risco, com margens comprometidas, um alto índice de

proliferação celular que revelam uma invasão vascular elevada, que têm um maior

número de gânglios axilares envolvidos, e normalmente, não manifestam receptores

hormonais14,28,45,46. Apesar do tratamento agressivo, as taxas de recorrência local e

metástases são altas.



26

1.3 Factores de risco

Os estudos epidemiológicos realizados até à data identificaram alguns factores de

risco associados ao cancro da mama. Os factores genéticos e os factores hormonais

apresentam um importante papel neste tipo de carcinoma, principalmente quando este

está associado a outras variáveis tais como a raça, a obesidade, a história familiar de

carcinoma da mama48,49,50. Mutações no gene BRCA1, gene localizado no cromossoma 17q21, estão

presentes em 5% das mulheres com cancro da mama e apresentam um risco elevado de

aparecimento desta patologia em 50%-85% dos casos durante a vida da mulher. O

BRCA2, gene localizado no cromossoma 13q 12-13, está relacionado com o

aparecimento do cancro da mama em idade precoce e à ocorrência de cancro da mama

masculino. Carcinomas mamários com mutações genéticas são mais frequentes em

mulheres jovens51. Cerca de 5-10% dos cancros da mama são hereditários e cerca de 2/3

destes casos manifestam alterações destes genes52.

Outros factores hormonais, nomeadamente a menarca, a história gestacional, a

amamentação e a utilização de anticonceptivos estão associados ao risco de

desenvolvimento de carcinoma da mama. A idade precoce da menarca (< 12 anos) é

considerado um factor de risco provavelmente devido à exposição precoce ao meio

hormonal. Alguns autores sugerem que as mulheres com menarca precoce têm níveis

mais elevados de estrogénios, durante vários anos54,55,56.

A nuliparidade e a idade tardia da primeira gestação são consideradas na maioria

dos estudos como factor de risco elevado. Na opinião de alguns autores, a amamentação

reduz o risco das mulheres terem cancro da mama devido ao facto desta provocar

determinadas alterações hormonais tais como o aumento da prolactina e a diminuição da

produção de estrogénios57. O uso de anticonceptivos orais está, segundo muitos autores,

associado a um aumento do risco de carcinoma da mama.

2. Factores prognósticos e preditivos

O prognóstico das mulheres com cancro da mama é extremamente variável. Por

este motivo, têm sido realizados cada vez mais esforços no sentido de identificar os

factores que, desde a altura do diagnóstico, possam ser determinantes na indicação do

prognóstico de cada doente, de modo a que se possa determinar o risco de recidiva e

prever a resposta à terapêutica50,51,52.



Vários autores têm investigado inúmeras variáveis relacionadas com o cancro da

mama na tentativa de encontrar quais as que melhor podem vaticinar o prognóstico desta

neoplasia61, 62, 63, 64, 65, 66, 67.

Em 1977, Fischer considerou o cancro da mama como uma doença sistémica68.

Desde então, vários critérios têm sido discutidos na abordagem desta doença tão

heterogénea e com um comportamento clínico e biológico discrepante.

Os factores de prognóstico e preditivos são usados para determinar a decisão no

tratamento do cancro de mama, na medida em que possibilitam a identificação de

subgrupos de doentes que poderão ser beneficiados com as terapêuticas mais

agressivas, podendo também auxiliar as doentes que têm um prognóstico favorável com

um tratamento sistémico complementar20,27,65,69,70,71,72,73, 74,75.

Os factores de prognóstico são as características clínicas dos doentes e estão

associados aos aspectos patológicos e biológicos dos seus tumores. Têm ainda a

capacidade de prever o comportamento clínico da doença ou a sobrevivência do doente

no momento do diagnóstico. Por outro lado, os factores preditivos são definidos como as

características clínicas, patológicas e biológicas que são usadas para estimar a

probabilidade de resposta a um determinado tipo de terapia adjuvante76.

As variáveis consideradas na estratificação de risco que divide as doentes em

grupos de baixo, intermédio/médio e alto risco, segundo a Conferência de Consenso de

Saint Gallen de 2005, são a idade, o tamanho do tumor, o grau, a invasão vascular, as

metástases ganglionares e a sobre expressão do HER240.

Dingra e Hortobagyi77dividiram os potenciais factores de prognóstico para o

cancro da mama em quatro grupos distintos, que foram designados por geração. Cada

geração apresenta o agrupamento de algumas variáveis. Na primeira geração,

encontram-se os chamados factores anatómicos (o tamanho do tumor, o envolvimento

dos gânglios linfáticos) e a idade; na segunda geração, estão incluídos os que indicam

características patológicas quantitativas (grau, necrose do tumor, ploidia, índice mitótico)

e a resposta endócrina (receptores de estrogénio e de progesterona); na terceira

geração, entram os factores moleculares específicos reguladores de crescimento

(amplificadores de oncogenes e supressores de genes); e, na quarta geração ,factores

relacionados com as micro metástases na medula óssea, o polimorfismo de L-myc, o

Vimentin, entre outros.

A terceira e quartas gerações abrangem factores que são considerados muito

promissores, embora actualmente a sua utilização se encontre restrita aos estudos

experimentais; na tentativa de desenvolver factores de prognósticos definitivos para o

cancro da mama nas mulheres74,77,78,79.



28

As recomendações utilizadas para os factores de prognóstico ou preditivos para o

cancro da mama foram elaboradas durante a conferência do Colégio Americano de

Patologistas, no mês de Junho de 199980,81. Nessa conferência foi proposta a divisão

destes factores em três categorias: a categoria 1 - compreendeu os factores de

prognóstico ou preditivos já comprovados e úteis na decisão clínica desses doentes; a

categoria 2 onde se incluíram os factores promissores como prognósticos ou preditivos

com alguma evidência na literatura; na categoria 3, encontraram-se aqueles que ainda

não foram suficientemente analisados para estabelecer o seu verdadeiro valor

prognóstico. O Quadro 1 apresenta estas categorias com as respectivas designações.

Quadro 1: Categorias relacionadas aos factores prognósticos/preditivos do cancro da

mama, segundo recomendações da conferência de 1999 do Colégio Americano de

Patologistas.

CATEGORIA 1

CATEGORIA 2

CATEGORIA 3

EstadioTNM Ploidia do DNA

Tipo Histológico Marcadores de

proliferação celular(MIB-1) Angiogênese tumoral

Grau Histológico c-erbB-2 (HER2/neu) EGFR

Contagens de mitoses P53 Transformador do factor alfa de crescimento

Receptores Hormonais Invasão vascular ou

linfática Bcl2, PS2 e catepsina –D

FONTE: Eisenberg82.

Os factores prognósticos com maior reprodutibilidade enumerados na literatura

são as características demográficas como por exemplo a idade, a menopausa e a etnia;

as características do tumor, o tamanho do tumor, o estado ganglionar, o subtipo e os

marcadores biológicos, que estão associados a processos biológicos envolvidos na

progressão do tumor (oncogenes alterados, genes supressores, factores de

crescimento)27,69,83,84.

2.1 Factores anatomopatológicos 2.1.1Tamanho do Tumor e Gânglios Axilares



O tamanho do tumor e o aparecimento dos gânglios axilares são os dois

indicadores de prognóstico mais importantes para o cancro da mama e constituem a, a

base do estado clínico segundo o Sistema de Classificação dos Tumores Malignos

(TNM): T= tamanho do tumor; N= envolvimento dos gânglios axilares por tumor; M=

presença ou ausência de metástases à distância78.

Apesar do tamanho do tumor ser um factor dependente do tempo, muitos estudos

demonstraram que ele influencia no prognóstico do cancro da mama e, quanto maior for

a evolução da doença antes do primeiro tratamento, maior será o tamanho do tumor

quando for diagnosticado pela primeira vez 62,89,90.

Encontra-se directamente relacionado com o risco de recidiva, sendo que, nos

casos de doentes com ausência de envolvimento metastático dos gânglios axilares, o

tamanho do tumor torna-se o melhor factor a prever a possibilidade de recidiva65,75,78,83,87,

91,92.

Doentes com gânglios negativos e tumores menores que 1cm têm 90% de

probabilidade de sobrevivência livrem de doença em 10 anos80.

O envolvimento ganglionar é considerado o mais importante parâmetro

prognóstico. No entanto, o facto de existirem metástases é indicador de prognóstico

grave dado que 30% dos doentes com cancro da mama que apresentam gânglios

negativos irão certamente morrer da doença, se não efectuarem nenhuma terapêutica

adjuvante95. Apesar de ser potencialmente salutar, a terapêutica adjuvante envolve

drogas tóxicas ou hormonais que têm efeitos indesejáveis nos doentes. Deste modo, esta

torna-se restringida a um grupo de doentes com probabilidade elevada de recorrência da

doença, ou de morrer em decorrência desta96.

Segundo alguns autores, 20 a 30% das doentes com carcinoma de mama vão

reincidir, ainda que inicialmente apresentem gânglios axilares livres de metástases. Estas

doentes têm um elevado risco de morte por doença (doentes de alto risco), sendo por

isso candidatas a receber inicialmente tratamento sistémico agressivo. Outros autores

referem a possibilidade de cerca de 70-80% das doentes terem tido cura cirúrgica

provável sem a necessidade de terapia agressiva. As pesquisas actuais realizadas estão

direccionadas para identificar as doentes de alto risco66,80,89.

O número absoluto de gânglios envolvidos é também um relevante factor

prognóstico. Carcinomas mamários com 4 ou mais gânglios afectados têm um

prognóstico mais grave do que os que apresentam menos de 4 gânglios envolvidos40,80.

Diversos estudos demonstram que a sobrevivência em 5 anos de doentes com

gânglios negativos é de 82,2% comparada com 73% para 1-3 gânglios positivos, 45,7%

para 4-12 gânglios positivos e 28,4% para mais de 13 gânglios positivos75,96. Portanto, o



30

envolvimento de gânglios axilares é o factor mais consistente usado na decisão da

terapêutica adjuvante.

O prognóstico no cancro da mama depende não somente da presença de

metástases axilares, mas também da agressividade ou virulência do tumor93,94. Este por

sua vez depende do número de características biológicas intrínsecas, tais como o

aspecto morfológico, a taxa de crescimento, a condição dos receptores hormonais, a

invasão do tumor ou o poder de destruição tecidual93.

2.1.2 Invasão Vascular/Linfática

Considerando as características morfológicas do tumor primário (que podem ser

avaliadas durante o exame microscópico de rotina no cancro de mama), estão as

invasões de vasos sanguíneos e linfáticos por tumor. As evidências que sustentam o

potencial prognóstico das invasões vasculares e/ou linfáticas, e o seu valor prognóstico

ainda permanecem polémicos,97,98,99,100.

A invasão do espaço linfático e vascular no carcinoma da mama é um factor

preditivo independente de metástases nos gânglios axilares101,102,103, e, também, preditivo

para recorrência local. A taxa de recorrência de 38% em doentes com carcinoma da

mama em estádio I, com invasão linfática e vascular, comparada à 22% para casos sem

invasão foi verificada por Rosen (1989)104.

2.1.3 Tipo Histológico

Existe uma ampla variedade de padrões morfológicos de cancro da mama e estes

diferentes tipos, por si só, fornecem importantes informações prognósticas62.

