perimenopausa e menopausa - ued-hamued-ham.org.br/pdf/protocolos/2012/perimenopausa e...

Perimenopausa e Menopausa

Lívia Maria Borges Amaral E1

Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE

Coordenador

________________________________________________________________________________________________________________________

-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.

Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.

Up to date Versão 19.1

Menopausa

Definição:

é a ausência de menstruação por 12 meses emmulher com idade acima de 45 anos na ausência deoutras causas biológicas, em conseqüência da falênciaovariana fisiológica.

A perimenopausa é um período de transiçãocaracterizado pela irregularidade dos ciclos menstruaise presença de sintomas da menopausa (flushes,mudanças de humor, distúrbios do sono,ressecamentovaginal).

________________________________________________________________________________________________________________________


Menopausa

• A Nomenclatura para as diferentes fases da falência da funçãoreprodutiva é muitas vezes confusa e inconsistente.

• Antes o termo Climatério definia o período no qual a mulher sofremodificações orgânica e hormonal, como a falta de ovulação edéficit na síntese de esteróides, sendo considerado a transiçãoentre o período reprodutivo (menacme) e o não reprodutivo(senectude)

• A definição leva em conta marcadores clínicos e bioquímicos.

• Em 2001, um workshop definiu Estágios da Idade reprodutiva parafacilitar a nomenclatura.

____________________________________________________________________

* Stages most likely to be characterized by vasomotor symptoms,↑: elevated.Adapted from Soules, MR et al. Fertil Steril 2001; 76:874.


Menopausa

Menopausa

Fisiologia

• A produção ovariana sofre um progressivo declínio com a idade,atingindo uma falência completa na maioria das mulheres aos 50anos.

• O ovário primitivo, na vida intra-uterina, possui um número finito decélulas germinativas, que sofre declínio durante as fasesreprodutivas da mulher. Na menarca estão presentes cerca de 400mil folículos e apenas uma pequeno número persiste nãofuncionante após a menopausa.

• Durante a vida, um pequeno número de óvulos é perdido pelaovulação, a maioria é por atresia, por volta dos 38 anos.

________________________________________________________________________________________________________________________



Menopausa

Fisiologia

• O ovário é composto por três compartimentos:– Teca- folicular: síntese estrogênica;– Lúteo: síntese estroprogestogênica;– Estroma: síntese androgênica.

• Com o avançar da idade, os compartimentos teca-folicular e lúteo vão se depletando e restafuncionalmente ativo o estroma, que produzbasicamente andrógenos (androstenediona etestosterona), com níveis em torno de 20ng/mL.

________________________________________________________________________________________________________________________



__________________________________________________________________________________________


Menopausa

Declínio dos folículos ovarianos com a idade

A comparison of the relationship between age and primordial follicle number in Block's study of 44 girls and women aged 7 to 44 years with that of Gougeon's study of women aged 45 to 55 years. Follicle depletion appears to accelerate in the decade preceding menopause.

Data from Block, E, Acta Anat 1952; 14:108 and Gougeon, A, Contraception Fertile Sexual 1984; 12:527.

Menopausa

Mean daily levels of gonadotropins, sex steroids, and inhibins in older (ages 35-46 years; n=21), shown in red, and younger women (ages 20-34 years; n=23), shown in blue.

Data from Welt, CK, McNicholl, DJ, Taylor, AE, Hall, JE. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:105.

Up To Date 19.1

A

A

A

A

A

A

Menopausa

• O alargamento do ciclo menstrual está ligado à queda dos níveis deinibina, que se inicia de 2 a 8 anos antes da menopausa.

• O LH e o Estradiol permanecem dentro dos limites normais durantea Perimenopausa; entretanto, cerca de 6 meses antes damenopausa, o estradiol tende a declinar seus níveis.

• Na fase ovulatória, os estrógenos apresentam-sepredominantemente na forma de estradiol, principalmente nosovários. E de estrona, a partir da androstenediona pela ação daaromatase nos tecidos extraglandulares.

• Após a menopausa, o estrógeno é extra-ovariano, principalmenteno tecido adiposo, representado pela estrona.

