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Mecanismos fisiológicos de ajuste da pressão arterial

Prof. Dr. Wagner de Jesus Pinto

Esfigmomanômetro de Riva-Rocci, 1896.

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INTRODUÇÃO

Pressão arterial (PA) pode ser entendida como sendo a força que o sangue impõe sobre as paredes das artérias.

A unidade de medida dessa pressão é milímetros de mercúrio (mmHg). Há diversos mecanismos para o controle da PA.

Os mecanismos neurais compreendem: O mecanismo de baroceptores, o mecanismo isquêmico do sistema nervoso

central e o mecanismo de quimioceptores. Desse modo a primeira linha de defesa contra pressões arteriais anormais é

formada por mecanismos neurais para o controle da pressão arterial. Em minutos outros mecanismos de controle

começam a atuar tais como o mecanismo vasoconstritor renina-angiotensina, as variações de relaxamento por estresse

da vascularização e o desvio de líquidos dos tecidos para os capilares, entrando ou saindo da circulação para ajustar a

pressão conforme for necessário. Esses mecanismos estão totalmente ativos em cerca de 30 ou em algumas horas, em

contraste com os mecanismos neurais que estão ativos em cerca um minuto apenas. O sistema nervoso controla a

circulação quase que inteiramente por meio do sistema nervoso autonômico. Sendo que o ramo simpático é de longe o

mais relevante no controle da pressão arterial. O sistema nervoso,parassimpático é mais relevante no controle do

desempenho cardíaco, tendo papel quase irrelevante no controle da pressão arterial.

ANATOMO-FISIOLOGIA DAS ARTÉRIAS E VEIAS

Convencionou-se chamar artéria todo vaso que leva sangue do coração ao resto do organismo; e veia, todo

vaso que leva o sangue do resto do corpo ao coração. Artérias de pequeno calibre são chamadas arteríolas e veias de

pequeno calibre, vênulas. Ainda menores que arteríolas e veias, existem os capilares, que se relacionam mais

intimamente com os tecidos, realizando a troca de gases, nutrientes e metabólitos.

A parede dos vasos é dividida em três camadas:

a) Túnica Interna (ou Íntima) - Encontra-se forrando o vaso internamente, em contato com o sangue circulante.

b) Túnica Média - A túnica média é formada basicamente por células musculares lisas, envoltas por colágeno e

elastina.

c) Túnica Adventícia - na túnica adventícia há grande quantidade de fibras colágenas e elásticas. Essas fibras

penetram no tecido conjuntivo adjacente, tornando o limite externo do vaso não muito definido.

ARTÉRIAS

Artérias de grande calibre: artérias de grande calibre geralmente são artérias elásticas. Elas têm grande importância

no controle da pressão arterial, pois não deixam que a pressão abaixe no período de diástole do ventrículo esquerdo. As

artérias elásticas se caracterizam por ter uma túnica interna bem desenvolvida, com grande quantidade de fibras

elásticas. Na túnica média, é pequeno o número de células musculares lisas e também há bastante substância elástica. A

camada adventícia é pouco desenvolvida.

Artéria de Médio Calibre: geralmente, são artérias musculares, que apresentam túnica média bastante desenvolvida.

Também estão presentes fibras elásticas, cuja presença vai aumentado com o calibre da artéria até que seja considerada

uma artéria elástica e não mais muscular.

Arteríolas: possuem mais ou menos a mesma estrutura das artéria de médio calibre, mas geralmente as membranas

limitantes elásticas interna e externa estão ausentes. Também a túnica adventícia é pouco desenvolvida.

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VEIAS

Veias de Grande Calibre: as veias de grande calibre costumam apresentar túnica interna bastante desenvolvida,

de onde costumam sair as válvulas, responsáveis pelo direcionamento do sangue ao coração. A túnica média é muito

pouco desenvolvida, apresentando pouco tecido muscular. Já a adventícia é muito desenvolvida. Nela, costumam

aparecer os vasa vasorum, pequenos vasos que levam nutrientes à túnica adventícia e à parte mais externa da túnica

média. Os vasa vaosrum também ocorrem nas artérias, mas em menor quantidade, devido ao melhor potencial

nutricional do sangue arterial que por elas circula. Além disso, nas artérias, os vasa vasorum têm abrangência restrita à

adventícia. As outras túnicas recebem nutrientes por difusão.Veias de Médio Calibre: as veias de médio calibre

caracterizam-se por uma túnica adventícia mais desenvolvida que as demais camadas. Vênulas: nas vênulas, a túnica

íntima é formada apenas pelo endotélio. A túnica média pode ser inexistente ou muito pouco desenvolvida. A camada

adventícia é a mais desenvolvida e participa na troca de gases e metabólitos entre o sangue e os tecidos.

Figura 1 – Em “A” Corte de uma artéria mostrando as camadas de tecido que a compõe. Em “B” corte de uma veia

mostrando suas estruturas, note a válvula presente na luz desse vaso, o que promove fluxo unidirecional de sangue.