A classificação mais frequentemente utilizada para os tipos de carcinoma da

mama é a classificação da OMS, seguindo o quadro abaixo2.



Quadro 2:Classificação do carcinoma da mama, segundo a classificação da OMS.

Tipo histológico

Carcinoma não invasor

Carcinoma invasor Doença de Paget`s no mamilo

Carcinoma Ductal in situ Carcinoma Lobular in situ

Carcinoma Ductal

invasor

Carcinoma Lobular

invasor

Carcinoma

mucinoso

Carcinoma medular

Carcinoma papilar

Carcinoma tubular

Carcinoma

adenóide cístico

Carcinoma secretor

Carcinoma apócrino

Carcinoma metaplásico

Carcinoma inflamatório

NOS

O carcinoma da mama é convencionalmente dividido em dois grande grupos: o

ductal com aproximadamente 85% dos casos de cancro da mama, e o lobular com 15%,

e estes grupos ainda são divididos em invasor e in situ2.

O carcinoma ductal in situ (CDIS), representa um pequeno, mas importante grupo

de carcinomas pré-invasores. Relativamente ao carcinoma invasor alguns tipos

representam um menor risco de disseminação e morte comparado a outros. Estes tipos

são os mucinoso, tubular, medular, papilar. O tipo medular é notório por causa da

disparidade entre a sua aparência histológica agressiva e seu comportamento clínico

menos agressivo, no entanto pode ser mais agressivo que os outros tipos mencionados52.

2.1.4 Grau Histológico

Greenhough (1925) declarou que a estrutura morfológica dos tumores estava

associada ao seu grau de malignidade. Esta teoria é estudada desde a década de 1920 e

permanece vigente até os dias actuais62. Em 1928, Patey e Scarf, ao reavaliarem o

método de Greenhough, consideraram somente 3 factores para fazerem a graduação do

cancro da mama invasor. O primeiro era a formação tubular, outro o pleomorfismo

nuclear e por último o número de mitoses107. Em 1957, Bloom e

Richardson108acrescentaram um valor numérico ao método descrito anteriormente.

Todavia, só em 1991, Elston e Ellis ponderaram o aumento da reprodutibilidade do



32

sistema61. Os carcinomas invasores da mama passaram, então, a ser classificados em

grau 1, ou bem diferenciados; grau 2, ou moderadamente diferenciados e grau 3 ou

pouco diferenciados61. Esta classificação é também conhecida por grau histológico de

Nottingham.

O grau histológico parece estar associado com o estado dos receptores

hormonais, o tamanho do tumor, o estádio e a ploidia e ser, em alguns estudos, factor

prognóstico independente relativamente à recidiva local e à metastização à

distância99,102,109. É definido como um factor prognóstico por estar, fortemente, associado

à sobrevivência global e livre de progressão110. A sobrevivência em 5 anos para os graus

histológicos 1, 2 e 3 é respectivamente, 75%, 53% e 31%108.

Apesar da utilidade destes parâmetros na conduta terapêutica, o curso clínico da

doença é inconstante devido às características individuais de cada tumor. Com base nos

achados do tamanho do tumor, envolvimento dos gânglios axilares e grau histológico

como os mais importantes factores prognósticos do cancro da mama, os europeus

elegeram o Índice Prognóstico de Nottingham (IPN) para estes tumores7.

Este índice foi obtido a partir de um estudo retrospectivo realizado em 1982, com

objectivo de pesquisar vários factores prognósticos. Um total de 387 doentes com

carcinoma da mama primário operável (tamanho clínico <5cm) entraram no estudo.

Foram analisados diversas variáveis, que foram consideradas importantes como factores

prognósticos e testadas em análise univariada, tais como: idade, condição pré ou pós

menopausa, tamanho do tumor, grau histológico, receptores hormonais e envolvimento

ganglionar, este último dividido em três grupos (A: nenhum gânglio envolvido; B: até 3

gânglios axilares baixos envolvidos (nível 1) ou gânglio da cadeia mamária interna; C: 4

ou mais gânglios axilares baixos envolvidos e/ou nódulo apical ou axilar baixo e da

cadeia mamária interna simultaneamente). No entanto, apenas três factores resistiram à

análise multivariada, permitindo a criação de um índice: tamanho do tumor, grau

histológico e envolvimento ganglionar74.

O IPN foi aplicado em inúmeras séries e tem demonstrado uma elevada

reprodutibilidade e confirmado seu valor prognóstico109.Para estar de acordo com as

exigências do IPN, o grau histológico é efectuado em todos os tipos de carcinomas

invasores da mama, independentemente do tipo histológico. Quanto maior o IPN, maior a

probabilidade de um prognóstico agressivo.

IPN = tamanho do tumor (cm) x 0,2 + envolvimento ganglionar (A, B, C – 1, 2, 3 –

respectivamente) + grau histológico (1, 2, 3).O Índice Prognóstico de Nottingham divide

as doentes em 3 grupos prognósticos, de acordo com a sobrevivência. O ponto de corte

utilizado é 3,4. Grupo de bom prognóstico (< 3,4); grupo de prognóstico intermédio (3,41

a 5,4) e grupo de mau prognóstico (> 5,41)74.



2.2 Biomarcadores

A procura de marcadores biológicos na avaliação do prognóstico de doentes com

cancro tem sido uma prática corrente em Oncologia.

Os marcadores biológicos ou do tumor são substâncias presentes no tumor, no

sangue ou em outros líquidos biológicos; são inicialmente produzidos pelo tumor ou

posteriormente pelo doente como resposta à presença deste. É importante que esta

substância seja utilizada para diferenciar os tecidos normais dos tecidos neoplásicos e

que possa ser caracterizada ou quantificada mediante procedimentos relativamente

práticos79,112.

É necessário que este marcador esteja relacionado com as características

biológicas envolvidas no crescimento do tumor ou no processo da cascata metastática.

Este marcador poderá ser ainda considerado preditivo pelo facto de dar informações úteis

relativamente à selecção de doentes susceptíveis de responder a determinada

terapêutica66,113.

Os avanços no conhecimento da biologia molecular têm proporcionado um melhor

entendimento dos mecanismos fundamentais que regulam a proliferação e a

diferenciação celulares, assim como o desenvolvimento de metástases tumorais65,112.

2.2.1 Receptores Hormonais

Os receptores hormonais são proteínas nucleares atestadas pelas células do

epitélio mamário que controlam a mediação dos efeitos do estrogénio e da progesterona

neste epitélio. A sua positividade está associada a um menor risco de recidiva e aumento

da sobrevivência114.

Os receptores mais estudados no carcinoma da mama são os de estrogénio e os

de progesterona. Como sucede com outros hormonas esteróides, o estrogénio e a

progesterona penetram na célula onde se combinam com os seus ligantes e induzem a

transcrição do ADN no núcleo79,112.

A técnica mais utilizada para determinar dos receptores hormonais envolve a

ligação competitiva de um ligante esteróide radioactivamente marcado com o objectivo de

detectar o receptor, assim como o reconhecimento da proteína receptora por meio de

anticorpos específicos. Vários estudos compararam os dois métodos (o ensaio de ligação

do ligante x a imunohistoquímica) e demonstraram que a relação entre eles é elevada,

entre 80 e 90%76,116. Devido à sua relativa simplicidade, a imunohistoquímica tem vindo a

tornar-se o método preponderante para a medida de receptores hormonais117.



34

Cerca de dois terços dos cancros da mama manifestam a proteína receptora

hormonal, sendo deste modo considerados positivos para os receptores hormonais (RH).

O valor do estudo dos receptores hormonais na previsão da resposta ao tratamento

hormonal do cancro da mama avançado tem um fundamento importante: a taxa de

resposta positiva é de 70 a 80% para os tumores positivos para ambos os

receptores63,113; 46% para os tumores negativos para receptor de estrogénio e tumores

positivos para o receptor de progesterona; 27% para os tumores positivos para receptor

de estrogénio e tumores negativos para receptor de progesterona e, apenas 11% para os

tumores negativos para ambos os receptores65,79,118.

Descreve-se que 30% das mulheres em pré-menopausa e 60% em pós-

menopausa com cancro da mama, apresentam valores mensuráveis de receptores

estrogénios85,95.

O valor prognóstico dos receptores hormonais é mais elevado nas mulheres na

fase pós-menopausa. As doentes com tumores positivos para o receptor de progesterona

e estrogénio apresentam um maior intervalo de tempo livre de progressão e maior

sobrevivência79e, também, a uma maior probabilidade de resposta à terapia hormonal79.

Aproximadamente, 60% a 75% dos carcinomas mamários são hormonas-

dependentes, positivos para receptor de estrogénio e/ou progesterona119. A manipulação

endócrina com tamoxifeno, inibidor da aromatase e ablação dos ovários faz parte da

terapia adjuvante na doença detectada em estádio precoce e da doença metastática para

os carcinomas mamários117.

Doentes que apresentam negatividade para ambos os receptores (estrogénio e

progesterona) mostraram um prognóstico mais grave do que aqueles que manifestaram

negatividade em apenas um receptor19. Logo, a manifestação destes receptores é

vantajosa em termos de sobrevivência livre de progressão e de sobrevivência global com

taxas que variam entre 10a 15%, o que beneficia os doentes com receptores hormonais

positivos76.

2.2.2 HER2

O c-erbB-2,Her2/neu ou Oncogeneneu é um proto-oncogene que está localizado

na banda q21 do cromossoma 17 e codifica uma proteína receptora transmembrana de

185kD, a proteína neu120,121, que possui uma sequência de aminoácidos com actividade

tirosina quinase intracelular semelhante ao receptor de crescimento epidérmico e actua

como um receptor de factor de crescimento. Este proto-oncogene é composto por quatro

elementos: receptores de factor de crescimento epidérmico EGFR/HER1, HER2, HER3 e

HER4122 e está devidamente validado como factor preditivo no cancro da mama123.



Este oncogene tem sido largamente estudado como um factor prognóstico

importante no carcinoma da mama desde que Slamon e al. (1987) evidenciaram uma

associação entre a amplificação c-erbB-2 e a evolução com um prognóstico

agressivo121,124 .

A sobrexpressão da proteína HER2 está presente em 20% a 30% dos carcinomas

invasores da mama125. Diversos estudos têm demonstrado a sua importância como um

marcador prognóstico independente relacionada a uma menor sobrevivência global e

tempo livre de progressão124, 125, 126, 127, 128. Esta sobrexpressão está associada ainda à

resistência à terapia antiestrogénica com tamoxifeno e preditor de benefício ao

tratamento com quimioterapia. Este está baseado em antraciclinas e associado ao uso do

anticorpo monoclonal humanizado anti-HER2 (Trastuzumab) tanto na terapêutica

adjuvante como na doença metastática126,129.

2.2.3. Marcadores de proliferação celular (MIB-1/Ki67)

A mitose consiste num indicador do ciclo celular nomeadamente na fase em que

ocorre a divisão celular, mas a contagem das mitoses requer padronização e envolve

certo grau de subjectividade130,131. Actualmente existem técnicas que permitem a

avaliação da proliferação celular e que detectam e quantificam as proteínas celulares

durante a proliferação celular, o que permite a identificação dos marcadores como por

exemplo oMIB-1 ou o Ki67131.