Fisiologia



Menopausa

Fisiologia



• O declínio da função folicular leva a perda dofeedback negativo na produção degonadotrofinas e caracteriza um hipogonadismohipergonadotrofico. Há aumento de FSH equeda do estradiol.

• Os ciclos menstruais ficam mais curtos comníveis de FSH > 35mUI/mL e os níveis deestrogênio <20pg/mL.

Menopausa

Idade da menopausa

• Idade média aos 50 anos.

• Em 5% das mulheres ocorre após os 55 anos(menopausa tardia) e em outros 5% ocorre entre 40 e 45anos ( menopausa recente).

• Antes dos 40 anos é considerada precoce ou prematura.

• Fatores genéticos, étnicos, tabagismo e históriareprodutiva estão envolvidos na determinação da idadeda menopausa.________________________________________________________________________________________________________________________


Menopausa

Idade da menopausa

________________________________________________________________________________________________________________________


• Mulheres com história familiar de menopausa precoce têm risco maiorde menopausa mais cedo no que a média.

– Bruin JP, et al. The role of genetic factors in age at natural menopause. Human

Reprod 2001; 16:2014.

• Tabagismo reduz a idade da menopausa em cerca de dois anos emmulheres que fumam.

• Há uma tendência em mulheres nulíparas ou com ciclos curtosdurante a adolescência (supondo níveis mais altos de FSH) de teremmenopausa mais precocemente.

– Cramer DW, et al. Determinants of early follicular phase gonadotrophin and estradiol concentrations in women of late reproductive age. Hum reprod 2002;

17:221.

• Multiparidade, IMC elevado são associados com início tardio enquantonuliparidade, tabagismo, antidepressivos, irradiação pélvicoabdominal estãoassociadas a início precoce.

Menopausa

Manifestações ClínicasPRECOCES

• Alterações do padrão de sangramento: oligomenorréia; hipermenorréia.

– a deficiência de progesterona leva a longos períodos de exposição aos estrógenos semoposição e conseqüente sangramento anovulatório e hiperplasia endometrial.

• Ondas de calor/ sintomas vasomotores: 70 a 75%– Em geral duram 1 ano, mas podem se estender até 5 anos.– Iniciam-se na perimenopausa e são devido a sensibilização estrogênica

prévia. Se caracteriza por sensação de calor centralizada na cabeça e notórax, sudorese e vasodilatação, durando 10 a 20 min.

– Mais comuns na transição menopausal e períodos iniciais.– Distúrbios do sono podem estar associados as ondas de calor.

• Sintomas geniturinários: atrofia urogenital, redução do muco vaginal;disfunção sexual, dispareunia.

• Sintomas urinários: cistite atrófica (favorece ITU).______________________________________________________________________________________________

-Bandeira Fet al. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.


Menopausa

• A associação Depressão e Menopausa vem sendo estudada porém os resultados dos estudos são conflitantes. Há dados que mostram um aumento dos sintomas depressivos no período de transição menopausal e um decréscimo na pós-menopausa.

– Bromberger et al. Persitent mood symptoms in a multiethnic community cohort of pre- and perimenopausal women. Am J Epidemiol 2003; 158:347.

• Um estudo de coorte prospectivo, the Study of Women´s HealthAcross the Nation (SWAN) mostrou maiores taxas de mudanças dehumor na perimenopausa (14,9 a 18,4%) do que em mulheres napré-menopausa (8 a 12%). Estes sintomas eram principalmenteirritabilidade, nervosismo, mas não a depressão (feeling “blue”) eeram mais comuns em mulheres com baixo nível educacional.

– Bromberger et al. Psychologic distress and natural menopause: a multiethniccommunity study. Am J Public Health 2001; 91: 1435.

Manifestações Clínicas

________________________________________________________________________________________________________________________


Menopausa

• Mudanças na pele: O conteúdo de colágeno na pele e ossos éreduzido pela deficiência de estrogênio podendo causar piora naaparência da pele e aparecimento de rugas. Essas mudançaspoderiam ser reduzidas com o tratamento estrogênico.