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CAPILARES

Os capilares são vasos extremamente finos que participam ativamente nas trocas de gases e diversas outras

substâncias entre o sangue e os tecidos. Diferentemente das artéria e das veias, não são formados de três túnicas, mas

apenas de uma única camada endotelial cuja parede tem apenas duas ou três células. Observam-se três tipos de

capilares: Capilares Contínuos: quando a parede endotelial do capilar é contínua. Capilares Fenestrados: quando as

paredes das células do endotélio não estão sempre unidas, aparecendo espaços vazios, responsáveis pela grande

comunicação entre o sangue e os tecidos, nesse tipo de endotélio. Sinusóides: encontram-se no fígado (ao longo dos

cordões de hepatócitos), no tecido hemopoético e no endométrio (próximo ao local de implantação do embrião).

Caracterizam-se por seguir um percurso sinuoso, com um calibre um pouco maior que o dos outros capilares. Também

sua parede não é contínua, contendo grande quantidade de poros.

O CENTRO VASOMOTOR

O centro vasomotor localiza-se bilateralmente na substância reticular do bulbo e no terço inferior da ponte.

Esse centro transmite impulsos parassimpáticos através dos nervos vagos para o coração ao mesmo tempo em que

transmite impulsos simpáticos através da medula e dos nervos simpáticos periféricos para todos os vasos do organismo.

Embora a organização total do centro vasomotor ainda não tenha sido completamente elucidada, experimentos

mostram duas áreas de extrema importância (Figura 1):

a) Área vasoconstritora → Localizada bilateralmente nas porções ântero-laterais do bulbo superior. Os neurônios que

se originam nessa área enviam suas fibras para todos os níveis da medula espinhal onde excitam os neurônios

vasoconstritores do sistema nervoso simpático.

b) Área vasodilatadoras → Localizada bilateralmente nas porções ântero-laterais da metade inferior do bulbo. As

fibras desses neurônios projetam-se para cima da área do centro vasomotor e inibem a atividade vasoconstritora dessa

área, promovendo assim a vasodilatação. Sob condições normais, a área vasoconstritora do centro vasomotor transmite

potenciais de ação continuamente para as fibras nervosas vasocosntritoras simpáticas em todo o corpo, causando

descargas lentas e contínuas dessas fibras com freqüência que é de cerca meio a dois impulsos por segundo. Essa

descarga contínua é chamada de tônus vasoconstritor simpático. Normalmente, esses impulsos mantêm um estado de

contração parcial nos vasos sanguíneos chamado de tônus vasomotor.

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FUNÇÃO DO SISTEMA NERVOSO NO CONTROLE RÁPIDO DA PRESSÃO ARTERIAL

Uma das funções mais importantes no controle nervoso da pressão arterial é sua capacidade de promover

aumentos rápidos da pressão. Para tanto, todas as funções vasocosntritoras e cardioaceleradoras são estimuladas como

uma unidade. Ao mesmo tempo, as vias parassimpáticas cardíacas sofrem inibição. Em conseqüência ocorrem três

grandes alterações :

1- Contração de todas as arteríolas, aumentando assim a resistência periférica.

2- Forte contração das veias, aumentando o retorno venoso às câmaras cardíacas.

3- Aumento da freqüência cardíaca em função da forte estimulação simpática

Esses três fatores promovem o aumento da pressão arterial.

BULBO

Centro vasomotor

Centro

vasoCONSTRITOR

Centro

vasoDILATADOR

-

- -

-

MEDULA ESPINHAL

Cadeia de gânglios

simpáticos

Vasoconstrição

Nor-adrenalina

Figura 2 – Mecanismo de controle do tônus

vascular. Note que o efeito vasodilatador é

conseguido pela simples inibição do centro

vasoconstritor.

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ABOLIÇÃO EXPERIMENTAL DO TÔNUS VASOCONSTRITOR

A administração da anestesia espinhal em um animal experimental é capaz de abolir o tônus vasoconstritor

simpático, uma vez que bloqueia a transmissão de impulsos nervosos simpáticos da medula espinhal para a periferia.

Como resultado a pressão arterial cai de aproximadamente 100 mmHg pata 50 mmHg (Figura 3). Se

adminstrar-se alguns minutos mais tarde pequena quantidade de noreprinefrina (que mimetiza o efeito simpático

abolido) verifica-se restauração do tônus vascular até que a droga sofra metabolização.

MEDULA DAS GLÂNDULAS ADRENAIS E SUA RELAÇÃO COM O SISTEMA VASOCONSTRITOR

SIMPÁTICO

Os impulsos simpáticos são também transmitidos até a medula das adrenais. Assim, ao mesmo tempo em que

as fibras simpáticas inervam vasos periféricos também inervam a medula das adrenais. Como as terminações simpáticas

secretam nor-adrenalina, a vasoconstrição é imediata e direta.Por outro lado, a vasoconstrição é potencializada pela

estimulação simpática da medula das adrenais que secretam adrenalina e nor-adrenalina, que quando atingem a corrente

sanguínea promovem vasocosntrição.