O MIB-1/Ki67 (anticorpo monoclonal) é uma proteína nuclear humana estritamente

associada com a proliferação celular. É utilizada na rotina patológica como um “marcador

de proliferação” cuja finalidade é medir a fracção de células em crescimento132.

Uma elevada proporção de células do tumor que coram para o MIB-1/Ki67 está

associada positivamente a um tumor de pouca diferenciação (alto grau histológico) e

inversamente ao número de receptores estrogénios, indicando um prognóstico

agressivo131. Os tumores com altos índices de proliferação celular são na maioria das

vezes tumores de alto grau de malignidade e também têm uma sensibilidade maior ao

tratamento131.

Doentes com tumores receptores de estrogénio positivo e com índices baixos de

proliferação celular apresentam melhor resposta à terapia hormonal, enquanto os

tumores com alto índice proliferativo apresentam, geralmente, uma resposta melhor à

quimioterapia66. As doentes com cancro da mama e axila negativa, cujos tumores

mostram um índice baixo de proliferação celular, propendem a ter um excelente

prognóstico, mesmo quando os tumores são grandes133.



36

2.2.4. P53

O gene supressor de tumor TP53 (ou p53) localizado no cromossoma 17p13.1,

codifica uma fosfoproteína que desempenha um papel importante no controle do ciclo

celular. É capaz de bloquear o processo de divisão celular nas células que sofreram

lesão no seu ADN, permitindo que estas sejam reparadas e previne ainda o aparecimento

de cancro, pois impede que um ADN danificado seja transmitido às células filhas. No

caso de existir falha, a expressão mantida do p53 provoca diversos factos que conduzem

à morte celular (apoptose). A privação da função deste gene pode estar relacionada quer

ao início quer à progressão tumoral134,135.

A análise do p53 é essencial tanto para determinar o prognóstico como para

estabelecer se vai ou não haver resposta terapêutica. Relativamente à história natural do

tumor, verifica-se que quanto maior é o número de mutações, pior é o prognóstico da

doença.

As mutações do gene p53 constituem a anormalidade molecular mais observada

nos tumores sólidos em humanos e encontram-se em muitos tumores da mama. Estão

associadas a tumores mais agressivos e prognósticos mais graves 136,137,138,139.

2.2.5. Classificação molecular

A classificação molecular do cancro da mama é baseada em perfis de expressão

génica. Um grupo de investigadores identificou um conjunto de genes de expressão

estável, responsáveis por grande parte das diferenças moleculares do cancro da mama,

e com isso identificaram 5 subgrupos de cancro com diferentes perfis de expressão

génica: Luminal A e B, tipo basal (triplo negativo), tipo normal e cerbB2+. Alguns autores

têm demonstrado que o tipo basal-like onde falta a expressão dos receptores hormonais

e do HER2, têm comportamentos clínicos mais agressivos140,141.

Além de ter sido demonstrado o valor prognóstico desta classificação,

actualmente têm maior importância quanto à escolha da terapêutica mais direccionada a

cada doente.

Muitos estudos têm vindo a ser desenvolvido no sentido de caracterizar o valor

preditivo de recidiva neste grupo de tumores. Especificamente e com base em 3

marcadores imunohistoquímico como os receptores de progesterona (RP), os receptores

de estrogénio (RE) e o HER2, estes tumores podem ser classificados em tipo luminal (RE

ou RP positivos); HER2/neu positivo ou tipo basal (chamado de triplo negativos, por

apresentar negatividade para os RE,RP e HER2)52,140,141.



A negatividade para RE (tipo basal e tipo HER2), é um critério demonstrado de

resposta positiva à quimioterapia, no entanto a sobrevivência destes tumores ainda é

pobre e o seu manejo requer intervenções alternativas mais agressivas141. Comparando

os HER2 positivos com os HER2 negativos, estes apresentam pior sobrevivência, com

menor espaço de tempo para um evento metastático141.



Justificação



II. JUSTIFICAÇÃO Partindo da constatação de que o cancro da mama é um grande problema de

saúde pública a nível mundial, a proposta deste estudo é acrescentar à literatura médica

novos dados relacionados à sobrevivência dos doentes em cinco anos e também

evidenciar alguns factores de prognósticos desta neoplasia.

Sabe-se que os tumores com receptores hormonais negativos têm tendência para

serem menos diferenciado, de maior grau histológico, associado a maiores taxas de

recidiva e consequentemente mais agressivos. Embora por definição não sejam

considerados de alto risco, são tratados como tal devido a pouca opção terapêutica.

Baseando-se no perfil hormonal e nos conhecimentos de comprovada evidência

científica da categoria 1 45,46, apresentados no Quadro 1, analisaram-se e compararam-se

os factores de prognósticos de uma amostra hospitalar de doentes do sexo feminino com

carcinoma da mama receptores hormonais negativos entre grupos de doentes em de pré-

menopausa e pós-menopausa, inscritas e tratadas no Instituto Português de Oncologia

Francisco Gentil, E.P.E do Porto.

Os dados fornecidos neste trabalho poderão servir para dar subsídios para a

definição de melhores políticas de saúde, voltadas para o diagnóstico e tratamento

precoces, e, também, abordagens terapêuticas mais adequadas nestes grupos de

doentes.



Objectivos



III. OBJECTIVOS 1. Objectivo geral

• Comparar factores prognósticos, anatomopatológicos e biológicos de comprovada

evidência científica em mulheres na fase pré-menopausa e pós-menopausa, com o

diagnóstico de cancro da mama receptores hormonais negativos. Os factores são:

• tamanho do tumor;

• envolvimento ganglionar axilar;

• estádio TNM;

• grau histológico;

• tipo histológico;

2. Objectivo específico •Calcular a sobrevivência global aos cinco anos de uma amostra hospitalar de doentes

com carcinoma da mama receptores hormonais negativos. •Calcular a sobrevivência aos cinco anos das doentes, segundo variáveis seleccionadas,

relacionadas com as características destas doentes e às características dos tumores,

pelo método de Kaplan Méier e teste log-rank.

•Calcular a sobrevivência livre de progressão de uma amostra hospitalar de mulheres

com carcinoma da mama receptores hormonais negativos.

•Calcular e interpretar, para os dois grupos estudados o Índice Prognóstico de

Nottingham.



Participantes e Métodos



IV. PARTICIPANTES E MÉTODOS

1. Tipo de estudo

Tratou-se de um estudo observacional retrospectivo com delineamento do tipo

descritivo em dados de processos clínicos de mulheres com diagnóstico de cancro da

mama com receptores hormonais negativos, observadas na Clínica da Mama do Instituto

Português de Oncologia (IPO) Francisco Gentil, E.P.E no Porto, no período entre 1 de

Janeiro de 2003 a 31 de Dezembro de2004.

Os dados foram obtidos a partir dos processos clínicos de cada doente e

armazenados em base de dados construída para este estudo, através do programa

informático SPSS®v16.0.

Este projecto teve aprovação da Comissão de Investigação do Instituto Português de

Oncologia Francisco Gentil, E.P.E no Porto.

2. População e Amostra

Do total de 1841 doentes com diagnóstico de cancro da mama (casos incidentes),

no período de 1 de Janeiro de 2003 a 31 de Dezembro de 2004 admitidas na Clínica da

mama do Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, E.P.E- Porto,

151preencheram os critérios de inclusão estabelecidos nesta pesquisa.

2.1 Critérios de inclusão:

▪ Doentes do sexo feminino, com diagnóstico histológico de carcinoma invasor da mama;

▪ Doentes que não apresentaram positividade à proteína receptora de estrogénios e

progesterona;

▪ Doentes com estádio pós-operatório I, II ou III, pelo critério tamanho, envolvimento

ganglionar, presença de metástases (TNM) da União Internacional Contra o Cancro

(UICC)63. (Anexo A)

2.2 Critérios de exclusão:

▪ Doentes do sexo masculino;



50

▪ Doentes com expressão de receptores hormonais;

▪ Doentes com estádio pós-operatório “0” (intraductal) ou IV (com metástase à distância), segundo critérios TNM da UICC63;

▪ Doentes submetidas a tratamento oncológico médico primário (neo-adjuvante) com

quimioterapia ou terapia hormonal;

▪ Outras formas de neoplasia maligna da mama que não carcinoma invasor e/ou recidiva

do tumor.

3. Recolha de dados

Com base no registo oncológico do Instituto Português de Oncologia Francisco

Gentil, E.P.E, no Porto, no período de 01 de Janeiro de 2003 a 31 de Dezembro de 2004,

que incluiu todos os doentes inscritos nesta instituição, foram seleccionadas todas as

mulheres que apresentavam diagnóstico recente de carcinoma invasor da mama.

O Registo inicial abrangia 1841 doentes com cancro da mama. Foram excluídos

os doentes do sexo masculino, os doentes que não receberam tratamento e/ou não foram

submetidos a nenhum procedimento, neste hospital, subsistindo, então, 1219 doentes.

O arquivo médico dessa instituição disponibilizou para revisão, e selecção os

processos das doentes com cancro da mama. No entanto, verificou-se que 37 processos

não foram localizados (3%). Na revisão dos processos, 20 casos foram eliminados. Estes

incluíam casos de doentes reincidentes, com recidiva do tumor e/ou manifestação de

metástases. Foram seleccionadas as doentes com diagnóstico de carcinoma da mama

com receptores hormonais negativos. No entanto, somente 151 doentes preencheram os

critérios de inclusão.

Considerou-se o início do seguimento dos doentes a data do diagnóstico

histológico dos casos, que foi considerado tempo zero (T0). E o período de

acompanhamento foi estabelecido até a data da última observação do doente e/ou morte.

A sobrevivência global foi ponderada desde a data do diagnóstico histológico até

a data da última observação do doente ou ocorrência de morte por qualquer causa. No

caso de doentes cujo seguimento foi perdido foi considerada a última data que constava

no processo que informava o estado de vida do doente. Nos processos em que constava

a informação do número de telefone, procedeu-se ao contacto com os familiares para se

conhecer a situação vital deste doente, visando minimizar o tamanho do erro por

enviesamento de informação.



Considerou-se a sobrevivência livre de progressão desde à data do diagnóstico

histológico até a data da primeira evidência de recidiva confirmada.

Foram considerados os óbitos de uma forma geral e distribuídos por causa

oncológica e não oncológica.

3.1 Constituição da base dados Todas as informações obtidas dos processos clínicos, dos exames

anatomopatológico e por informação telefónica, foram anexados à base de dados

construída para este trabalho de investigação. Este banco de dados foi realizado através

do programa SPSS®v16.

4. Variáveis Estudadas

• Idade

• Estado Hormonal

• Tipo histológico de carcinoma

• Estádio TNM

• Tamanho do tumor

• Envolvimento ganglionar

• Grau histológico

• HER2

• Tratamento realizado

• Sobrevivência global (meses)

• Índice prognóstico de Nottingham

As definições das variáveis estudadas, na análise descritiva dos casos, estão

detalhadas nos Quadro 2 e 3, a seguir.



52


prognóstico do cancro da mama avaliadas.

VARIÁVEL DEFINIÇÃO DESCRIÇÃO

Idade No momento da confirmação

diagnóstica.

