Medicina Baseada em Evidências

Estrutura mínimade um projeto depesquisa clínica

m dos principais problemas para alguémque se inicia em pesquisa clínica é saber por ondecomeçar. Entendemos que toda pesquisa deve sermotivada por uma curiosidade científica, que é oelemento principal que irá gerar uma pergunta(research question).

Definida a pergunta a ser respondida, se o pes-quisador ainda a considerar "suficientemente atraentepara casar-se com ela", deverá preparar um projeto quemais se adeqüe à solução daquele problema.

Por exemplo, o objetivo geral de uma pesquisapode ser o de reduzir a incidência de eclâmpsia na ges-tação. O objetivo específico é saber se sulfato demagnésio é mais efetivo do que o placebo para essemesmo fim. A hipótese de nulidade do estudo, então,será: o uso de sulfato de magnésio não é mais efetivodo que o placebo para a prevenção da convulsão empacientes com pré-eclâmpsia e eclâmpsia. O pesquisa-dor irá em busca dos dados para refutar a hipótese denulidade. A pergunta específica da pesquisa será: o usode sulfato de magnésio em paciente com pré-eclâmpsiagrave, comparado com solução fisiológica, reduz a in-cidência de convulsões (que caracterizam a eclâmpsia)?

Nessa situação, como a pergunta é sobre con-duta, no caso terapêutica, o modelo de estudo pri-mário mais adequado é o ensaio clínico randomizado.As condições do estudo dirão se é possível e ético quenem o pesquisador nem a paciente saibam qual o tra-tamento está sendo administrado, o estudo será clas-sificado como duplo cego.

Se a pergunta clínica for: "pacientes com pré-eclâmpsia evoluem para eclâmpsia, convulsionam,por que têm maior hemoconcentração?" Em outraspalavras, hemoconcentração é um fator de risco parao desenvolvimento de eclâmpsia? Bem, nesse caso,pode-se fazer uma espécie de triagem inicial para

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identificação de fatores de risco para o desenvolvi-mento de convulsões e incluir o estudo de fatoresque tanto possam aumentar quanto diminuir o ris-co de convulsão.

Nesse ponto, o desenho inicial mais adequado éo de casos e controles, onde são pareados um grupo depacientes com eclâmpsia (casos) e um grupo de gestan-tes semelhantes, que não tiveram eclâmpsia. A vanta-gem desse modelo é que se podem testar muitas hipóte-'ses ao mesmo tempo (fatores de risco).

Uma grande desvantagem é a dificuldade dedefinir claramente se um paciente foi realmente ex-posto a determinado fator de risco ou não. Por exem-plo, pode-se concluir que pacientes que tiverameclâmpsia apresentaram maior proporção dehematócritos altos (medida indireta de hernocon-cenrração), havendo, portanto, uma associação entrehemoconcentração e desenvolvimento de eclâmpsia.Porém, é possível também que um eletrólito presen-te no plasma cause a convulsão e sua presença a pre-disponha. Deve-se descartar, portanto, a possibilida-de de existência de fatores de confusão como esse.Um modelo mais preciso para o estudo de efeito deum fator de risco é o estudo prospectivo ou de coorte.Coorte, do latim, quer dizer batalhão. Nesse caso,então, acompanham-se dois grupos (batalhões) depacientes, um exposto a um fator de risco, por exem-plo, fumo, e o outro, não.

Ao final, calcula-se o risco relativo atribuívelao ato de fumar, comparado-o com o grupo de não-fumantes, no que concerne ao desenvolvimento daeclâmpsia. Nesse modelo coorte, a avaliação do riscoé muito mais confiável e, além da precisão, tem-se avantagem de se poder estudar, ao mesmo tempo, vá-rios tipos de complicações atribuídas ao fator de ris-co. No caso do tabagismo, pode-se estudar em duas

coortes as incidências de infarto do miocárdio, cân-cer do pulmão, acidente vascular cerebral, pneumo-nias, entre outras, e compará-Ias. Como desvantagem,o modelo apresenta o fato de ser caro e geralmentedemorado de ser realizado.

Ainda em relação a eclâmpsia, pode-se que-rer saber se os reflexos osteotendíneos exacerbadossão preditivos de convulsão. Para tal, é necessáriodemonstrar se a chance de acertar "quem desenvol-verá eclâmpsia", utilizando-se esses dados de examefísico, é maior do que o esperado pelo acaso. Nessasituação, tem-se que utilizar um modelo de estudopara avaliação de utilidade dos reflexos osteo-tendíneos para predição de quem terá ou nãoeclâmpsia e calcular sua sensibilidade, especificidadee os valores preditivos.