MECANISMOS REFLEXOS NO CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL – O REFLEXO BAROCEPTOR

Os baroceptores são receptores de estiramento, ou seja, terminações nervosas do tipo buquê, situados nas

paredes das grandes artérias torácica, cervical, no arco da artéria aorta e também nas paredes das artérias carótidas

(seios carotídeos). Sua estimulação se dá por distenção de modo que os sinais provenientes dos baroceptores dos seios

carotídeos são transmitidos ao nervo glossofaríngeo e daí para o feixe do trato solitário na área bulbar do tronco cerebral

por meio do nervo de Hering. Enquanto que os sinais enviados pelos baroceptores do arco aórtico são levados a essa

mesmo área bulbar por meio dos nervos Vagos (Figura 4). Os baroceptores do seio carotídeo são bastante responsivos

por pressões acima de 60 mmHg, sendo que sua resposta torna-se cada vez mais pronunciada a medida que este valor de

pressão arterial vai aumentando, atingindo um pico em 180 mmHg. O fator mecânico diretamente responsável pela

atividade baroceptora não é a pressão em si, mas o diâmetro da artéria. A variação de pressão distende o vaso; esta

distenção estira os baroceptores e desencadeia sua atividade.

Figura 3– Efeito da administração espinhal total

sobre o tônus vascular simpático em um animal

experimental. Note a perda do tônus vasomotor,

posteriormente recuperado com a administração

de nor-epinefrina.

150

125

100

75

50

25

2 6 10 14 18 22 26 30 34 38

mm

Hg

Tempo min.

Administração de

anestésico

espinhal

Administração de

noradrenalina

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A atividade baroceptora estimula atividade

parassimpática e inibe a simpática. Quando os reflexos

baroceptores entram no feixe solitário do bulbo sinais

secundários inibem o centro vasoconstritor ao mesmo

tempo que excitam o centro parassimpático. A

estimulação simpática provoca elevação da pressão

arterial por meio do aumento da resistência vascular

periférica (RVP), aumento da freqüência cardíaca

(FC) e aumento do volume sistólico (VS), enquanto a

estimulação parassimpática provoca redução da PA

por meio da redução FC. As respostas dos

baroceptores aórticos são semelhantes a dos

baroceptores carotídeos, exceto que esse, operam em

geral a níveis de pressão de cerca de 30 mmHg mais

altos. Após os sinais dos baroceptores terem chegado

ao feixe solitário do bulbo, sinais secundários inibem

o centro vasoconstritor do bulbo e excitam o centro

vagal. Os efeitos finais são: vasodilatação de veias e

arteríolas por todo o sistema circulatório periférico,

diminuição da freqüência cardíaca e da força de

contração do coração. Por essa razão a excitação dos

baroceptores desencadeada pela elevação da PA nas

artérias promove redução reflexa da PA devido a

diminuição da resistência periférica e do débito

cardíaco. Inversamente a queda da PA tem efeitos

opostos, fazendo a pressão se elevar reflexamente a

níveis normais.

ADAPTAÇÃO DOS BAROCEPTORES

O sistema de controle de pressão por meio de baroceptores tem pouco ou mesmo nenhuma relevância na

regulação em longo prazo da P.A. Isto porque os próprios baroceptores se adaptam em um a dois dias a qualquer nível

de pressão que sejam expostos. Dessa forma, se a PA se elevar, por exemplo, 100% acima dos níveis normais

inicialmente os baroceptores irão transmitir um número muito alto de sinais (potenciais de ação). Nos segundos que se

seguem a freqüência de descargas diminui de modo considerável. Essa redução de sinais pelos baroceptores vai

ocorrendo de forma gradual sendo que ao final de cerca de dois dias a freqüência volta praticamente a níveis normais.

Em contrapartida, se a PA cai a um nível muito baixo, os baroceptores não transmitem inicialmente qualquer impulso,

mas, gradualmente (em 1 a 2 dias) a freqüência de descargas volta ao normal. Assim o mecanismo baroceptor é bastante

eficiente para impedir as alterações rápidas de PA que ocorrem de instante a instante, mas não é capaz de regular a PA

em longo prazo.

IMPORTANTE

A função dos baroceptores não é manter a pressão arterial normal, mas mantê-la dentro de uma faixa constante.

Figura 4 – Mecanismo reflexo baroceptor. Grande quantidade

de baroceptores localizam-se no arco da artéria aorta e nos seios

carotídeos.

nervo

glossofaríngeo

Nervo de

Hering

Nervo

vago

BULBO

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QUIMIOCEPTORES

Os quimioceptores são receptores envolvidos com a percepção dos teores de O2 CO2 e H+ . São divididos

quanto a localização anatômica em periféricos e centrais. Os centrais estão localizados no bulbo e são banhados pelo

líquido cefalorraquidiano. Os quimioceptores periféricos por sua vez são divididos anatomicamente em carotídeos e

aóricos, embora fisiologicamente desempenhem a mesma função. Os quimioceptores periféricos são formações

altamente vascularizadas (tem o maior fluxo sanguíneo por grama de tecido em todo o organismo). Os receptores

carotídeos localizam-se bilateralmente na bifurcação da artéria carótida comum, ao passo que os aórticos estão

localizados ao redor das porções iniciais da aorta.Os quimioceptores excitam fibras nervosas que seguem juntamente

com as fibras baroceptoras até o centro vasomotor pelos nervos de Hering e Vago promovendo aumento da pressão