Variável numérica em

anos completos de vida

Estado Hormonal Pré-menopausa, pós-

menopausa

Variável qualitativa

Tamanho do tumor

Medido em centímetros de

forma contínua,

para fins de análise, agrupada

em:

T1: até 2 cm

T2: de 2,1 a 5 cm

T3: acima de 5,1 cm

Variável contínua

Envolvimento ganglionar

Medido de forma contínua,

para fins de análise,

agrupada em:

N0 =sem comprometimento

N1 = 1 a 3 gânglios

comprometidos

N2 = 4 a 9 gânglios

comprometidos

N3= 10 ou mais gânglios

comprometidos

Variável contínua

Estádio patológico (pós-

operatório)

Avaliação do tamanho do

tumor, (medido em

cm) do comprometimento de

linfáticos axilares

e de metástases à distância,

pelos critérios

anatomopatológico da

UICC63.

Variável categórica

baseada

no estádio

anatomopatológico

pós-operatório

(TNM da UICC63)

(Anexo A).




prognóstico do cancro da mama avaliadas.

VARIÁVEL DEFINIÇÃO DESCRIÇÃO

Tipo histológico

1 (Carcinoma ductal invasor)

2 (Carcinoma lobular invasor)

3 Outros


Grau histológico

Grau 1 (bem diferenciado)

Grau 2 (moderadamente

diferenciado)

Grau 3 (pouco diferenciado)


HER2 Positivo

Negativo


IPN (Anexo B)

1 (inferior a 3,4)(bom)

prognóstico

2 (entre 3,41 e 5,4)

(prognóstico intermediário)

3(superior a 5,4) (mau

prognóstico)


Tratamento realizado Cirurgia

Cirurgia + Quimioterapia

Cirurgia + Radioterapia

Cirurgia+ Quimioterapia+

radioterapia


Sobrevivência global

(meses) Do momento do diagnóstico

até última observação ou data

do óbito


meses

Sobrevivência livre de

progressão (meses) Do momento do diagnóstico

até a data da evidência

confirmada de recidiva.


meses

As informações referentes a idade foram obtidas de forma numérica, para que se

pudesse calcular a mediana.



54

As informações sobre o estado hormonal foram obtidas de acordo com registo

processual de cada doente, à data do diagnóstico. As doentes foram agrupadas de

acordo com a fase pré-menopausa e fase pós menopausa em que se encontravam.

O tamanho do tumor, o envolvimento ganglionar e o estádio estavam de acordo

com os critérios da UICC.

Quanto ao tipo histológico, foram incluídos somente os carcinomas invasores da

mama. Os invasores foram divididos em dois tipos, nomeadamente lobular e ductal.

Todos os outros foram englobados num grupo único e foram excluídos deste estudo os

carcinomas in situ. O grau histológico foi pré-definido no quadro 2.

Só foi possível aplicar o HER2 num número reduzido de casos devido ao facto de

este não ser um biomarcador utilizado de forma habitual nesta instituição no período em

que ocorreu o supramencionado estudo.

O Índice Prognóstico de Nottingham foi aplicado em todas as doentes, de acordo

com a fórmula: (Anexo B)

IPN = tamanho (cm) x 0,2 +grau histológico (1 a 3) + estádio ganglionar

O envolvimento ganglionar foi analisado de acordo com o número de gânglios

axilares envolvidos, isto é, 1= nenhum gânglios afectados, 2= um a três gânglios e 3 =

quatro ou mais gânglios.

Foram considerados diversas técnicas cirúrgicas tais como as tumorectomias, as

quadrantectomias e as mastectomias com ou sem esvaziamento axilar o que depende da

pesquisa do gânglio sentinela. Estes foram reunidos em dois grupos: o grupo das

doentes que efectuaram mastectomias e o grupo das doentes que efectuaram

tumorectomias.

O tempo de sobrevivência calculado em meses foi ponderado desde a data do

diagnóstico até a data da última observação, até a data do óbito ou até a data da última

informação disponível sobre o estado vital da doente.

O tempo para progressão foi calculado em meses desde a data do diagnóstico até

a data da verificação de progressão da doença.

5. Processamento e Análise Estatística dos Dados

O intervalo de confiança dos testes é de 95%, sendo o valor de p≤ 0,05

considerado estatisticamente significativo.



5.1 Análise univariada descritiva

Foi utilizado o programa informático SPSS®v16 para análise estatística. Foi

realizada uma análise descritiva e univariada das variáveis como idade, estado hormonal,

tipo histológico, estádio TNM, tamanho do tumor, envolvimento ganglionar, grau

histológico, HER2 e tipo de tratamento, para determinar a distribuição destas variáveis

nas doentes em estudo. Através de uma análise exploratória foram estudadas

associações entre os grupos estudados e potenciais factores associados com o

prognóstico.

São identificadas diferenças nas proporções de acordo com grupos específicos

dos determinantes e estado hormonal são detectados e a significância estatística destas

diferenças, obtida pelo teste do Qui-quadrado e expressa pelo valor de “p” no nível de

confiança de 95%.

5.2 Análise da sobrevivência

A análise de sobrevivência em meses foi calculada desde a data do diagnóstico

histológico, até a ocorrência do óbito ou da última consulta hospitalar.

Através do aplicativo SPSS® para Windows, versão 16, utilizando o método de

Kaplan-Meyer (Kaplan&Meyer, 1958 - método não paramétrico que permite a

comparação entre diferentes categorias de uma variável durante o período de

sobrevivência para o cancro de uma determinada localização) e o teste log-rank (para

avaliação da significância estatística das diferenças entre as curvas de sobrevivência sob

a forma de um teste Qui-quadrado), foram obtidas curvas de sobrevivência global e

sobrevivência livre de progressão aos cinco anos para cada uma das variáveis

estudadas. Foi realizada análise de sobrevivência entre os grupos e ajustadas para os

diferentes factores de prognóstico.



Resultados



V. RESULTADOS 1. Análise descritiva 1.1 Característica da população

Todas as doentes participantes no estudo (151) eram do sexo feminino com idade

mediana à data do diagnóstico de 53 anos (min: 20; max: 79). Com predomínio de

mulheres na fase pós-menopausa (93 casos), o que corresponde a 61,6% da amostra

estudada.

Salienta-se que todas as doentes foram submetidas a tratamento cirúrgico prévio,

sendo que 3 doentes (2%) não receberam outros tratamentos além do cirúrgico. A

maioria das doentes foi submetida a mastectomia (80%), a mama esquerda foi envolvida

em 80 casos (53%) e a mama direita em 71 (47%). Não existiram casos de carcinoma

bilateral nesta amostra.

O tipo histológico predominante foi o carcinoma ductal invasor com 138 casos

(91%); 91 casos (60,3%) tinham carcinoma Grau 3. Aproximadamente mais da metade

desta população (53,6%) apresentavam tumores T2. O tamanho do tumor variava entre

0,5 cm e 6,5 cm. Em 45% dos casos não houve envolvimento ganglionar (N0). Verificou-

se que 71,5% das doentes encontravam-se no estádio I ou II, de acordo com a

classificação de TNM.

O HER2 foi verificado apenas em 71 casos (47%) devido ao facto de ainda não

ser utilizado de forma habitual nesta Instituição no período estudado. Verificou-se

positividade em 35 (23,2%) dos casos, o que revelou uma amostra de 36 casos (23,8%)

de carcinoma da mama triplo negativos (não expressam receptores de estrogénio,

progesterona e não apresentam amplificação do HER 2).

Praticamente todas as doentes (96,6%) realizaram quimioterapia adjuvante; 77%

(117 casos) foram submetidas a radioterapia adjuvante. Somente 2% das doentes não

realizaram tratamento complementar. Destas, 115 doentes (76%) realizaram cirurgia,

quimioterapia e radioterapia.

O IPN foi calculado para todas as doentes, 88 doentes (58,2%) foram

classificadas com prognóstico intermédio e 49 mulheres (32,5%) com prognóstico ruim. O

IPN médio foi de 4,9.

À data da última observação verificou-se que apenas 47 casos (31,1%)

recidivaram/progrediram, destes 41 (27,2%) foram a óbito.

O Quadro 4 e 5 mostram os principias resultados da população estudada, assim

como a classificação do IPN.



60

Quadro 5: Característica da população estudada, e a classificação do IPN.

VARIÁVEIS N(%)

Estado Hormonal (n=151) Pré-menopausa Pós-menopausa

58 (38,4)

93 (61,6)

Tipo de Cirurgia (n=151) Mastectomia Tumorectomia

120 (80)

31(20)

Lado (n=151) Direito Esquerdo

71 (47)

80 (53)

Tipo Histológico (n=151) Carcinoma Ducal Invasor Carcinoma Lobular Invasor Outros

138 (91,4)

4 (2,6)

9 (6)

Grau Histológico (n=151) 1 2 3

5 (3,3)

55 (36,4)

91 (60,3)

Tamanho do Tumor (n=151) T1 T2 T3

59 (39,19)

81 (53,6)

11 (7,3)

Nº de Gânglios Envolvidos (n=151) N0 N1 N2 N3

68 (45)

45(29,8

25 (16,6)

13 (8,6)

N0 N+

68 (45)

83 (55)



Quadro 6: Característica da população estudada, e a classificação do IPN.

VARIÁVEIS N(%)

Estádio (n=151) I II III

36 (23,8)

72 (47,7)

43 (28,5)

HER 2 (n=71) Positivo Negativo

35 (23,2)

36 (23,8)

Tratamento realizado (n=151) Cirurgia Cirurgia + Quimioterapia Cirurgia + Radioterapia Cirurgia + Quimioterapia + Radioterapia

3(2)

31 (21)

2 (1)

115 (76)

IPN (n=151) Prognóstico Bom Prognóstico Intermédio Prognóstico Ruim

14 (9,3)

88 (58,2)

49 (32,5)

Recidiva/Progressão (n=151) Sim Não

47 (31,1)

104 (68,9)

Estado na última Observação (n=151) VSEDa

VCEDb MSEDc MCEDd

102 (67,5)

6 (4)

2 (1,3)

41(27,2)

a-Viva sem evidência de doença; b- Viva com evidência de doença; c- Morte sem evidência de doença; d-

Morte com evidência de doença.

1.2 Característica da amostra por divisão de grupos

As doentes foram divididas em dois grupos de acordo com o estado hormonal à

data do diagnóstico: fase pré-menopausa e fase pós-menopausa. As tabelas 1, 2 e 3

apresentam a incidência dos factores de prognósticos estudados de acordo com os



62

grupos de interesse e os respectivos significados estatísticos, para as diferenças

encontradas quando se compararam os dois grupos.


prognóstico, segundo os grupos de mulheres na fase pré-menopausa e pós-menopausa,

coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais negativos, IPO,2003-2004,

Porto.