Manifestações Clínicas

•Doença cardiovascular: deficiência estrogênica causa aumento dagordura central, da resistência insulínica, aumento dos níveis deLDL-c e oxidação em partículas mais aterogênicas e densas e dasLpa e VLDL-c. Há diminuição do HDL, das prostaciclinas e do fluxosanguíneos nas câmaras cardíacas.

MANIFESTAÇÕES TARDIAS

______________________________________________________________________________________________




Menopausa

• Efeitos no Osso: Diminuição da massa óssea pelo aumento daremodelação. Há diminuição de 2 a 5% ao ano nos primeiros 5 anos da

menopausa e de 0,5 a 1% ao ano, nos anos seguintes.

• Aumento na produção de IL-1, IL- 6 e IL-11, TNF α e fatorestimulador de macrófagos, que recrutam os precursores doosteoclastos com ↑ reabsorção óssea.

• Há com este recrutamento, maior relação ligante do ativador doreceptor do fator nuclear KB/osteoprotegerina (OPG), com maiorperda óssea.

• O RANKL é estimulador dos osteoclastos produzido por linhagem decélulas osteoblásticas e é antagonizado pela osteoprotegerina.

Manifestações Tardias

____________________________________________________________________________



Menopausa

Diagnóstico

• Clinicamente: amenorréia por 12 meses em mulheracima de 45 anos.

• FSH elevado >35mUI/mL e estrógenos se tornam cadavez mais reduzidos, cerca de 10 a 20 pg/mL.

• Diagnóstico diferencial deve ser sempre considerado napresença de manifestações clínicas:

– Hipertiroidismo; Hiperprolactinemia; Gravidez; Medicações; Síndrome Carcinoide; Feocromocitoma ou Malignidade.

____________________________________________________________________________

-Bandeira F et al. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.

-Up Date 19.1

Menopausa

Quais o exames devem ser solicitados?

• Exames bioquímicos:– Glicemia, colesterol total, HDL-c, LDL-

c,Triglicerídeos, hemograma, cálcio, albumina,fosforo, transaminases, FA, creatinina, eletrólitos,urianálise.

• Exames especiais:– Mamografia– US pélvica e transvaginal– Colposcopia e citologia oncótica: não é essencial para início da

TRH;

– Densitometria óssea: perda óssea é maior nos 1ºs cinco anos.

____________________________________________________________________________



Menopausa

Quais o exames devem ser solicitados?

• Exames adicionais (outras causa de perda óssea):– TSH– PTH– FSH, LH, Estradiol: não devem ser usadas para monitorar a TRH

– 25(OH)Vitamina D– Calciúria– Teste de supressão com dexametasona– Eletroforese de proteínas

____________________________________________________________________________



Menopausa

Tratamento

• Avaliação individual dos riscos e benefícios, junto com apaciente.

• O objetivo é a melhora da qualidade de vida.

• O tratamento é recomendado por curto período paracontrole dos sintomas vasomotores de moderado aseveros.

• A reposição hormonal a longo prazo para prevenção dedoenças não é mais recomendado.

Up To Date 19.1

Menopausa

Via Oral ou Não Oral

• Estrogênios por Via Oral sofrem metabolismo de 1ª passagem pelofígado convertendo parte do estradiol em estrona, que tem menoratividade hormonal. As doses VO devem ser maiores que por outrasvias.

• A via oral leva ao aumento do HDL, redução dos níveis de LDL e Lp(a). Também aumentam os níveis de triglicerídeos e dos fatores decoagulação com maior risco de tromboembolismo venoso eaumento da viscosidade da bile, que pode causar colelitíase.

• A via transdérmica não aumenta os fenômenos tromboembólicos,não altera os biomarcadores inflamatórios vasculares e reduz níveisde TG. INDICAÇÂO: história de litíase biliar, trombose venosa,hipertensão arterial, diabetes e tabagismo.

________________________________________________________________________________________________________________________



Menopausa

Tratamento• Mulheres histerectomizadas

– Estrogênios Conjugados - 0,625mg/dia (VO ou TD)– Estradiol micronizado: 1,0mg/dia– Etinilestradiol: 5µg/dia– Valerato de estradiol: 2 mg/dia– 17 β-estradiol – 1,0 a 2,0 mg/dia

• É recomendado usar doses mais baixas como 0,3mg de EEC e 0,5 mg de estradiol

• Mulheres com útero– Esquema cíclico: estrógeno diário + MPA (5 a 10mg) ou

noretindrona (0,35 a 1,0mg) ou NETA (0,3 a 1,0mg) ou progesterona micronizada (100 a 300mg) ou levonogestrel (30 a 250g) nos primeiros 10 dias do mês

– Esquema contínuo: estrógeno diário + MPA 2,5mg contínuo ou equivalentes.