arterial. ELES ESTÃO SEMPRE EM CONTATO COM O SANGUE ARTERIAL, DESSA FORMA QUANDO A PRESSÃO

ARTERIAL CAI ABAIXO DOS VALORES NORMAIS ISSO PROVOCA UM “DÉFICIT” DE SANGUE QUE ALIMENTA

ESSES QUIMIOCEPTORES, ESSE FALTA DE SANGUE DIMINUI A DISPONIBILIDADE DE OXIGÊNIO E O ACÚMULO

EXCESSIVO DE DIÓXIDO DE CARBONO DE ÍONS HIDROGÊNIO NÃO REMOVIDOS PELO LENTO FLUXO DE

SANGUE. Os sinais transmitidos dos quimioceptores para o centro vasomotor excitam esse centro e fazem elevar a

pressão arterial. Evidentemente esse reflexo ajuda a PA a voltar a valores normais somente quando a queda significativa

da PA, de modo que os quimioceptores não são eficientes para controlar a PA na faixa da normalidade. Isso porque os

quimioceptores não são fortemente estimulados senão após a pressão arterial cair a valores abaixo de 80 mmHg. Assim

nas pressões mais baixas esse reflexo torna-se importante para impedir uma queda ainda maior da PA.

REAÇÃO DE CUSHING NO CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL

A chamada reação de Cushing é um tipo especial de resposta isquêmica do SNC que resulta da pressão

aumentada do líquido cefalorraquidiano em torno do cérebro, dentro da cavidade craniana. Por exemplo, quando a

pressão do líquido cefalorraquidiano aumenta até o valor igual do da pressão arterial, há compressão da rede de vasos

que irrigam o cérebro. Esse evento dá início à resposta isquêmica por parte do SNC que promove aumento da pressão

arterial sistêmica até valores acima dos observados no líquido cefalorraquidiano. Essa resposta faz com que o aporte de

sangue ao cérebro seja restaurado. A resposta de Cushing pode ser verificada experimentalmente quando se infunde por

meio de uma bomba que infunde líquido sob pressão no interior da cavidade craniana de um cão, por exemplo.

REFLEXO DE COMPRESSÃO ABDOMINAL E O CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL

Quando o reflexo baroceptor ou quimioceptor é evocado ou sempre que qualquer outro fator estimula o sistema

vasoconstritor simpático, sinais nervosos são transmitidos simultaneamente através dos nervos que inervam os

músculos esqueléticos, particularmente para os músculos abdominais. Isso aumenta o tônus basal desses músculos que

comprimem todos os reservatórios venosos do abdome, ajudando a deslocar o sangue para fora dos reservatórios

abdominais em direção ao coração. Como resultado, quantidades maiores de sangue tornam-se disponíveis para

bombeamento cardíaco.

OS RINS COMO ÓRGÃOS REGULADORES DA PRESSÃO ARTERIAL – O SISTEMA RENINA-

ANGIOTENSINA

Os rins são os órgãos responsáveis pelo controle da pressão arterial a longo prazo, e o fazem por meio da

excreção renal de água, processo conhecido por diurese de pressão, ou então pela excreção renal de sódio, natriurese

de pressão. Assim sendo os rins também funcionam como órgãos endócrinos, uma vez que esse órgão, por meio de sua

células justaglomerulares sintetiza e armazena (na forma inativa) uma enzima, a renina. As células justaglomerulares

são células musculares lisas modificadas, que se localizam nas paredes das arteríolas aferentes renais, em local

imediatamente próximo aos glomérulos. Quando a pressão arterial cai, a ocorrência de reações intrínsecas nos rins faz

com que muitas moléculas de pró-renina sejam clivadas no interior das células justaglomerulares, liberando no sangue a

renina ativa. A renina então converte uma proteína plasmática (uma globulina) denominada angiotensinogênio em

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Angiotensina I. quando o sangue passa pelos pulmões a angiotensina I é convertida em angiotensina II por uma

enzima de conversão (ECA) produzida por células endoteliais pulmonares. A angiotensina II é um dos mais potentes

vasoconstritores conhecidos (Figura 5). A ECA é uma enzima carboxipeptidase, que cliva o par C-terminal da

angiotensina I. Seu sítio ativo apresenta uma átomo se zinco. A indústria farmacêutica tem elaborado fármacos que

inibem a ECA de modo a controlar quadros de hipertensão arterial, um desses fármacos é o captopril. O

desenvolvimento do captopril foi um dos primeiros exemplos bem-sucedidos de planejamento de fármacos baseado na

arquitetura da molécula alvo. O captopril apresenta um grupo sulfidrila apropriadamente posicionado para ligar-se ao

átomo de zinco, acoplado a um resíduo de prolina que, normalmente acomoda a leucina terminal da angiotensina I

(Figura 6 ). Atualmente dispõem-se de vários inibidores da ECA tais como, o enalapril, lisinopril, ramipril, perindopril e

trandolapril. Esses inibidores diferem na sua duração, porém compartilham a maioria dos efeitos farmacológicos.