CARACTERÍSTICAS PRÉ-MENOPAUSA

N(%) N=58

PÓS-MENOPAUSA N(%) N=93

P

Tamanho do tumor (n=151)

≤ 2 cm > 2 cm ≤ 5cm > 5cm

23 (39,7)

31 (53,4)

4 (6,9)

37 (39,8)

50 (53,8)

6 (6,4)

0,99

Envolvimento ganglionar(n=151) Negativo Positivo

1 a 3 gânglios 4 a 9 gânglios 10 ou mais

gânglios

27 (46,6)

15 (25,9)

13 (22,4)

3 (5,2)

41 (44,1)

30 (32,3)

12 (12,9)

10 (10,8)

0,28

N0 N+

27(46,6)

31(53,4)

41(44,1)

52(55,9) 0,86

Estádio(n=151) I II III

15 (25,9)

24 (41,4)

19 (32,8)

21 (22,6)

48 (51,6)

24 (25,8)

0,46




prognóstico, de acordo com os grupos de mulheres na fase pré-menopausa e pós-

menopausa, coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais negativos, IPO,

2003-2004, Porto.

CARACTERÍSTICAS PRÉ-MENOPAUSA

N(%) N=58


P

Tipo Histológico(n=151) Carcinoma Ductal

invasor Carcinoma Lobular

invasor Outros

53 (91,4)

2 (3,4)

3 (5,1)

85 (91,4)

2 (2,2)

6 (6,6)

0,69

Grau Histológico(n=151) Grau 1 Grau 2 Grau 3

3 (5,2)

19 (32,8)

36 (62,1)

2 (2,2)

36 (38,7)

55 (59,1)

0,50

HER2 (n=71) Positivo Negativo

18 (31)

14 (24,1)

17 (18,3)

22 (23,7)

0,15

Tratamento Realizado(n=151) Cirurgia Cirurgia + QTa Cirurgia + RTb Cirurgia+ QTa+ RTb

2 (3,5)

12 (20,7)

1 (1,7)

43 (74,1)

1 (1)

19 (20,5)

1 (1)

72 (77,5)

0,50

a-Quimioterapia; b- Radioterapia



64

Tabela 3: Distribuição das doentes segundo o Índice Prognóstico de Nottingham (IPN),

de acordo com os grupos de mulheres na fase pré- menopausa e pós-menopausa, coorte

hospitalar de cancro da mama receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto.

IPN (N=151)

PRÉ-MENOPAUSA N(%) N=58


P

1 (Prognóstico Bom) 2(Prognóstico

Intermédio) 3(Prognóstico Ruim)

6 (10,4)

31 (53,4)

21 (36,2)

8 (8,6)

57 (61,3)

28 (30,1)

0,63

Verificou-se que em relação ao tamanho do tumor o grupo que apresentava

dimensões entre 2 e 5 cm foi predominante em ambos os grupos, com 53% dos casos.

Entre as doentes na fase pré menopausa o tamanho médio foi de 2,72 cm e nas doentes

na fase pós-menopausa foi de 2,66 cm.

A avaliação do envolvimento ganglionar foi verificada em todas as doentes. Há

que salientar que 68 doentes não apresentaram envolvimento ganglionar, 27 (46,6%)

encontravam-se no grupo das doentes na fase pré-menopausa e 41 (44,1%) no grupo

das doentes na fase pós-menopausa. Um total de 55% dos doentes apresentou gânglios

axilares positivos ao considerarmos os dois grupos. Quando se comparou a ocorrência

do envolvimento ganglionar em cada grupo a positividade foi um pouco mais frequente

nas mulheres na fase pós-menopausa com 52 doentes (62,6%); o grupo das doentes na

fase pré-menopausa a positividade foi de 37,4% (31 doentes). Ao comparar-se o

envolvimento ganglionar, verificou-se um predomínio de até 3 gânglios envolvidos em

ambos os grupos proporcionalmente maior nas mulheres na fase pós-menopausa com

32,3%.

Em relação ao estádio pós-operatório da neoplasia, 67,3% das mulheres na fase

pré-menopausa e 74,2% das mulheres na fase pós-menopausa encontravam-se nos

estádios mais precoces (I e II). Apesar de a incidência de estádio mais avançado (III) ter

ocorrido um pouco maior nas doentes na fase pré-menopausa com 32,8% (25,8% nas

doentes na fase pós-menopausa) não houve diferença estatisticamente significativa.

A avaliação do tamanho do tumor, o comprometimento dos gânglios axilares e o

estádio pós-operatório, de acordo com os grupos estudados, não apresentou uma

diferença estatisticamente significativa no nível de confiança de 95%.

O tipo histológico mais frequente em ambos os grupos foi o carcinoma ductal

invasor com 91%. Os Graus histológicos 2 e 3 foram os mais encontrados nos dois



grupos, sendo o Grau 3 ligeiramente mais frequente no grupo das mulheres na fase pré-

menopausa com 62,1%.

A negatividade do HER 2 foi similar em ambos os grupos, com pouco mais de

20% dos casos. Verificou-se que proporcionalmente houve mais positividade no grupo

das mulheres na fase pré-menopausa (31%), comparado com o grupo das mulheres na

fase pós-menopausa (18,3%); contudo, sem diferença estatisticamente significativa.

Em ambos os grupos o tratamento adjuvante realizado após a cirurgia consistiu na

sua maioria em quimioterapia e radioterapia em mais de 70% dos casos.

O cálculo do IPN foi realizado em todas as doentes e constatou-se que as

maiorias das doentes encontravam-se na categoria de prognóstico intermédio,

independente do grupo.

1. Análise de sobrevivência global

Verificou-se que 106 doentes (70,2%) permaneceram vivas durante todo o estudo.

No decorrer do mesmo, 43 doentes faleceram, destas 41 (27,2%) pela doença oncológica

e 2 (1,3%) de outras causas. Foram perdidas durante o seguimento duas doentes (1,3%),

que ocorreram com 30 e 35 meses.

A sobrevivência global em 5 anos foi observada em 73% das doentes e o tempo

médio de sobrevivência de 51,4 meses. A figura 1 mostra a curva de sobrevivência global

da população estudada.


cancro da mama receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto.

A sobrevivência média no grupo das pré-menopausas foi de 68%, e no grupo da

pós-menopausa de 77%, sem diferença estatisticamente significativa.



66

Na figura 2 pode-se observar as curvas de sobrevivência global, segundo os dois

grupos estudados, e pode-se observar que as doentes em pós-menopausa têm uma

sobrevivência global ligeiramente maior, embora sem diferença estatisticamente

significativa.


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o estado menopausa,

IPO, 2003-2004, Porto.

p=0,2

A tabela abaixo mostra a sobrevivência global por divisão dos grupos por estado

hormonal, em 2 e 5 anos, respectivamente.

Tabela 4: Avaliação da sobrevivência global, segundo o estado hormonal em 2 anos e 5

anos, coorte hospitalar de cancro da mama com receptores hormonais negativos, IPO,

2003-2004, Porto.

SOBREVIVÊNCIA ANOS

PRÉ-MENOPAUSA %

PÓS-MENOPAUSA %

P

S2 87 88 0,2

S5 66 77 S2-Sobrevivência aos 2 anos; S5- Sobrevivência aos 5 anos

Verificou-se que a sobrevivência aos dois anos é sobreponível nos dois grupos,

no entanto aos cinco anos, observa-se uma melhor sobrevivência global para as doentes



em pós-menopausa, embora sem diferença estatisticamente significativa. A média de

sobrevivência global foi de 68 meses no grupo das pré-menopausa e 76 meses no outro

grupo. Este estudo revela uma tendência maior de sobrevivência para as mulheres em

pós-menopausa.

No final de 60 meses, 68% das doentes que apresentavam grau 3 encontravam-

se vivas, comparada com 75% no grau 2.


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o grau histológico, IPO,

2003-2004, Porto.

p=0,22

Com relação aos tumores pouco diferenciados, 61% das doentes em pré-

menopausa que apresentaram grau de diferenciação 3, estavam vivas após 5 anos,

comparada com 74% das doentes em pós-menopausa, sem diferença estatisticamente

significativa.



68


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o grau histológico 3 e

estado menopausa, IPO, 2003-2004, Porto.

p=0,27

Um total de 53% das doentes em pré-menopausa apresentava envolvimento

ganglionar; destas 47% permaneceram vivas aos 5 anos. Da percentagem de mulheres

em pós-menopausa (71%) com gânglios positivos, 68% estavam vivas após os 5 anos,

sem diferença estatisticamente significativa.





ganglionar e estado menopausa, IPO, 2003-2004, Porto.

p=0,062

Entre as doentes que apresentavam estádio I tiveram sobrevivência global aos 5

anos 94% da amostra, seguida do estádio II com 74% e 53% no estádio III, com diferença

estatisticamente significativa.


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o estádio, IPO, 2003-

2004, Porto.

p< 0,0001



70

Tabela 5: Avaliação da sobrevivência global, ajustada para estado hormonal, factores

determinantes de prognóstico, em 2 anos e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama

receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto.

FACTORES DE PROGNÓSTICOS

PRÉ-MENOPAUSA PÓS-MENOPAUSA

P S2

%

S5

%

MEDIANA

(MESES)

S2

%

S5

%

MEDIANA

(MESES)

G 1 100 100 100 100 -

2 73,7 73,7 94,4 80,5 0,56

3 94,4 61 83,6 73,9 0,27

N N0 96 88,6 95,1 87,6 0,67

N+ 80,6 47,5 50,5 82,7 68,7 0,062

T <2cm 95,7 87 97,3 86,2 0,9

2-5cm 87,1 53,5 82 71,5 0,19

>5cm 50 50 13,53 83,3 66,7 0,42

Estádio

I 100 100 100 90 0,21

II 100 64 89 79 0,34

III 63 42 75 62 0,2

Tabela 6: Avaliação da sobrevivência global, ajustada para estado hormonal, HER2, em

2 anos e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais negativos,

IPO, 2003-2004, Porto.

HER 2

POSITIVO NEGATIVO

P S2 %

S5 %

MEDIANA (MESES)

S2 %

S5 %

MEDIANA (MESES)

PRÉ-MENOPAUSA

77 39 41,9 85 57 53,2 0,2

PÓS-MENOPAUSA

82 47 95 95 0,001

Relativamente aos factores determinantes de prognóstico, verificou-se que no

caso das doentes com tumores bem diferenciados a sobrevivência global foi de 100% ao

fim de 2 e 5 anos. Todavia, quando se compararam os tumores pouco diferenciados, com

grau histológico 3, este estudo mostrou maior sobrevivência aos cinco anos para o grupo

das mulheres na fase pós-menopausa, embora sem diferença estatisticamente

significativa.



Quanto ao envolvimento ganglionar, a sobrevivência após dois anos foi

sobreponível entre os grupos, já aos cinco anos o grupo das mulheres na fase pós-

menopausa apresentou melhores resultados, sem diferença estatisticamente significativa.

As doentes que apresentaram tumores menores que dois centímetros tiveram melhor

sobrevivência aos dois e cinco anos, com resultados semelhantes em ambos os grupos.

Contudo, quando comparados os tumores maiores que cinco centímetros o grupo das

mulheres na fase pós-menopausa apresentou melhores resultados, embora sem

diferença estatisticamente significativa.

Quanto a avaliação do HER2, verificou-se que as doentes que não apresentaram

a super-expressão do HER2 tiveram melhor sobrevivência global, e comparativamente

com os dois grupos, as doentes em pós-menopausa apresentaram melhores resultados,

com diferença estatisticamente significativa. No entanto, este resultado não pode ser

representativo tendo em vista pequena amostra, neste estudo e por isso foi avaliada

separadamente.