Quando se quer fazer uma revisão sobre tera-pêutica, da mesma forma, tem-se que definir umarevisão sistemática da literatura.

Em resumo, fazem-se as seguintesadequações de perguntas aos desenhos depesquisa.

• Fator de risco, em doenças raras:estudo de casos e controles.

História natural de determinada doença oude doenças decorrentes de uma determinada expo-sição: estudo prospectivo de coortes ou ainda evo-luções clínicas de pacientes tratados clinicamenteou operados.

Conduta terapêutica clínica, cirúrgica, pre-ventiva ou diagnóstica: estudo controlado randô-rruco cego.

Para focalizar melhor a pergunta e responder demaneira conclusiva sobre o efeito de determinadas con-dutas, tomando-se como base as melhores evidênciasdisponíveis: revisão sistemática da literatura.

Local do estudo

É fundamental que se descreva onde o estu-do será realizado. Será em ambulatório? Em servi-ços de saúde secundários? Em serviços terciários?No campo?

Todas essas informações são fundamentais paraque se tenha uma idéia da viabilidade do estudo naprática, do tipo de população que fornecerá aamostragem para o estudo e para que tipo de popula-ção as conclusões poderão ser aplicadas.

Critérios de inclusão e exclusão

São fundamentais para que se defina mais pre-cisamente a população a ser estudada e para que tipode pacientes os resultados poderão ser aplicados (va-lidade externa). Por exemplo, quando se escolhe es-tudar apenas pacientes de raça negra com menos de15 anos, tem-se grupos bem homogêneos, mas os re-sultados serão razoavelmente mais aplicáveis a pacien-tes negros com menos de 15 anos.

Definição de desfecho

Deve ser de simples avaliação. Por exemplo,no caso de pacientes com infarto do miocárdio defi-ne-se infarto apenas quando a coronariografia de-monstrar obstrução total de coronária? Definir infartocomo dor precordial acompanhada de sinais de lesãono eletrocardiograma e alterações enzimáticas já tor-na as coisas mais fáceis. Essa pequena dúvida foi sufi-ciente para que estudos milionários sobre o tema ca-íssem por terra.

Deve-se definir as variáveis a partir da perguntaescolhida e o modelo de estudo adequado e estabele-cer claramente as variáveis independentes pertinen-tes ao caso: sexo, idade, raça, o que é ser fumante,ingestão de álcool, tempo de exposição, dose de me-dicamento, critérios diagnósticos da afecção a ser es-tudada erc., além de quais serão os efeitos através dosquais serão feitas as análises dos resultados para res-ponder a pergunta. No caso da eclâmpsia, a ocorrên-cia de convulsões atribuíveis à doença hipertensivaespecífica da gestação é um desfecho adequado. Nocaso do infarto, estar vivo após um mês já é uma boaopção para estudo da sobrevida.

Em relação ao tratamento de infarto, os crité-rios de exclusão permitem excluir casos que possamconfundir a análise, mas principalmente permitemexcluir aqueles cuja participação no estudo depõecontra a ética.

Definição das variáveisdependentes e independentes

Essa seção é fundamental em qualquer estudoclínico. Erros nessas definições podem ser fatais. Noexemplo inicial, uma variável dependente é a ocor-rência de eclâmpsia, mas o que será considerado casocom eclâmpsia? Isso requer uma revisão especial daliteratura e definição de critérios que não deixemdúvidas entre colegas e revisores das revistas em quese tenta publicar o artigo final.

Como definir o efeito do tratamento com

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estreptoquinase para o infarto do miocárdio? A me-lhor definição é clínica, associada a exames não-invasivos? Ou se deve escolher a desobstrução dacoronária como definição de benefício? Ou asobrevida do paciente, após um mês do evento?

Os desfechos acima têm graus de dificuldadede comprovação completamente diferentes. Não hádúvidas de que sobrevida é mais relevante clinica-mente do que patência da coronária, além de ser deverificação mais simples.

Em uma análise mais cotidiana, há que se ad-mitir que, ao colocarmos em gráficos os resultados,teremos nas abcissas as variáveis independentes (tem-po, por exemplo) e, nas ordenadas, as proporções dosdesfechos (eventos). Se as definições das variáveis nãoforem rigorosas, as figuras que aparecerão no gráficopara se tirar conclusões poderão ser desde uma retaaté o desenho de uma face asinina ou o perfil de umcamelo, ou seja, qualquer figura poderá se formar.

o cálculo do tamanho amostral

É fundamental que em qualquer estudo clíni-co se tenha uma idéia razoável sobre o número decasos que serão necessários para que se possa respon-der à pergunta do estudo.