PARTICULARIDADES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

A cascata do sistema renina-angiotensina-aldosterona

São cinco os elementos da cascata: (1) Angiotensinogênio, (2) Renina, (3) Angiotensina I, (4) Angiotensina II

(5) Angiotensina III

Angiotensinogênio

É uma alfa-2 globulina produzida pelo fígado em presença de glicocorticóides e estrógenos, que circula no

plasma como um peptídeo biologicamente inativo, sobre o qual irá atual a renina, gerando uma seqüência de substâncias

ativas. Em condições como síndrome de Cushing e durante o uso de anticoncepcionais orais, a ocorrência de

hipertensão arterial sistêmica volume-dependente é possível por um efeito de ação de massas: como nos ensina as leis

do equilíbrio químico, o aumento na produção de angiotensinogênio (substrato) faz com que os níveis de angiotensinas

sejam elevados para uma mesma quantidade de enzima renina.

Renina

É a enzima proteolítica que converte angiotensinogênio em angiotensina I (convertendo uma substância de 411

aminoácidos em outra de 10 aminoácidos), sendo assim responsável pela etapa limitante da síntese de angiotensinas. A

pró-renina é o precursor inativo da renina, que usualmente é encontrado em baixas concentrações plasmáticas mas, em

diabéticos (tipo I e II) têm sido encontrados níveis elevados a ponto de ter sido proposto como marcador de nefropatia

diabética. Convém lembrar que a nefropatia diabética é um exemplo de hiperaldosteronismo hiporeninêmico, tendo sido

sugerido que os diabéticos com renina baixa seriam os casos de extrema capacidade de converter a pró-renina em re-

nina. Por outro lado, o aparelho reprodutor feminino é outra fonte importante de pró-renina, sendo sua produção

regulada pelo nível de gonadotropinas circulantes. Por tudo isso, aceita-se que níveis plasmáticos elevados de pró-

renina podem ser marcadores de anormalidades vasculares em diabéticos, de modificações fisiológicas durante o ciclo

menstrual e de tumores produtores de renina, que são raros mas foram descritos. A liberação de renina é

cuidadosamente controlada pelo aparelho justaglomerular, composto de mácula densa da primeira porção do túbulo

contorcido distal, de células contíguas do mesângio e de células especializadas que fazem parte da parede da arteríola

aferente. Além de monitorizar o teor de sódio no sangue que penetra no glomérulo via arteríola aferente, as células

intraglomerulares são mecanorreceptores sensíveis à distensão, de modo que deflagram a liberação de renina sempre

que a pressão sangüínea ou natremia estiver baixa. Já as células que compõem a mácula densa são osmoreceptores, que

reagem a um aumento no teor de sódio presente no ultrafiltrado que segue em direção ao túbulo distal; de fato, a

quantidade de sódio que passa pela mácula densa sob condições fisiológicas é muito pequena, pois no segmento

imediatamente anterior (alça ascendente de Henle) há expulsão ativa de NaCl, persistindo pouco sódio no líquido

tubular.

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A inibição da bomba Na+K+/Cl (dita "bomba de Cloreto")m provocada pelos poderosos diuréticos de alça

(furosemida, bumetamida) sobre a alça de Henle, interfere com o mecanismo multiplicador de contracorrente renal,

responsável pela hipertonicidade medular. A isso se soma a oferta de quantidades muito elevadas de NaCl ao túbulo

distal, superando sua capacidade de reabsorção, a despeito de intensa troca de Na+ por H+ e K+, resultando em diurese

volumosa, natriurese, e intensa secreção de potássio e hidrogenionte. O resultado final do uso dessas drogas é diurese

intensa com espoliação de potássio e indução de alcalose metabólica. Assim, a ativação do sistema RAA intra-renal,

pelo excessivo aporte de sódio à mácula densa, induz produção local de renina. As prostaglandinas renais também

podem participar desse processo, através da indução de alterações no nível da filtração glomerular.

A Enzima de Conversão de Angiotensina (ECA)

A angiotensina I (de 10 aminoácidos) é convertida em angiotensina II (de 8 aminoácidos) pela enzima de

conversão (ECA), uma dipeptidil-carboxilase. Descrita inicialmente em 1956 (1), a ECA passou a se procurada como

uma enzima capaz de eliminar do sangue tanto a angiotensina I quanto a bradicinina e a serotonina. No Brasil, foi

possível bloquear a conversão de angiotensina I e a eliminação de bradicinina empregando-se veneno da cobra jararaca,

logo a seguir, foi demonstrado que a cininase II (enzima que inativa a bradicinina) e a enzima de conversão (ECA) são

uma mesma substância. A enzima de conversão de angiotensina I tem sido encontrada no endotélio vascular pulmonar e

sistêmico, que assim se mostra capaz de inativar um vasodilatador (a bradicinina) e ativar um vasoconstrictor

(angiotensina II). O uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina I (captopril, enalapril, lisinopril) não

apenas bloqueia os efeitos vasoconstrictores (e hipervolêmicos) da angiotensina, mas também potencializa a

vasodilatação induzida pela bradicinina. Embora tenha efeito vasoconstrictor menos prolongado que o obtido com doses

equivalentes de endotelina e de tromboxane A2, a angiotensina II é considerada a mais poderosa substância

vasoconstrictora sistêmica, enquanto aqueles exercem seus efeitos mais intensamente nos próprios locais onde são

formados.

A angiotensina II exerce várias ações e efeitos atuando principalmente em nível de:

(1) vasos sangüíneos;

(2) coração;

(3) rins;

(4) sistema endócrino.