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o IPN, IPO, 2003-2004,

Porto.

p<0,0001



72

A sobrevivência global, segundo o IPN, comparativamente aos grupos estudados,

apresentou-se semelhantes para os prognósticos bom e intermédio, no entanto quando

considerado o grupo de mau prognóstico os nossos resultados revelam maior

sobrevivência aos 5 anos para o grupo das mulheres em fase de pós-menopausa, com

diferença estatisticamente significativa.

FIG. 8 e 9- Curva de sobrevivência global de 5 anos, Kaplan Meier, coorte hospitalar de

cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o IPN, e estado

menopausa, IPO,2003-2004, Porto.

Fig.8

Fig.9 p= 0,0001



Tabela 7: Avaliação da sobrevivência global, segundo o estado hormonal, IPN em 2 anos

e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama com receptores hormonais negativos,

IPO, 2003-2004, Porto.

IPN


p S2

%

S5

%

S2

%

S5

%

1 100 100 100 100 -

2 96,8 83 93 82 0,7

3 71,4 33,3 75 59,2 0,07

S2-Sobrevivência aos 2 anos; S5- Sobrevivência aos 5 anos

Relativamente ao IPN, verificou-se que todas as doentes classificadas como bom

prognóstico mantiveram-se vivas aos 5 anos, e observou-se a sobrevivência global em

81% das doentes do grupo de prognóstico intermédio e 48% nas de mau prognóstico,

com diferença estatisticamente significativa.

FIG. 10- Curva de sobrevivência global de 5 anos, Kaplan Meier, coorte hospitalar de

cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o IPN de pior

prognóstico, e estado menopausa, IPO,2003-2004, Porto.

p=0,07



74

O IPN de bom prognóstico apresentou sobrevivência de todas as doentes após os

cinco anos. No entanto as doentes com mau prognóstico houve melhor resultado no

grupo das pós-menopausas, sem significado estatisticamente significativo.

2. Análise da sobrevivência livre de progressão.

A média da sobrevivência livre de progressão foi de 69 meses. Verificou-se que 47

(31%) doentes recidivaram, sendo que destas 29 (49%) ocorreram nos 2 primeiros

anos do diagnóstico. O grupo das mulheres em fase de pré-menopausas apresentou

recidiva em 23 doentes (39%), e no grupo da pós-menopausa em 24 doentes (25%).


cancro da mama receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto.

A sobrevivência livre de progressão comparando os grupos estudados foi maior

nas doentes em pós-menopausa, com média de 73 meses. Aos 5 anos, 77% das doentes

deste grupo apresentaram-se sem evidência de recidiva, comparado com 59% no grupo

das pré-menopausas.




cancro da mama receptores hormonais negativos, por estado menopausa, IPO, 2003-

2004, Porto.

p=0,041

Tabela 8: Avaliação da sobrevivência livre de progressão, segundo o estado hormonal

em 2 anos e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama receptores hormonais

negativos, IPO, 2003-2004, Porto.

SOBREVIVÊNCIA LIVRE DE

PROGRESSÃO (ANOS)

PRÉ-MENOPAUSA %

PÓS-MENOPAUSA %

P

SLP2 72 86 0,041

SLP5 59 77 SLP2-Sobrevivência livre de progressão aos 2 anos; SLP5- Sobrevivência livre de progressão aos 5 anos



76

Quando comparou-se o estado menopausa com o grau histológico observou-se que as

doentes que encontravam-se na pós-menopausa apresentaram maior sobrevivência livre

de progressão, com diferença estatisticamente significativa.

FIG. 13 e 14- Curva de sobrevivência livre de progressão, Kaplan Meier, coorte hospitalar

de cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o grau histológico e

estado menopausa, IPO,2003-2004, Porto.

Fig. 13 p=0,23

Fig.14 p=0,12



As doentes sem envolvimento ganglionar apresentaram maior sobrevivência livre

de progressão.

Ao compararmos os dois grupos com envolvimento ganglionar, as doentes em pós

menopausa apresentaram melhor sobrevivência livre de progressão, com diferença

estatisticamente significativa.



ganglionar, IPO,2003-2004, Porto.

p=0,009



78



ganglionar e estado menopausa, IPO,2003-2004, Porto.

p=0,019

As doentes em pós-menopausa com estádio II e III apresentaram melhor

sobrevivência livre de progressão, com resultados estatisticamente significativo.

FIG. 17 e 18- Curvas de sobrevivência livre de progressão, Kaplan Meier, coorte

hospitalar de cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o estádio e

estado menopausa, IPO,2003-2004, Porto.

Figura 17 Figura 18

p=0,33 p=0,3



A tabela 8 compara os factores determinantes de prognóstico por subgrupos

estudado e mostra a sobrevivência livre de progressão, com as respectivas medianas,

nos casos aplicáveis.

Tabela 9: Avaliação da sobrevivência livre de progressão, ajustado ao estado hormonal,

factor determinante de prognósticos, em 2 anos e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da

mama com receptores hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto.

FACTORES DE PROGNÓSTICOS


P SLP2

%

SLP5

%

MEDIANA

(MESES)

SLP2

%

SLP5

%

G

1 66 66 100 100 0,41

2 73 62 89 80 0,23

3 71 57 83 74 0,12

N N0 88 84 95 87 0,9

N+ 58 38 31 78 68 0,009

T

<2cm 91 82 97 86 0,67

2-5cm 63 45 38,8 78 71 0,081

>5cm 25 25 10,9 83 66 0,074

Estadio

I 93 93 100 90 0,76

II 78 64 87 78 0,33

III 47 26 17,7 70 62 0,03 SLP2-Sobrevivência livre de progressão aos 2 anos; SLP5- Sobrevivência livre de progressão aos 5 anos

O envolvimento ganglionar e o estádio apresentaram diferenças estatisticamente

significativas entre os grupos, com melhor sobrevivência livre de progressão para as

doentes em fase de pós-menopausa.

Tabela 10: Avaliação da sobrevivência livre de progressão, ajustado para o estado

hormonal, e IPN aos 2 e 5 anos, coorte hospitalar de cancro da mama com receptores

hormonais negativos, IPO, 2003-2004, Porto.

IPN


SLP2

%

SLP5

% p

SLP2

%

SLP5

% p

1 100 100

<0,0001

100 100

0,009 2 86 75 91 82

3 43 24 71 60

SLP2-Sobrevivência aos 2 anos; SLP5- Sobrevivência aos 5 anos



80

De acordo com o IPN, a sobrevivência livre de progressão é francamente melhor

na mulheres em pós-menopausa quando comparados os grupo de prognósticos

intermédio e agressivo. Mesmo ao analisar o grupo considerado de mau prognóstico, a sobrevivência livre

de progressão foi maior nas doentes em pós-menopausa, ao fim de 5 anos 60% destas

doentes encontravam-se sem evidência de recidiva, comparado a 24% das doentes em

pré-menopausa, com significado estatístico.


cancro da mama receptores hormonais negativos, ajustada para o IPN, IPO, 2003-2004,

Porto.

p<0,0001

As diferenças encontradas relativamente a sobrevivência livre de progressão que

foram estatisticamente significantes no nível do intervalo de confiança de 95%, foram

ajustadas para efeito de confundimento, considerando-se o grau histológico, o

envolvimento ganglionar, o estádio e IPN, na análise multivariada perderam o significado

estatístico após o ajuste.



Discussão



VI- DISCUSSÃO

O cancro da mama representa, na Europa, a principal causa de morte por cancro

nas mulheres6. É actualmente uma das doenças com grande impacto global inclusive a

nível económico101. Os dados estatísticos indicam um aumento na incidência desta

doença, tanto nos países desenvolvidos, como nos países em desenvolvimento142. De

acordo com os estudos publicados na literatura, a probabilidade de se desenvolver

cancro da mama aumenta com a idade, e embora prevaleça em mulheres na fase pós-

menopausa, a doença ocorre, em praticamente, todos os grupos etários a partir da idade

reprodutiva9.

A incidência crescente, a heterogeneidade e a taxa elevada de mortalidade desta

neoplasia, têm estimulado pesquisas com o objectivo de identificar factores que facilitem

a compreensão do comportamento biológico desta neoplasia8.

Neste estudo, em 151 casos, encontrou-se uma amostra de 61% de mulheres na

fase pós-menopausa e 38% nas mulheres na fase pré-menopausa com idades que

variaram entre 45 e 77 anos. A literatura encontrada, embora evidencie mais os grupos

etários, com poucos autores que dividem por estado menopausa, tem demonstrado

resultados semelhantes143,144, e considera a idade como um dos factores de risco mais

importantes. Ocorre uma percentagem de dois casos em cada três de cancro da mama

em mulheres acima dos 55 anos, com um risco contínuo após a menopausa e até os 75

anos nos EUA e Norte da Europa. No Japão existe diminuição da incidência da doença

após os 45 anos141.

O desenvolvimento natural do cancro da mama ainda não está bem esclarecido,

tendo em vista que o seu comportamento evolutivo é uniforme em todas as mulheres. Na

tentativa de encontrar respostas para esta divergência comportamental de alguns

tumores que possuem as mesmas características clínicas, utilizam-se factores

prognósticos, previamente estudados, que envolvem o contexto geral do cancro da

mama, e avalia-se, portanto, a associação das diferenças no tempo livre de progressão e

a sobrevivência global11.

De acordo com o Consenso do Colégio Americano de Patologia de 199980,

referido previamente, este estudo propôs-se a avaliar os factores prognósticos com

evidência científica comprovada, como, o tamanho do tumor, o envolvimento dos gânglios

axilares, o estádio pós-operatório, o tipo e o grau histológicos, e o IPN, a considerar a

amostra de mulheres com cancro da mama receptores hormonais negativos.

Na revisão da literatura, um estudo retrospectivo realizado por Pierga et al138,

descreveram estes factores como independentes da idade e do estado menopausa.



84

Os dados apresentados na literatura demonstraram que mais de 90% dos

carcinomas da mama são do tipo ductal invasor, o que é frequentemente descrito por

outros por outros autores84,89,146.

Alguns autores sugerem que as doentes mais jovens apresentam em menor

percentagem os carcinomas lobulares, os quais estariam associados a uma maior

sobrevivência quando comparados com os carcinomas ductais. Declaram ainda que a

incidência de carcinomas lobulares é mais frequente nas mulheres na fase pós-

menopausa107,141.

Daidone et al.25 descreve o tipo histológico ductal invasor como o mais frequente

nas doentes jovens e o tipo lobular nas doentes mais velhas.

Os nossos dados também reproduzem alguns estudos encontrados na literatura,

mas sem diferença entre os grupo analisados, houve um predomínio do carcinoma ductal

invasor em, seguido do tipo lobular.

Relativamente ao grau histológico, vários estudos têm demonstrado a existência

de uma associação entre o grau histológico e a sobrevivência no cancro da mama

invasor61,96. A determinação do grau histológico é, actualmente, reconhecida como um

importante factor prognóstico61.

Uma forte correlação entre o grau histológico e o prognóstico é mencionado por

Elston et al.61: em ambos, o intervalo livre de doença e a sobrevivência global são piores

naquelas doentes com tumores pouco diferenciados, comparado àqueles tumores bem

diferenciados.