Para cada modelo de projeto de pesquisa, háum cálculo, baseado nas fórmulas dos intervalos deconfiança. Não se precisa necessariamente fazer gran-des cálculos para, pelo menos, ter uma idéia sobre oquão próximo ou distante se está da realidade.

Supondo que se queira saber se sulfato demagnésio administrado a pacientes com pré-eclâmpsiaprevine a convulsão. Sabe-se que aproximadamenteuma em cada 100 paçientes com pré-clâmpsia evoluipara eclâmpsia (incidência esperada ou prevalênciaobservada). Assim, quando se estudam apenas 100casos, tem-se 50 no grupo controle e 50 no tratado.Como o número de casos de eclâmpsia esperado nogrupo controle é um em 100, com 50 pacientes, podeocorrer nenhum caso; e se for observado um ou doisou três no grupo tratado, ou vice-versa, não será pos-sível tirar qualquer conclusão.

Mesmo estudando-se 1.000 casos em cada gru-po, o número de eventos esperado no grupo controle éde 10 casos de eclâmpsia (1/100), ocorrendo quatroou cinco casos a menos no grupo tratado, o resultadonão será muito diferente do esperado pelo acaso. Po-rém, se estudarmos 10.000 casos em cada grupo, onúmero de desfechos esperado no grupo controle será100 casos e se o sulfato de magnésio reduzir 50% doseventos teremos cerca de 50 casos no grupo tratado.Esse resultado terá boas probabilidades de ter, além da

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significância clínica, também significância estatística.Por outro lado, supondo que o interesse seja

de estudar uma doença grave com mortalidade espe-rada de 80% e a hipótese seja de que uma nova drogapossa reduzir a mortalidade pela metade (baseado naliteratura). Nesse caso, o número de mortes esperadopara o grupo controle será de aproximadamente 80em 100 casos estudados e 40 no grupo tratado. Nes-sa situação com 200 casos, haverá boas perspectivasde se obter a resposta para a pergunta. Obviamenteque, também nesse caso, serão necessárias considera-ções éticas a dirigirem o processo. Uma delas é a aná-lise intermediária independente, que orienta o pes-quisador se é eticamente necessário parar ou conti-nuar o estudo.

É possível calcular a amostra matematicamen-te, de maneira mais precisa. Para tal, deve-se definiro valor da probabilidade de erro de uma primeiraespécie, alfa de 0,05, 0,01, 0,001 etc., o seu comple-mento será o intervalo de confiança.

Definir o valor de ~ (probabilidade de erro desegunda espécie), 10%, 20%, 30%.

Seu complemento será o poder estatístico doestudo, ou seja, a probabilidade de detectar a dife-rença de proporção que considera clinicamente útil aser tratada.

Definir, em seguida, a proporção esperada dosdesfechos no grupo controle e qual o nível de redu-ção esperado na mesma proporção no grupo experi-mental; calcular o tamanho da amostra com a fór-mula requerida para cada modelo de estudo.

Descrever em detalhes como os dados serãocolhidos. Por exemplo, quando se está estudando umteste diagnóstico, quem verificará se o paciente temou não o atributo predito não deve saber o resultadodo teste feito antes. O ideal é que o profissional queverifica se os desfechos estão presentes ou ausentesnão saiba a que grupo o paciente pertence, como tam-bém que ignore qual a hipótese que está sendo testa-da. Ele deve ser apenas treinado para identificar oseventos procurados e ser totalmente aderente às defi-nições. Casos de dúvidas deverão ser resolvidos por

a Intervalo de confiança

0,050,01

95%99%

Poder estolÍslÍco

10% 90%

20% 80%

consenso de dois ou mais especialistas, que ignorema que grupo estudado o paciente pertence.

É importante salientar que perda de seguimentode casos significa perda de qualidade de estudo.

Em geral, na literatura, não se admite perdamaior do que 20% dos casos a serem seguidos. Nósentendemos que não se deve perder mais que a pro-porção dos eventos esperados em relação ao total decada grupo, sendo sempre menor do que 20% dototal dos casos estudados.

Análise estatística

A análise já deve ser definida a priori, afinal osdados serão obtidos para responder à pergunta e,portanto, o pesquisador deve estar preparado parasaber o que fazer com eles. Deve-se consultar um es-tatístico antes de começar o estudo e entender comoa análise será realizada, descrevendo, com nossas pró-prias palavras e submetendo o texto a ele até ter cer-teza de que ele entendeu o projeto. Definir o alfa, obera, o intervalo de confiança e o poder estatístico.