________________________________________________________________________________________________________________________

-Bandeira F et al. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.

Menopausa

Vias de administração• Estrogênios Não- orais:

– Patches (adesivos) padrões (0,05 ou 0,1mg E2/dia)e baixas doses (0,025mg/dia).

– Gel: 0,5 a 2mg/dia, não aplicar na face ou mamas.

– Implantes subcutâneos: 25mg de 17β-estradiol, que liberam 50mcg/dia, trocados de 6/6meses.

– Via vaginal: cremes, cápsulas ou anéis vaginais• Cremes de EEC 0,15 a 0,625mg/dia• Estriol creme (1,0 a 2,0 mg/dia), • 16-hidroxiestrona (100mcg/dia) • Promestiene (creme 10mg/dia ou cápsula vaginal 1,0 a 2g/dia)

________________________________________________________________________________________________________________________



Menopausa

Vias de administração

• Progesterona orais:– Acetato de medoxiprogesterona (MPA)– Progesterona micronizada: escolha por ser natural e desprovida

de atividade androgênica.• Estudo Postmenopausal Estrogen/Prgestin Intervention Trial (PEPI) sugere

progesterona micronizada 200mg/dia pois é mais benéfica em relação aos níveis de HDL.

– Acetato de noretindrona (NETA)

• Adesivos de progestágenos:– Acetato de noretindrona (125, 140, 170 ou 250mcg/dia);– Levonogestrel (20mcg/dia)

________________________________________________________________________________________________________________________



Menopausa

Tratamento

• Contra-indicações da TRH• RELATIVAS

– História de Ca de endométrio;– História de Ca de mama;– História de tromboembolismo sem ser na vigência de estrogênio;– Doença hepática leve;– Enxaqueca.

• ABSOLUTAS– Ca de endométrio em atividade– Ca de mama em atividade– Tromboembolismo na vigência de estrogênio– Doença hepática grave.

________________________________________________________________________________________________________________________



Menopausa

Tratamento

• Efeitos colaterais:

– Náuseas, cefaléia e edema.

– Efeitos metabólicos: alterações na função hepática, nos metabolismos lipídicos e lipoprotéico, ppte hipertrigliceridemia.

– Hipertrigliceridemia acentuada conra-indica TRH pelo rsico aumentado de pancreatite. Optar pela via transdérmica.

________________________________________________________________________________________________________________________



Menopausa

Tratamento

Up To Date 19.1

• Segundo a FDA (Food and Drug Administration), as indicações para a TRH são:

1. Sintomas vasomotores moderados a graves associados com a menopausa;

2. Sintomas moderados a graves de atrofia vaginal e vulvar (como ressecamento, coceira e queimação). Quando esta for a única indicação podem ser usados estrogênios tópicos;

3. Prevenção de osteoporose pós-menopáusica em mulheres cujo risco substancial de osteoporose supere os potenciais riscos do medicamento, uma vez que para esta situação isolada há tratamentos não-estrogênicos aprovados.

Menopausa

Duração do Tratamento

Up To Date 19.1

• Terapia por curto período para controle dos sintomasdeve ser por 2 a 3 anos, não mais do que 5 anos.

• Apenas para um pequeno número de mulheres em quea descontinuação do tratamento leva ao retorno dossintomas a manutenção da TH pode ser considerada.

Menopausa

EFEITOS NO OSSO

________________________________________________________________________________________________________________________

In Santen et al. Scientific Statement: Postmenopausal Hormone TherapyJCEM, July 2010, 95 (Suppl 1):S7-S66

• Osteoporose e fraturas– Reifenstein and Albright documentaram há 60 anos a

associação entre o declínio do níveis de estrogênio namenopausa e a rápida perda óssea, osteoporose e associaçãocom maior risco de fraturas.