Num estudo realizado em 2004 por Foxcroft38, os resultados apresentaram uma

diferença estatisticamente significativa para a associação entre o grau de diferenciação e

a idade; as mulheres com menos de 40 anos apresentaram proporcionalmente tumores

indiferenciados, comparativamente às mulheres mais velhas.

Rodrigues85 realizou um estudo comparando mulheres nas fases pré e pós

menopausa e concluiu, quanto ao grau histológico, que em 46% dos tumores de doentes

jovens predominou o grau 3; embora este autor ao comparar o grupo das doentes na fase

pré-menopausa com as doentes na fase pós-menopausa não encontrou diferenças

estatisticamente significativas.

Os dados que recolhemos estão de acordo com a literatura, tendo sido observada

uma maior incidência dos graus histológicos 2 e 3 em ambos os grupos. Observou-se um

predomínio do grau histológico 3 nas mulheres na fase pré-menopausa em relação às

mulheres na fase pós-menopausa, porém estatisticamente, sem significado. Embora os dados da literatura indiquem que os tumores bem diferenciados

tendem a ter um baixo índice proliferativo, e expressem receptores hormonais, a nossa



amostra apresenta 5 casos com grau histológico I, em uma percentagem que se encontra

em outros estudos relatados na literatura145,146.

Mesmo sendo o grau histológico um factor independente de prognóstico, Bloom108

demonstrou que o valor prognóstico seria maior se combinado com o envolvimento

ganglionar.

O tamanho do tumor, associado com a condição dos gânglios axilares, é um dos

mais importantes indicadores prognósticos para o cancro de mama, tanto que se

constituem na base do estádio TNM estabelecido e promulgado pela UICC2,69,91,108.

Vários autores20,29 encontraram tumores maiores e estádios mais avançados em

doentes mais jovens.

La Rochefordiere et al.143, não observaram diferenças significativas no tamanho

do tumor, entre as doentes estudadas pelos seguintes grupos etários: com menos de 33

anos, de 34-40 anos e mais de 40 anos.

Na série de Schmidt66, das 183 doentes com menos de 35 anos, em que o

tamanho do tumor pôde ser avaliado, a média foi de 2,6 cm, verificando-se que 85% das

doentes tinham tumores menores que 5 cm66.

O estudo conduzido pelo The Surveillance, Epidemiology and End Results

(SEER), nos Estados Unidos em 1989, confirmou a importância prognóstica

relativamente ao tamanho do tumor primário em doentes com gânglios axilares negativos.

Para tumores menores que dois centímetros, os doentes sem envolvimento ganglionar ou

com 1 a 3 gânglios positivos tinham de 77% a 99% de sobrevivência global aos cinco

anos, enquanto aqueles com 4 ou mais gânglios positivos tinham no máximo 64% de

sobrevivência84.

Nos dados descritos por Daidone74, 32% das doentes jovens e 47% das doentes

com mais de 65 anos não tiveram envolvimento ganglionar e quando se avaliou a

metastização de 1 a 3 gânglios, 33,1% das jovens e 26,2% das idosas estavam neste

subgrupo; no 3º grupo, com mais de quatro gânglios positivos, as jovens tiveram 34,3% e

as idosas, 26,4%.

Na nossa amostra verificou-se que mais da metade da população tinham tumores

entre 2 e 5 cm e 55% desta população apresentaram envolvimento ganglionar. Um total

de 71% dos casos encontrava-se no estádio I e II.

Muitos estudos têm surgido sobre o significado prognóstico da expressão

aumentada do HER2 em doentes com câncer de mama invasor, tanto com axila positiva

quanto com axila negativa. Muitos autores sugerem que a presença da expressão do

HER2 seja um sinal de prognóstico desfavorável, e esteja associado a menor

sobrevivência globa60,125,146.



86

A nossa amostra embora muito pequena e representativa apenas da metade da

amostra estudada, sugerem melhor sobrevivência global as doentes triplo negativas em

pós-menopausa.

A literatura é escassa em dados que comparem a população por estado

menopausa, associado a factores de prognóstico, e mais frequentemente encontram-se

estudos com divisão por grupo etários, por isto torna-se difícil a comparação dos nossos

achados com estudos prévios. Apesar de na literatura existir diferença significativa entre

os dois grupos etários, a nossa amostra apresentou resultados semelhantes entre ambos

os grupos, sem diferença estatisticamente significativa. Este facto pode ser explicado

talvez pela idade das doentes na fase pré-menopausa da nossa amostra ter variado até

os 50 anos.

Alguns estudos ao comparar as doentes em pré-menopausa e em pós-

menopausa associado ao estado dos receptores hormonais, concluem haver uma

discriminação substancial entre os grupos, principalmente nos tumores com expressão

dos receptores hormonais145,146.

Os carcinomas da mama receptores hormonais negativos tem pior diferenciação

morfológica e apresenta uma taxa de incidência menor, comparado com os receptores

hormonais positivo que aumenta, ao invés de diminuir com a menopausa145,146.

Alguns autores descrevem que a frequência com que os tumores que contém

receptores hormonais de estrogénio e progesterona e a concentração destes receptores

que aumentam com a idade do doente, atingindo maiores níveis na pós-menopausa145,146,

A nossa amostra revelou uma população substancialmente maior de mulheres em pós-

menopausa com receptores hormonais negativos.

Na inquirição de uma melhor resposta para a evolução destes tumores, os

europeus adoptaram o IPN que reflecte o prognóstico do cancro da mama aliado ao

tamanho do tumor, envolvimento ganglionar e grau histológico, sendo que quanto maior o

IPN, pior o prognóstico61.

A aplicação do IPN foi estabelecida, na nossa amostra em todas doentes, e

mostrou que somente 9% das doentes apresentaram índices menores do que 3,4 (bom

prognóstico). Em 2005, um estudo realizado a mulheres japonesas em que foi aplicado o

IPN em 311 doentes foram encontrados resultados semelhantes ao grupo de Nottingham.

Além disso, foi definido um subgrupo de excelente prognóstico com índice ≤ 2,4, e para

este grupo sugeriram que não haveria necessidade de saber a amostra de gânglios

acometidos, nem a realização de terapêutica sistémica adjuvante.

No presente estudo, comparando os subgrupos, identificou-se similaridade nos

dois grupos, em relação ao prognóstico, havendo predomínio de índices favoráveis em

ambos os grupos.



Relativamente ao grupo de bom prognóstico, observou-se uma sobrevivência aos

5 anos de todas as doentes, e uma sobrevivência de 60% no grupo das mulheres na fase

pós-menopausa que apresentaram pior prognóstico, o que não está de acordo com o

relatado na literatura. A maioria dos autores mostram uma sobrevivência os 5 anos

pequena para o grupo de pior prognóstico.

O grande problema concentra-se no subgrupo de IPN moderado, no qual são

classificadas em torno da metade das doentes. Comparando os dois subgrupos desta

amostra, verificou-se uma semelhança na sobrevivência aos 5 anos, sem significado

estatisticamente significativo.

A comparação do IPN com a literatura em relação à divisão dos grupos por estado

hormonal não foi possível por não se terem encontrado publicações neste sentido.

O valor do estudo dos receptores de estrogénio e progesterona, na previsão da

resposta ao tratamento hormonal do cancro da mama, tem forte embasamento, sendo a

expressão de receptores hormonais um factor mais preditivo de resposta ao tratamento

hormonal do que propriamente um factor prognóstico8,48,49,73,78.

Os receptores de estrogénio e progesterona estão largamente associados com a

idade da doente ao diagnóstico, sendo significativamente mais positivos nos tumores nas

mulheres na fase pós-menopausa85.

Segundo Kothari144, os carcinomas nas mulheres mais jovens apresentam uma

alta incidência de negatividade para os receptores de estrogénio e progesterona e, se

considerarmos que os tumores nas jovens são normalmente de risco elevado, estas

revelações não são surpreendentes.

O estudo de Rodrigues85 não apresentou diferença na incidência da expressão de

receptor de estrogénio na fase de pré e pós-menopausa. Em ambos os grupos, a maioria

dos tumores foi receptor de estrogénio positivo.

Quando se avalia ambos os grupos, verifica-se uma maior incidência de mulheres

na fase pós-menopausa com receptores hormonais negativos, tendo em vista que este

estudo abordou apenas doentes sem expressão de receptores hormonais.

Segundo Eisenberg82, a maioria dos autores indica que existe uma associação

negativa entre a ausência de receptores hormonais (RH) e um prognóstico mais

desfavorável.

Na opinião de vários autores, a melhor sobrevivência é verificada no grupo de

mulheres com idade entre 45 e 49 anos, podendo o estádio clínico ser um factor de

confusão, se tiver em consideração que, na média, esse grupo de mulheres tem o

diagnóstico estabelecido mais precocemente do que aquelas dos demais grupos

etários7,19,20,47,78.



88

Os nossos resultados mostraram que o grupo das mulheres na fase pós-

menopausa apresentou uma sobrevivência global maior do que no grupo da fase pré-

menopausa e que embora sem diferença estatisticamente significativa, os nossos dados

parecem revelar uma tendência de as mulheres na fase pré-menopausa a terem pior

prognóstico, talvez pela maior agressividade dos tumores.

Quando associado aos factores de prognóstico como o estádio, grau histológico e

envolvimento ganglionar, houve diferença estatisticamente significativa na sobrevivência

livre de progressão, com melhores resultados nas mulheres em fase de pós-menopausa.

O rápido crescimento dos tumores nas doentes mais novas poderia explicar as

altas taxas de recidivas locais precoces ou à distância. Em contraste, o crescimento lento

da doença poderia justificar o aparecimento mais tardio da recorrência nas doentes mais

velhas.

Nota-se que nos últimos anos a área da investigação dos tumores malignos tem

vindo a crescer de forma exponencial. As informações sobre as pesquisas do genoma a

alta tecnologia são utilizadas para desenvolver progressos no diagnóstico, prevenção e

tratamento. Com o advento das assinaturas moleculares associado a uma abordagem

tradicional clínica e anatomopatológica, pode se tornar possível uma melhor identificação

dos factores prognósticos e uma resposta direccionada ao tratamento.

Dados na literatura sugerem que os tumores da mama receptores hormonais

negativos estão associados a um prognóstico ruim e consequentemente a uma pior

sobrevivência global41.

Osborne115 verificou em um estudo com 281 doentes que os carcinomas da mama

receptores hormonais negativos apresentaram uma taxa de recorrência maior e

consequentemente um curto intervalo de sobrevivência livre de progressão comparados

aos tumores com receptores hormonais positivos. Estes resultados coincidem com outros

estudos publicados na literatura62,110,115.

Descreve-se que doentes com receptores hormonais negativos têm menor

sobrevivência livre de progressão após tratamento primário, uma pior sobrevivência

global e menor sobrevivência após a recidiva comparada com doentes com receptores

hormonais positivos, sendo estas desvantagens independente do estado de envolvimento

ganglionar52.

Os nossos resultados são de uma população com receptores hormonais

negativos, e por não haver na nossa amostra um grupo de comparação com doentes que

apresentem tumores com expressão dos receptores hormonais, os nossos resultados

não podem ser comparados com outros dados descritos na literatura com relação a

sobrevivência global e a sobrevivência livre de progressão.