Como regra fundamental é necessário escolhera prioridade e qual a redução ou aumento de riscosque se quer ser capaz de detectar. Dai ser sempre ne-cessário o cálculo do tamanho da amostra. Além disso,em pesquisa clínica deve-se dar ênfase às proporçõesde eventos em vez de diferenças de médias. É muitomais relevante saber qual a proporção de pacientes di-abéticos que tiveram suas glicemias adequadamentecontroladas no grupo tratado em relação ao controledo que saber se as médias das glicemias foram meno-res no grupo tratado do que no controle. É mais im-portante saber se um determinado tratamento para oinfarto do mioéárdio aumentou a proporção de indi-víduos que sobreviveram do que se a média da fraçãode ejeção é maior em um grupo do que no outro (des-fecho intermediário). Portanto, é importante que to-das as variáveis sejam definidas no protocolo do estu-do e que a análise estatística se ajuste à pergunta, e quese levem em conta todos os casos estudados.

Um erro freqüente é subdividir os casos até seencontrar um subgrupo em que há uma determina-da significância estatística. "Torturar" os dados atéque eles "confessem" um resultado significante. Essetipo de análise é tão correta quanto cortar um boloque esteja enfeitado com uma cereja, incluí-Ia em seupedaço, e dizer esse é um bolo de cerejas.

o projeto é exeqüível?

Deve-se apresentar no protocolo argumentosde que o projeto tem boas probabilidades de ser con-

duzido e concluído com qualidade e tempo adequa-do. Se há apenas 100 casos por ano na instituição esão necessários 400, é melhor desistir ou tentar umestudo colaborativo.

Problemas potencialmente esperados

Descrever como será mantida a qualidade doestudo, enquanto ele é conduzido. Como se evitarãocontaminações, como se evitará perda de seguimen-to dos pacientes. E se a medicação acabar? E se hou-ver greve? Como será verificada a aderência dos cola-boradores e dos pacientes do protocolo? Como semanterá o entusiasmo?

Considerações éticas são fundamentais

Hoje, no país, qualquer pesquisa necessita pas-sar pela Comissão Interna de Ética e Comisão de Éticaem Pesquisa do Conselho Nacional de Saúde. Masnada é mais antiético do que submeter indefinida-mente pacientes a tratamento quando não se sabe sefazem mais bem do que mal, ou submerê-los a riscosde pesquisas que serão inúteis porque as metodologiassão deficientes e não têm qualidade a ponto de darcredibilidade aos resultados.

Recursos e custos estimados

Deve-se planejar e calcular quanto será neces-sário para que o estudo seja conduzido adequadamen-te. Quanto custarão os telefonemas, as cartas, os me-dicamentos, transporte, exames subsidiários, apare-lhos, impressão dos protocolos, funcionários e o tem-po de trabalho. Não se deve pedir recursos desneces-sários: se o dinheiro é público ou privado, todos pa-gam a conta.

Conclusão e convicções

É recomendável fazer um resumo do projeto eincluir as convicções que o tornam relevante e viável.Demonstrar, principalmente, que o pesquisador estásinceramente confiante a ponto de se sacrificar porele, em todas as suas etapas, principalmente na horade publicá-lo.

Incluir as referências

Para tal é essencial que sejam feitas revisõesestruturadas, baseadas nas melhores evidências cien-tíficas existentes sobre o assunto, antes e depois decompletar o estudo.

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Considerações finais

Uma pesquisa clínica de boa qualidade é umadas maiores contribuições que um médico pode ofe-recer à humanidade. É demorada e requer amplo pla-nejamento, como o de um edifício, para que não de-sabe sobre sua cabeça e de outrem.

Requer entusiasmo e perseverança para que nãose desista nunca e, para tal, é preciso estar "sinceramenteentusiasmado" com a pergunta. E é preciso muito ape-go ao método que será como o cimento de um monu-mento à verdade, cuja solidez o fará durar através dostempos, honrar aqueles que o fizeram e beneficiar defato aos que dela se servirem.

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Álvaro Nagib Atallab. Professor livre docente, chefe da Disciplina deMedicina de Urgência da Universidade Federal de São Paulo/EscolaPaulista de Medicina, Diretor do Centro Cochrane do Brasil.

nformações

Endereço para correspondência:Álvaro Nagib AtallabUniversidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de MedicinaDisciplina de Medicina de UrgênciaRua Pedro de Toledo, 598São Paulo/SP - CEP 04039-001Tel.lFax: (11) 5575.2970E-mail: atallabmbe@uol.com.brURL: www.centrocochranedobrasil.org