– Muitos estudos documentaram que a reposição com Estrogênioou E+P previne a perda óssea quando iniciados logo após oinício da menopausa.

– O primeiro estudo a documentar redução de fraturas com a TRHfoi o WHI incluindo fraturas vertebrais e do quadril.

– O estudo HERS (2001) com mulheres não histerectomizadascom doença coronariana falhou em demonstrar reduçãosignificativa na incidência de fraturas com E+P.

Menopausa

Am J Med. 2001 Apr 15;110(6):442-50.

Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss:

The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS).Cauley JA, Black DM, Barrett-Connor E, Harris F, Shields K, Applegate W, Cummings SR.SourceDepartment of Epidemiology (JAC), University of Pittsburgh, Pennsylvania 15261, USA.AbstractPURPOSE:To determine if estrogen plus progestin reduces the incidence of fractures or height loss in postmenopausal women with coronary

disease.SUBJECTS AND METHODS:We enrolled 2,763 postmenopausal women with coronary disease and with an intact uterus into the Heart Estrogen/progestin

Replacement Study, a randomized double-blind, placebo-controlled secondary prevention trial of cardiovascular disease.Radiographically documented clinical fractures were a prespecified secondary endpoint. Height loss was used as a surrogate forvertebral fractures. The average age of the women was 66.7 +/- 6.7 years, and fewer than 15% of the women had osteoporosisbased on their bone density. Women were randomly assigned to either 0.625 mg of conjugated equine estrogens plus 2.5 mg ofmedroxyprogesterone acetate in 1 tablet daily (n = 1,380) or placebo (n = 1,383). Follow-up averaged 4.1 years; 82% of thoseassigned to hormone treatment were taking it at the end of 1 year, and 64% at the end of the study.

RESULTS:During 10,554 person years of follow-up, 286 women experienced a fracture: 138 in the treatment group (26.3 per 1,000 person years)

and 148 in the placebo group (28.0 per 1,000 person years); relative hazard, 0.94; 95% confidence interval 0.8 to 1.2, P = 0.61).These included 58 wrist fractures (1.01; 0.6 to 1.7); 27 hip fractures (1.09; 0.5 to 2.3); 32 spine fractures (0.69; 0.3 to 1.4), and 192other fractures (0.91; 0.7 to 1.2). There was no difference in average height loss between the treatment and placebo groups or in thepercent of women who lost more than 2 cm in height: 10.6% in the treatment group and 12.1% in the placebo group.

CONCLUSIONS:There was no evidence of a reduction in the incidence of fractures or rate of height loss in older women not selected for osteoporosis.

Randomized studies are needed to clarify the effect of hormone replacement therapy on fracture risk among women with and withoutosteoporosis.

Menopausa

EFEITOS CARDIOVASCULARES

• Estudos epidemiológicos sugerem redução de DCV com a TRH.

• Efeito cardioprotetor estaria ligado a ação dos estrógenos nometabolismo lipídico, com aumento nos níveis de HDL-c e reduçãonos níveis de LDL-c, além de restauração da função endotelial,aumento do rendimento cardíaco, aumento da velocidade de fluxoarterial e diminuição da resistência vascular.

• Efeito pró-inflamatório com maiores níveis de proteína C reativa(PCR) aumentaria os eventos cardiovasculares. Então, sugere-seque doses mais baixas de estrogênios que também são efetivassejam usadas.

________________________________________________________________________________________________________________________



Menopausa

Tratamento • Women´s Health Initiative (WHI) mudou o entendimento sobre os riscos e

benefícios da terapia hormonal. Estudou os efeitos da terapia combinada e doestrogênio sem oposição em mulheres na pós-menopausa entre 50 e 79 anos.

• Estudo tipo ensaio clínico de 1993 – 2004 com dois braços:– CEE/MPA : interrompido em 2002 pelo aumento do risco de Ca de mama,

AVE, IAM e tromboembolismo.– CEE: interrompido em 2004 pelo maior risco de AVE embora não tenha

havido risco aumentado de eventos coronarianos ou de Ca de mama.