Sobre os vasos - A este nível, a angiotensina determina contração das artérias como aorta, coronárias, femoral e

carotídeas, através tanto do aumento de AMP cíclico quanto ativação da fosfolipase C, com geração de inositol-

trifosfato (IP3). Participa, também do processo que resulta em hipertrofia vascular. Sobre o coração - Atuando sobre

seus receptores de superfície, a angiotensina II causa um aumento dose-dependente da força de contração miocárdica,

de modo que independe de seus efeitos hemodinâmicos sobre as condições de carga imposta ao coração; esta melhoria

no estado inotrópico também é independente da potencialização adrenérgica. A maior contratilidade decorre do

aumento na intensidade da corrente lenta de cálcio. A despeito desse efeito inotropo positivo, a angiotensina II não

altera o cronotropismo cardíaco, ou seja, não determina taquicardia. Por outro lado, como o efeito vasoconstrictor

coronariano supera o estímulo vasodilatador (visto em todo e qualquer aumento da força de contração miocárdica), o

fluxo sangüíneo coronariano é relativamente reduzido. Do mesmo modo que no músculo liso vascular, tudo indica que a

angiotensina II participa do processo de hipertrofia cardíaca.

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Sobre os rins - A angiotensina II exerce efeitos importantes na hemodinâmica intra-renal e na homeostase hidrossalina.

A vasoconstricção renal, predominantemente exercida sobre a arteríola aferente, aumenta a pressão de filtração

glomerular mesmo com grande decréscimo na perfusão renal. Ao nível do túbulo distal, a angiotensina ativa

diretamente a bomba eletrogênica de prótons, que troca Na+ tubular por H+ da célula, e indiretamente (via aldosterona)

ativa a bomba Na+/K+. A somatória dos efeitos hemodinâmicos e sobre a membrana basal glomerular resulta em efeito

proteinúrico, o qual pode ser bloqueado por inibição da enzima de conversão. O Kf (coeficiente de ultrafiltração

glomerular) aumenta, enquanto que a área de superfície disponível para a filtração glomerular é reduzida, mediante

contração das células mesangiais. Quando a vasoconstricção induzida pela angiotensina II sobre a arteríola aferente é

exagerada, a nutrição dos túbulos renais fica prejudicada, uma vez que os capilares peritubulares são oriundos do

sistema porta renal, especificamente, da arteríola aferente. Para evitar a necrose tubular aguda, que seria inevitável toda

vez que os níveis de angiotensina II atingissem um valor crítico, os rins passam a produzir vasodilatadores locais

(prostaglandinas) que determinam insensibilidade parcial aos vasoconstrictores sistêmicos, de modo a adequar a

perfusão renal com a sobrevivência tubular.

Angiotensina III

Componente do Sistema RAA circulante, angiotensina III é poderoso indutor da secreção de arginina-

vasopressina-ADH, potencializadora da atividade simpática e indutora da secreção de aldosterona, além do efeito

vasoconstrictor similar ao da angiotensina II. A angiotensina III ocorre fisiologicamente no plasma em baixas

concentrações. Ela é oriunda de vários órgãos, sobretudo cérebro, rins e coração. A proporção dos componentes do

Sistema RAA é:

Angiotensina I: 67%

Angiotensina II: 30%

Angiotensina III: 3%

Isso equivale dizer que o nível de angiotensina II corresponde a 45% do nível de angiotensina I e o de angiotensina III

corresponde a 4% do nível de angiotensina II circulante.

Os estímulos para a formação de angiotensina II são os mesmos que para angiotensina I e II. Angiotensina III

pode ser formada a partir da angiotensina I por ação de peptidases plasmáticas. Sua importância fisiológica reside em

seu papel modulador da função autonômica, da secreção de ADH e secreção de aldosterona. Além disso, ela atua em

nível do complexo vagal/gânglio solitário induzindo modificações na sensibilidade de reflexos baroceptores de modo

eqüipotente ao obtido com angiotensina II. O fato interessante é que a produção de angiotensina III não é totalmente

bloqueada com o uso de inibidores da enzima de conversão (ECA), uma vez que há outras vias metabólicas através das

quais a angiotensina III pode ser produzida.

O sistema renina-angiotensina-aldosterona local

Ao que parece, o S-RAA circulante até aqui descrito serve primariamente para manter a estabilidade

hemodinâmica diante de um estresse imediato como a queda súbita no débito cardíaco; o sistema atua regulando

simultaneamente o débito (ao otimizar a pré-carga através da indução de hipervolemia) e a RPT (via arteríolo-

constricção). Logo, a atividade do S-RAA retorna ao normal durante o estado latente ou compensado da ICC, porque a

normalização do volume sistólico no estado de hipervolemia bloqueia a ativação sustentada do sistema. Diz-se, então

que a resposta temporal do S-RAA frente a uma estabilidade hemodinâmica é tal que, após a ativação aguda durante a

descompensação, há normalização ao longo da fase crônica compensada. Entretanto, o S-RAA local vai se tornando

progressivamente mais ativo nessa fase compensada; quando se exaure esse recurso, sobrevém reativação sustentada do

S-RAA circulante, com manutenção dessa vez transitória da estabilidade hemodinâmica, quando então se estabelece a

descompensação típica da ICC.