Embora muito estudado nos últimos vinte anos, o mecanismo pelo qual os

receptores hormonais actuariam na evolução da doença ainda não é totalmente

esclarecido. O valor prognóstico desses receptores varia de acordo com a idade,

envolvimento ganglionar e tempo de seguimento após a cirurgia.

Costa, analisou a sobrevivência de 670 doentes com carcinoma da mama, por

mais de dez anos, e mostrou que o benefício significativo dos receptores de estrogénio e

progesterona aparece até cinco anos de seguimento; após esse período, as doentes que

apresentaram receptores positivos ou negativos tiveram quase a mesma taxa

desobrevivência42.

O rápido crescimento dos tumores nas doentes mais novas poderia explicar as

altas taxas de recidiva locais precoces ou à distância. Em contraste, o crescimento lento

da doença poderia justificar o aparecimento mais tardio da recorrência nas doentes mais

velhas.

Nota-se que nos últimos anos a área da investigação dos tumores malignos tem

vindo a crescer de forma exponencial. As informações sobre as pesquisas do genoma a

alta tecnologia são utilizadas para desenvolver progressos no diagnóstico, prevenção e

tratamento. Com o advento das assinaturas moleculares associado a uma abordagem

tradicional clínica e anatomopatológica, pode se tornar possível uma melhor identificação

dos factores prognósticos e uma resposta direccionada ao tratamento.

Não foram encontradas na literatura pesquisada, referências de outros estudos

que comparassem os factores prognósticos do cancro da mama, entre grupos divididos

pelo estado hormonal, e em uma amostra de mulheres sem a expressão dos receptores

hormonais, conforme apresentado pelo presente estudo.

Decidiu-se pelo estado menopausa com o objectivo de avaliar a influência

hormonal dos ovários, durante a evolução do cancro da mama. Observou-se durante o

estudo que os factores prognósticos são os mesmos nos dois grupos, não havendo

diferença estatisticamente significativa entre eles, no que concerne a sobrevivência global

destas doentes, o que pode ser justificado pelo tamanho da amostra, no entanto quando

comparado com sobrevivência livre de progressão, as doentes em pós-menopausa

tendem a ter menores chances de recidiva.

No entanto, para que possa concluir-se efectivamente que o estado hormonal

possa ser um factor independente de prognóstico é necessário prosseguir com esta linha

de pesquisa, com o aumento do tamanho da amostra, para poder compor uma melhor

curva de sobrevivência livre de doença e de mortalidade em ambos os grupos. O que

poderá futuramente determinar com precisão a influência do estado hormonal na

evolução do cancro da mama.



Conclusão



VII. CONCLUSÃO

Os tumores da mama receptores hormonais negativos, embora não sejam

classificados como alto risco, são considerados agressivos, associado a uma taxa de

recidiva maior e pior sobrevivência. Os nossos resultados apenas vêm contribuir aos

dados da literatura, no sentido de caracterizar esta população, apresentando uma

sobrevivência global e livre de progressão semelhante a vários estudos no carcinoma da

mama.

Este estudo apresenta limitação na amostra por ser pequena, não havendo

diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos estudado, relativamente a

sobrevivência global, no entanto os resultados revelam maior tendência para um pior

prognóstico nas doentes em pré- menopausa.

Relativamente a sobrevivência livre de progressão, este estudo revela, dados

estatisticamente significativo, em que as mulheres em pós-menopausa têm menores

taxas de recidiva, mesmo quando associado a factores de pior prognóstico.

Os factores prognósticos avaliados para o cancro da mama foram o tamanho do

tumor, o envolvimento ganglionar, o estádio pós-operatório, o grau histológico, e o Índice

Prognóstico de Nottingham e estes não diferem de maneira absoluta nos dois grupos

estudados relativamente a sobrevivência global.

As mulheres na fase pré-menopausa apresentaram carcinomas da mama em

estádio mais avançado com características mais agressivas e evoluíram com

sobrevivência global e livre de progressão menores do que o verificado nas doentes na

fase pós-menopausa.

Os resultados deste estudo indicaram uma sobrevivência global de 5 anos de

73%, o que é bastante reduzida, tendo em vista o plano educacional cada vez maior, com

incentivo ao auto-exame e a política de rastreio ambulatório.

Os programas educativos e de detecção precoce pela mamografia devem ser

ainda melhor promovidos; deve-se implementar uma melhor educação populacional

principalmente nas classes menos favorecidas para impedir o desenvolvimento de

tumores de grande tamanho e, assim, provocar a consequente diminuição das elevadas

taxas de mortalidade registadas devido ao cancro da mama.

Ao fazer uma análise das doentes com receptores hormonais negativos, descrito

por muitos autores como de prognóstico desfavorável, associando ao estado hormonal,

verificou-se impacto na sobrevivência livre de progressão quando ajustado aos factores

prognósticos descritos nas doentes em fase de pós-menopausa.



94

Embora não se faça um estudo comparativo com as doentes com tumores

receptores hormonais positivos e não se possa concluir, relativamente a população total

deste estudo, que os carcinomas da mama receptores hormonais negativos tenham pior

prognóstico, os nossos resultados concluem ao comparar os grupos por estado de

menopausa que a ausência hormonal tanto ovárica quanto na expressão do tumor é um

factor associado a uma melhor sobrevivência.

Terá o estado hormonal um papel importante na carcinogênese dos tumores da

mama que não expressem receptores hormonais? A esta pergunta, só estudos

prospectivos e com coortes significativamente maiores poderão tentar dar resposta.

.



Bibliografia



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Anexos



Anexo A Estádio anatomopatológico do carcinoma da mama – pTMN

Tamanho do tumor (pT) pTx Tamanho não pode ser avaliado

pT0 Sem evidência de tumor primário

pTis Carcinoma in situ (ductal-CDIS, lobular-CLIS ou doença de Paget do mamilo

associada a CDIS ou CLIS )

pT1 ≤ 20 mm de maior dimensão

pT1mi ≤ 1 mm de maior dimensão

pT1a > 1 mm e ≤ 5 mm de maior dimensão

pT1b > 5mm e ≤ 10 mm de maior dimensão

pT1c > 10 mm e ≤ 20 mm de maior dimensão

pT2 > 20 mm e ≤ 50 mm de maior dimensão

pT3 > 50 mm

pT4 Tumor de qualquer tamanho, com extensão directa para a parede torácica e/ou

pele (ulceração ou nódulos cutâneos).

pT4a Parede torácica, não inclui músculo peitoral

pT4b Edema de pele ou ulceração ou nódulos satélites de pele

pT4c T4a e T4b

pT4d Carcinoma inflamatório

Gânglios regionais (pN) pNx Não podem ser avaliados

pN0 Sem metástases ganglionar

pN0(i-) Sem metástases ganglionar

pN0(i+) Sem metástases ganglionar regionais, IHC positiva, sem conglomerados IHC >

0.2 mm

pN0(mol-) Sem metástases ganglionar regionais, avaliação molecular negativa

pN0(mol+) Sem metástases ganglionar regionais, avaliação molecular positiva

pN1 Micrometastases ou metástases em gânglios axilares homolateral (um a 3

gânglios) e/ou gânglios da cadeia mamária interna.

pN1mi Micrometástases > 0.2mm ≤ 2 mm

pN1a Micrometástases ou metástase em 1 a 3 gânglios axilares

pN1b Metástases em gânglios da cadeia mamária interna

pN1c pN1a + pN1b

pN2 Metástases em 4 a 9 gânglios axilares ou gânglios da cadeia mamária interna. pN2a Micrometástases ou metástase em 4 a 9 gânglios axilares (com pelo menos um

depósito tumoral >2mm)



110

pN2b Metástases em gânglios da cadeia mamária interna

pN3 Metástase em 10 ou mais gânglios axilares; ou gânglios infraclaviculares; ou

gânglios da cadeia mamária interna ou gânglios supraclaviculares homolateral.

pN3a Metástase em 10 ou mais gânglios axilares (com pelo menos um depósito

tumoral >2mm); ou gânglios infraclaviculares.

pN3b Metástases clinicamente detectadas homolateral na cadeia mamária interna.

pN3c Metástases nos gânglios supraclaviculares homolateral.

Metástases a distância (M) pMx Presença de metástase à distância não pode ser avaliada.

pM0 Sem metástase à distância

pM1 Metástases à distância (incluindo gânglios considerados não regionais).

Estádio

Estádio 0 Tis N0 M0

Estádio IA T1 N0 M0

Estádio IB T0

T1

N1mi

N0

M0

M0

Estádio IIa

T0

T1

T2

N1

N1

N0

M0

M0

M0

Estádio IIb T2

T3

N1

N0

M0

M0

Estádio IIIa T0

T1

T2

T3

N2

N2

N2

N1, N2

M0

M0

M0

M0

Estádio IIIb T4 Qualquer N M0

Estádio IIIc Qualquer T N3 M0

Estádio IV Qualquer T Qualquer N M1



Anexo B Índice Prognóstico de Nottingham (IPN).

IPN = tamanho (cm) x 0,2 + grau (1 a 3) + estádio ganglionar (*)

(*) O estádio ganglionar recebe um valor numérico:

(1): sem envolvimento ganglionar;

(2): com envolvimento de até três gânglios axilares baixos (ou de nível 1) ou cadeia

mamária interna;

(3): envolvimento de quatro ou mais gânglios baixos e/ou gânglio apical (ou de nível 3) ou

qualquer gânglio nível 1 com mamária interna simultaneamente.

IPN: inferior a 3,4 (bom prognóstico)

IPN: entre 3,41 e 5,4 (prognóstico intermediário)

IPN: superior a 5,4 (mau prognóstico)



112

Anexo C- Ficha de recolha de dados

Carcinoma da mama receptores hormonais negativos

IPO Porto 2003-2004

Processo:________________ Nome:_____________________________________

Data de nascimento: ____/_____/_____ Data Diagnóstico:____/_____/_____

Idade:_____________

Menopausa: Sim □ Não □

EAP: CDI □ CLI □ Misto (CDI+ CLI) □ C. Misto- outros □ Medular □

Outros □ ___________________

Tamanho do tumor: _______________mm

T: T1 □ T2 □ T3 □ T4 □

Nº de gânglios: _____________

N: N0 □ N1 □ N2 □ N3 □

M: M0 □ M1 □

Grau: G1 □ G2 □ G3 □

Estádio: I □ II □ III □ IV □



HER2: Sim □ Não □

Tratamento: Cirurgia □ QT □ RT □ Cirurgia (data: ___/___/____)

Recidiva: Sim □ Não □

Data da recidiva: ____/_____/____

IPN: 1 □ 2 □ 3 □

Data da última observação: ____/_____/____

Estado da última observação: VCED □ VSED □ MCED □ MSED □

Data óbito: ____/____/_____

Investigadora: Rosa Vallinoto Soares

CDI: Carcinoma Ductal invasor

CLI: Carcinoma Lobular invasor

IPN: índice Prognóstico de Nottingham

VCED: viva com evidência de doença

VSED: viva sem evidência de doença

MCED: morte com evidência de doença

MSED: morte sem evidência de doença

entremulheres na prÉ-menopausa e pÓs menopausa. · menopausa, coorte hospitalar de ncro da mama...

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