• WHI confirmou os benefícios na redução do risco para osteoporose e fraturas(34%), mas também confirmou o aumento do risco de câncer de mamapreviamente identificado em mulheres que usaram terapia combinada (E+P)que iniciaram TRH logo no início da menopausa.

• Dados do WHI sugerem que a terapia combinada (CEE+MPA) não é efetivapara a prevenção primária de DAC.

________________________________________________________________________________________________________________________

In Prentice et al.Am J Epidemiol 2009; 170: 12-23

Menopausa

•Prentice et al. Analizaram os resultados dos WHI (1993-2004) sobre ouso de CEE com ou sem MPA focando nos riscos e benefícios da TRHlogo após o início da menopausa (< 5 anos).

•Dados dos ensaios clínicos mostraram possíveis elevações no risco deAVC e tromboembolismo e mortalidade total no grupo com CEE cominício até 5 anos, porém houve redução do risco de fratura de quadril.

Menopausa

• Também foram encontradas evidências de aumento de DCV etromboembolismo no grupo que usou CEE+MPA até 5 anos doinício da menopausa, bem como foi maior o risco para Ca de mamanessas mulheres (p=0,03).

• A Hipótese do tempo não pôde ser bem defendida com relação aorisco cardiovascular do uso de estrogênios.

• Em relação ao câncer de mama viu-se que o início da TH logo apósa menopausa aumenta os riscos em comparação com o uso maistardiamente.

________________________________________________________________________________________________________________________

In Prentice et al.Am J Epidemiol 2009; 170: 12-23

Kaplan-Meier estimates of cumulative hazard rates of CHD

In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin therapy was associated with a significant increase in coronary events. CHD included nonfatal myocardial infarction and death due to CHD. The overall hazard ratio for CHD was 1.24 (nominal 95 percent confidence interval, 1.00 to 1.54).

Data from Manson, JE, Hsia, J, Johnson, KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523.

Kaplan-Meier estimates of cumulative hazard rates of stroke

In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin therapy was associated with a significant increase in stroke when compared with placebo. The intention-to-treat hazard ratio was 1.31, 95 percent CI 1.02 to 1.68.

Data from Wassertheil-Smoller, S, Hendrix, S, Limacher, M, et al. Effect of Estrogen Plus Progestin on Stroke in Postmenopausal Women: The Women's Health Initiative: A Randomized Trial. JAMA 2003; 289:2673.

HRT increases invasive breast cancer

In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin replacement therapy (red) was associated with a significant increase in invasive breast cancer (HR 1.24, unadjusted 95 percent CI 1.01 to 1.54) when compared with placebo (green).

Data from Chlebowski, RT, Hendrix, SL, Langer, RD, et al. Risks and benefits of estrogen and progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:3243.

Estrogen-progestin therapy reduces hip fracture

In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin replacement therapy was associated withsignificant reduction in hip fracture (5 fewer hip fractures per 10,000 person-years, HR 0.7, unadjusted 95percent CI 0.4 to 1.0).

Data from Risks and benefits of estrogen and progestin in healthy postmenopausal women: principalresults from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321.

Menopausa

Menopausa

Tratamento

Menopausa

ELITE:Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol

• The purpose of this study is to examine the effects of oral 17B-estradiol (estrogen) on the progression of early(subclinical) atherosclerosis and cognitive decline in healthy postmenopausal women.

• Study Type: Interventional• Study Design: Allocation: Randomized

Endpoint Classification: Efficacy StudyIntervention Model: Parallel AssignmentMasking: Double Blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor)Primary Purpose: Prevention

• Official Title: Biologic Response of Menopausal Women to 17B-Estradiol

• Further study details as provided by University of Southern California:

• Primary Outcome Measures: rate of change of distal common carotid artery (CCA) far wall intima-media thickness (IMT) [ Time Frame: Twice at baseline and then every 6 months on trial ] [ Designated as safety issue: No ]

• Secondary Outcome Measures: neurocognitive function [ Time Frame: Baseline and at 3 years and end of randomized treatment ] [ Designated as safety issue: Nocardiac computed tomography [ Time Frame: End of randomized treatment ] [ Designated as safety issue: No ]

measurement of coronary artery calcium and coronary artery lesions• Enrollment: 643

• Study Start Date: July 2004

• Estimated Study Completion Date: July 2013

• Estimated Primary Completion Date: December 2012 (Final data collection date for primary outcome measure)

Menopausa

Menopausa

• Essa teoria propôs que o início da TRH logo após o início damenopausa seria cardioprotetor.