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A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona local permite a obtenção dos efeitos benéficos (aumento

da contratilidade miocárdica, redistribuição do fluxo sangüíneo, hipervolemia) sem os desfavoráveis efeitos resultantes

da ativação do sistema RAA sistêmico, os quais, em última análise, são os responsáveis diretos pela sombria evolução

natural dos pacientes com ICC. Pelo menos quatro sistemas S-RAA foram identificados até o momento:

1) Vascular 2) Cardíaco 3) Renal 4) Encefálico

A relevância do sal nos valores de pressão arterial

A ingestão de sal tem maiores probabilidades de elevar a pressão arterial do que a ingestão de água pura. A

razão disso é que a água é excretada pelos rins quase tão rapidamente quanto é ingerida, o que não acontece com o

sódio. Ao acumular-se no organismo o sódio aumenta a pressão arterial de duas formas indiretas

1 – A ingestão de sal aumenta a osmolaridade dos líquidos corporais, o que estimula o centro da sede no hipotálamo,

que por sua vez envia sinais para aumentar a ingestão de água.

2 - A ingestão de sal aumenta a osmolaridade dos líquidos corporais, estimulando osmoceptores hipotalâmicos que

detectam o desbalanço entre soluto e solvente. Ocorre secreção de ADH (hormônio antidiurético) por parte da

neurohipófise, que por sua vez aumenta a retenção de água por parte dos túbulos renais.

Queda da pressão arterial

Secreção renal de renina

Clivagem do angiotensinogênio em angiotensina I

Clivagem da angiotensina I pela enzima conversora pulmonar

ANGIOTENSINA II

Agem nas adrenais, que secretam aldosterona que promove aumento da reabsorção de Na+ e água pelos túbulos renais.

Vasoconstrição rápida aumentando a resistência periférica.

Aumento do retorno venoso por leve aumento da constrição venosa.

Aumenta a constrição dos vasos sangüíneos renais, em conseqüência menor quantidade de líquido é filtrada pelos

glomérulos, isso permite aumento da reabsorção de água e sódio culminando na redução do débito urinário.

AUMENTO DA PRESSÃO ARTERIAL

Figura 5 – Cascata desencadeada pelo sistema renina-angiotensina que conduz ao aumento da pressão arterial.

13

Figura 6 - Em “A”, o sítio ativo da ECA (enzima conversora de angiotensina) enzima que converte a angiotensina I em

angiotensina II por meio da clivagem de um dipeptídeo terminal da angiotensina I. Em “B” a interação da ECA com a

angiotensina I, a seta indica a região da clivagem. Em “C”, Ligação do inibidor da ECA (captopril), que é um análogo do

dipeptídeo terminal da angiotensina I.

C

O CH CH3CH3

CH2

Zn ++

NN

CHN

H

NH

CHCH2

C

O

CO

O-

H

X

C

NH

NH2NH2

H

X

C

NH

NH2NH2

C

O CH2CH3

Zn ++

C NCH

CH2

C

O

CO

O-

HS

H2C

NH2

COOH

Em destaque o

sítio ativo da

renina

Extremidade C

terminal da angiotensina

Captopril

A A

14

O óxido nítrico como agente vasodilatador

Em 1980 Furchgott e Zawadsky alteraram significativamente o conceito sobre a regulação do tônus vascular

quando propuseram que a havia um fator relaxador derivado do endotélio, posteriormente identificado como sendo o

óxido nítrico (NO). Até então se acreditava que a constrição e a dilatação vascular era unicamente dependente de

agentes neuro-humorais sobre a musculatura lisa da camada média vascular. Desde então o NO, um radical livre gasoso,

considerado até então como um poluidor atmosférico foi reconhecido como o mais potente vasodilatador formado pelas

células do corpo humano. Estudos mostraram que o NO está envolvido em diversas atividades biológicas vitais, tais

como, neurotransmissão no sistema nervoso central e periférico, defesa imunológica, inespecífica e regulação da

atividade leucocitária e plaquetária contribuindo, assim, para a manutenção da homeostase do sistema cardiovascular.

Biossíntese do óxido nítrico no endotélio vascular

O óxido nítrico é produzido por meio da clivagem do terminal nitrogênio-guanidina da L-arginina através da

enzima óxido nítrico sintase (NOs), numa reação que requer diversos cofatores enzimáticos e a presença do oxigênio

molecular que atua como substrato (Figura 7). O óxido nítrico é liberado pelo endotélio vascular em resposta,

principalmente, à deformação do endotélio vascular conseqüente à pressão mecânica do sangue contra a contra a parede

do mesmo (“shear stress”), considerado o estímulo fisiológico mais potente para induzir a sua síntese in vivo. O óxido

nítrico, após sua síntese no endotélio vascular, difunde-se para as células do músculo liso vascular onde ativa a enzima

solúvel guanilato-ciclase através de sua ligação ao sítio Ferro-heme dessa enzima. A guanilato ciclase, então, converte a

guanidina trifosfato (GTP) em guanidina monofosfato cíclico (GMPc), um segundo mensageiro para diversos efeitos

biológicos, dentre os quais o relaxamento da musculatura liso-vascular (Figura 8).