• WHI mostrou menores taxas de DCV em mulheres que iniciaramTRH até 10 anos da menopausa ou que tinham 50-59 anos noinicio do estudo.

• No braço E+P, mulheres com até 10 anos de menopausa tiveramum HR para eventos cardiovasculares de 0,89, comparado com1,70 naquelas com mais de 20 anos do inicio da menopausa.

• No braço do CEE, aquelas com idade entre 50-59 ativeram HR de 0,56 comparado a HR de 1 paraas mulheres com idade mais avançada.

Timing hypothesis

Menopausa

Timing hypothesis

• Tromboembolismo: terapia oral leva ao aumento dos fatoresde coagulação e triglicerídeos apesar do benefício sobre o aumentodo HDL e redução do CT. O estudo KEEPS irá ajudar determinarse estas mudanças contribuem para maior risco de ateroscleroseem mulheres recém-menopausadas.

• Cancer– Mama: início da TH após 5 anos foi associado com redução

do risco de ca de mama (RR 0,58) e começar imediatamentenão mostrou benefícios.

Menopausa

Timing hypothesis

• Cancer– Endométrio: TH com estrogênios sem oposição leva a

hiperplasia endometrial e maior risco de câncer após três anosde uso. E + P reduziu o risco em 76% observado em 3 a 5 anosde uso.

– Ovário: estudos mostraram pequeno mas significanteaumento do risco de câncer ovariano epitelial em usuáriasrecentes de estrogênios. O risco declina após a cessação daterapia.

– Ca de cólon: estudos observacionais

encontraram redução no risco de câncer decólon na TH com E +P.

Menopausa

Timing hypothesis

• Cancer– Pulmão: houve aumento na incidência de ca de pulmão em

mulheres em uso de E+P comparado ao placebo, ppte nãopequenas células. E o risco não diminuiu após a interrupção dotratamento.

• Osso:– E2 com ou sem progesterona é efetivo em prevenir perda óssea

na menopausa recente e aumentar a massa óssea na pós-menopausa. Evidência: A

� WHI mostrou prevenção de fraturas de quadril evértebras em mulheres não selecionadas (A).

Menopausa

Timing hypothesis

• Acidente Vascular Cerebral: a incidência de AVC éidade dependente, o estudo observacional the Nurses Health Studymostrou aumento no risco de modo similar ao WHI. O riscoencontrado foi semelhante com o início na transição menopausal ena menopausa tardia. Entretanto, em mulheres mais jovens o riscofoi significativamente mais baixo.– Os estudos KEEPS e ELITE estão avaliando o IMT de carótida

para predizer o risco cardiovarcular mas também de doençacerebrovascular e AVC.

• Função Cognitiva: iniciar TRH no início da

menopausa não foi associado a melhora nacognição e não houve redução significativade demência.

(WHIMS – subestudo com mulheres >65anos)

Menopausa

Regimes Alternativos de Tratamento

SERMS – ModuladoresSeletivos dos Receptoresde Estrogênios.

Menopausa


• Os primeiros SERMS a serem usados foram o clomifeno e otamoxifeno que têm efeito no osso, no metabolismo lipídico e noútero com efeito antiestrogênico na mama. São opções para otratamento de Ca de mama responsivos aos estrogênios.

• Raloxifeno aumenta a massa óssea reduzindo a incidência defraturas. O Estudo MORE (multiple Outcome of RaloxifeneEvaluation) com 7705 mulheres com fraturas vertebraisosteoporóticas foram randomizadas para o uso de 60mg e 120mgou placebo, havendo redução de 50% de fraturas em vértebras.

• MORE – o raloxifeno mostrou proteção contra ca de mama em76% dos casos por sua atividade antiproliferativa.

________________________________________________________________________________________________________________________

In Bandeira F et al. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.