15

H2N NHOH

C

NH

CH2

CH2

CH2

H3N+ ⎯ C ⎯ C00-

H

H2N NH2

C

NH

CH2

CH2

CH2

H3N+ ⎯ C ⎯ C00-

H

L-arginina

L-hidroxiarginina

½ NADP+

O=O H2N O

C

NH

CH2

CH2

CH2

H3N+ ⎯ C ⎯ C00-

H

L-citrulina

Figura 7 – Biossíntese do óxido nítrico. Em negrito os átomos

que irão unir-se para formar a molécula de óxido nítrico.

Adaptado de Knowles & Moncada .

½ NADPH + H+

H2O

NO

NADPH+

NADP+ BH4

O=O

H2O

16

Ca+2 [Ca+]

Ca+2

Calmodulina

Clivagem da

L-arginina

GTP

GMPc

Relaxamento

da camada

musculai lisa

do vaso.

Células endoteliais

Células

musculares lisas

Lúmem

vascular

Estímulos

“Shear stress” , substâncias vasoativas

(adenosina, trombina, ADP, bradicinina,

acetilcolina) se ligam a seus receptores na

membrana da célula endotelial

Internalização de cálcio na célula via bomba

com conseqüente aumento dos níveis

intracelulares desse íon.

Ligação do cálcio a calmodulina

Ligação do complexo cálcio-

calmodulina à NO

Ativação da NOs e clivagem do terminal

nitrogênio guanidina da L-arginina

Formação do óxido nítrico e de um

subproduto, a L-citrulina

Difusão do óxido nítrico para a

camada muscular do vaso

Ativação da enzima Guanilato ciclase

Clivagem do GTP em GMPc pela

Guanilato ciclase

Vasodilatação

Figura 8 - Biossíntese de óxido nítrico no endotélio vascular. O “shear

stress” é o principal estímulo para a síntese de N.O

Efe

ito

do

“sh

ear

stre

ss”

no

end

oté

lio

vas

cula

r p

rom

ov

e

cap

taçã

o d

e cá

lcio

Ativação da

NO sintase

NO

L-citrulina

Ativação da

Guanilato

ciclase

Vasodilatação

.

17

Mensuração da pressão arterial de forma indireta

A pressão arterial é medida com um esfigmomanômetro. A pressão do sangue dentro da artéria é equilibrada

pela pressão externa exercida pelo ar contido no manguito aplicado em volta do braço. Realmente, o que se mede é a

pressão dentro do manguito. As etapas empregadas para medição da pressão arterial com manguito são as seguintes:

1 – O manguito é colocado bem seguro no braço, acima da prega do cotovelo.

2 – O ar é bombeado para o manguito com o auxílio de uma pêra de borracha até que a pressão seja suficiente para

estancar o fluxo de sangue pela artéria braquial. Nesse ponto o pulso braquial desaparece. A pressão dentro do manguito

é mostrada sobre a escala do esfigmomanômetro.

3 – O observador coloca o estetoscópio sobre a artéria braquial acima do cotovelo e gradualmente libera o ar de dentro

do manguito por meio de uma válvula. A diminuição da pressão do a, permite que o sangue flua, enchendo a artéria

abaixo do manguito. Sons cadenciados correspondentes aos batimentos cardíacos são ouvidos. Logo que o primeiro som

é ouvido, o observador deve olhar a pressão que o manguito marca. Esta é a pressão sistólica do sangue.

4 – A medida que o ar é liberado do manguito, os sons tornam-se progressivamente mais altos. Então os sons mudam de

qualidade, de alto para baixo, e finalmente desaparecem. No ponto onde os sons mudam de um tom para o outro, a

leitura no manômetro corresponde à pressão diastólica. A pressão arterial é expressa como proporção – 120/80, por

exemplo, representando a sistólica 120 mmHg e a diastólica 80 mmHg.

Referências Bibliográficas Básicas

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BERNE, R.M. & LEVY, M. N. – Fisiologia – 3º edição – Editora Guanabara Koogan, 2000.

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GUYTON, A. - Fisiologia Humana, Mecanismos das Doenças, Décima edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002.

GUYTON, A.C.; HALL, J.E. - Tratado de Fisiologia Médica. Nona edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000.

SCHAUF, CHARLES L. - Fisiologia Humana. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan S.A,1990.

HOUSSAY & Cols. – Fisiologia Humana 7º edição, atualizada e ampliada . Editora Artmed 2004.

TAVARES, PAULO. - Fisiologia Humana. São Paulo: Livraria Atheneu, 1984.

Referências Bibliográficas de Aprofundamento

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LOSSOW, J.F. - Anatomia e Fisiologia Humana, Quinta edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000.

MARTINI, F.H. - Fundamentals of Anatomy and Physiology, ed. Prentice Hall, 1998.

MOUNTCASTLE, V.B. - Fisiologia Médica. 1998. editora Guanabara Koogan.

TEPPERMAN J, TEPERMAN HM. - Metabolic and Endocrine Physiolgy. 5th edition. Ghicago: Year Book Medical Publishers,Inc, 1989.

WILLIANS – Textbook of Endocrinology. 7th edition. Printed in Japan: Igaku-Shoin / W. B. Saunders Company, 1985.