Menopausa


• No estudo KEEPS em andamento, um regime transdérmico está sendocomparado com um regime oral para determinar se ambos tem a equivalênciano efeito de progressão da aterosclerose.

• É preciso avaliar o uso de dose mais baixas de estrógenos com a mesmaeficácia.

• A suplementação de fitoestrogênios e isoflavonas, encontrados em grãosintegrais, com a soja, em legumes e linhaça; tem sido reportada comoprotetora contra a osteoporose na menopausa, porém estudos mostrarampoucos benefícios.

• Um estudo recente, coorte prospectiva, Shangai Women´s Health Study,correlacionou o consumo de soja em 73 mil mulheres e a proteção contra ocâncer de mama e viu uma redução significativa do risco ( RR, 0,41; CI 0,25-0,70) quando o consumo era feito na pré-menopausa. O redução do risco nãofoi significante com o uso na pós-menopausa.

Menopausa

Regimes Alternativos de Tratamento• TIBOLONA (TBL)

– Atividade estrogênica, progestogênica e androgênica;

– Usada para o tratamento dos sintomas da perimenopausa; a prevençãoda osteoporose pós-menopausa.

– Aumenta a massa óssea, melhora a lubrificação vaginal, ausência dosangramento vaginal, melhora do comportamento sexual em diversosestudos.

– Estudo LIFT, com uso de TBL 1,25mg/dia, em mulheres idosas (60-69anos) com osteoporose resultou em redução do risco de fraturasvertebrais e não vertebrais, ca de mama e ca de cólon. Porém, emcomparação com o placebo, a TBL aumentou o risco para AVC (RR de2,19); que levou a interrupção do estudo.

– Tibolona aumenta o rsico de AVC em mulheres mais velhas, mas nãoem mais jovens. Nível de evidência A.

Menopausa


• Tissue-Selective Estrogen Complex (TSEC)

– É a combinação de CEE em baixas doses com umSERM

– Estudos sugerem que seriam efetivos em reduzirsintomas da menopausa, aumentar a massa óssea,promover efeitos favoráveis sobre os lipídios semelevar o risco de câncer de mama.

Menopausa

Deficiência Androgênica em Mulheres na Menopausa

• A deficiência androgênica afeta a função sexual na pós-menopausacom redução da libido, redução da massa óssea, aumento damassa gorda e depressão.

• A adição de baixas doses de Metiltestosterona oral (1,25 a2,5mg/dia) ou testosterona micronizada (0,5 a 1mg/dia) a TRHmelhora a atividade e a libido. A administração pode sersubcutânea, adesivos dérmicos.

• A maior recomendação é quando a mulher continua com sintomasapesar da reposição de estrógenos. O diagnóstico de deficiênciaandrogênica na pós-menopausa é difícil pela definição dossintomas e pelas dificuldades técnicas laboratoriais.

________________________________________________________________________________________________________________________



Menopausa

________________________________________________________________________________________________________________________



• Algumas drogas podem ser tentadas para alívios dos sintomas vasomotores quando está contra-indicado o uso dos estrogênios:

– Citalopran 30mg/dia– Venlaflaxina 75mg/dia– Fluoxetina 20mg/dia– Clonidina 0,1mg a 0,2mg/dia ou 1 patch semanal.

Alívio dos fogachos

• A Terapia Hormonal na Menopausa deve ser usada para alívio dossintomas vasomotores e melhora da Qualidade de Vida, mas não paraa prevenção de doenças crônicas.

• TH deve ser usada por um período limitado de tempo devido aoaumento comprovado do risco para diversos tipos de câncer.

• Prevenção de fraturas é um importante benefício da terapia dereposição hormonal, mas é rapidamente perdido com a interrupção daTH. O uso de SERMs ou bifosfonatos continuam os benefícios para asmulheres que precisam de tratamento para osteoporose.

• Apesar do efeito cardioprotetor observado na TH no início damenopausa, prevenção de DCV não é indicação de tratar.

• O início da TH após 10 anos de menopausa não é aconselhável pelaelevação do risco de DCV e CA de mama devendo ser usadas terapiasalternativas.

Conclusões

perimenopausa e menopausa - ued-hamued-ham.org.br/pdf/protocolos/2012/perimenopausa e...

Documents