mecanismo de atuaÇÃo dos anticorpos

Mecanismo de Ação do Anticorpos

� Os anticorpos agem de duas maneiras para proteger o corpo contra agentes invasores: (1) por ataque direto aos invasores e (2) por motivação do sistema do complemento, que também tem múltiplos meios para destruir o invasor.

Ação Direta dos Anticorpos sobre os Agentes Invasores: Fig03 mostra os anticorpos (indicados por barras em forma de Y) reagindo com os antígenos.

Ação Direta dos Anticorpos sobre os Agentes

Invasores

� Devido à natureza bivalente dos anticorpos e aos múltiplos sítios antigênicos nos agentes invasores, os anticorpos podem inativá-los por uma das várias maneiras a seguir:

1. Aglutinação, na qual muitas partículas grandes com antígenos na sua superfície, tais como bactérias ou hemácias, formam um aglomerado.

2.Precipitação, na qual o complexo molecular de antígeno é solúvel (tal como toxina do tétano) e anticorpo é tão grande que se torna insolúvel e precipitado.

3.Neutralização, na qual anticorpos cobrem os sitos tóxicos do antígeno.

Ação Direta dos Anticorpos sobre os

Agentes Invasores

� 4. Lise, na qual anticorpos potentes sãoocasionalmente capazes de atacar diretamente asmembranas de antígenos celulares e, desse modo,causar ruptura da célula.

� Sob condições normais, estas ações diretas dosanticorpos atacando os antígenos, não são bastantefortes para desempenhar papel importante naproteção do corpo contra o invasor. A maior parteda proteção vem através dos efeitos amplificadosdo sistema do complemento.

O Sistema do Complemento na Ação

do Anticorpo

� Complemento é um termo coletivo que descreve umsistema de cerca de 30 proteínas, muitas das quais sãoprecursores enzimáticos. Os principais agentes nestesistema são 11 proteínas designadas de C1 até, C9, B eD. Normalmente, todas estão presentes entre asproteínas plasmáticas, assim como entre as proteínasplasmáticas que extravasam dos capilares para osespaços teciduais. Os precursores enzimáticosnormalmente são inativos, mas podem ser ativados portrês vias: (1) pela via clássica e (2) pela via alternativa,(3) via da lectina.

SISTEMA COMPLEMENTO

Via Clássica

� A via clássica é ativada pela reação antígeno-anticorpo. Isto é,quando um anticorpo se liga ao antígeno, um sítio reativoespecífico na porção constante do anticorpo é exposto, ou ativado,e este sítio, por sua vez, se une diretamente com a molécula C1 dosistema complemento, colocando em ação uma cascata de reaçõesseqüenciais, que começa com a ativação da proenzima C1. Poucascombinações antígeno-anticorpo são necessárias para ativar muitasmoléculas do primeiro no primeiro estágio do sistemacomplemento. As enzimas C1 que são formadas ativamsucessivamente quantidades crescentes de enzimas nas fases finaisdo sistema, tanto que, a partir de um começo diminuto, ocorre umareação extremamente extensa e amplificada. Muitos produtos finaissão formados, e vários deles causam efeitos importantes queajudam a evitar danos pelos organismos invasores ou toxinas.

VIA CLÁSSICA - resumidamente

� É ativada por uma interação (Ag-Ac).

� A ligação Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, que abre um sítio de ligação para C1.

� C1: 6 moléculas C1q, 2 C1s, 2 C1r

� C1qr2s2 liga-se a 1 IgM ou 2 IgG

� IgM>IgG3>IgG1>IgG2

C2C4

C4b2b3b

C2a

C4a

C3

C4b

C3 convertase

C2b

C3b

C3b

C5 convertasede via Clássica

C3a

Entre os efeitos mais importantes, incluem-se os seguintes:

� 1.Opsonização e fagocitose. Um dos produtos da cascata docomplemento, a C3b, ativa intensamente a fagocitose pelosneutrófilos e macrófagos, induzindo-os a englobar asbactérias onde os complexos antígeno-anticorpo estãoaderidos. Este processo é chamado de opsonização. Istofreqüentemente eleva em centenas de vezes o número debactérias que podem ser destruídas.

2.Lise. De todos os produtos da cascata do complemento, umdos mais importantes é o complexo lítico, que é acombinação de múltiplos fatores do complemento sendodesignado C5b6789. Este tem um efeito direto na ruptura dasmembranas celulares de bactérias e de outro organismoinvasor.


� 3.Aglutinação. Os produtos do complemento tambémalteram a superfície dos organismos invasores, induzindo-os aaderir uns aos outros, promovendo desse modo a aglutinação.

4.Neutralização de vírus. As enzimas e outros produtos docomplemento podem atacar as estruturas de alguns vírus e,desse modo, torná-los não-virulentos.

5.Quimiotaxia. O fragmento C5a induz a quimiotaxia pelosneutrófilos e macrófagos, promovendo a migração de grandesquantidades desses fagócitos para o local do agente

antigênico.


� 6.Ativação de mastócitos e basófilos. Os fragmentos C3a, C4a e C5aativam os mastócitos e basófilos, induzindo-os a liberar histamina,heparina e várias outras substâncias para os líquidos locais. Estassubstâncias, por sua vez, causam aumento no fluxo sangüíneo local,de extravasamento de líquido e proteína plasmática para os tecidos ede outras reações teciduais locais que ajudam a inativar e imobilizaro agente antigênico. Os mesmos fatores desempenham papelimportante na inflamação e na alergia.

7.Efeitos inflamatórios. Além dos efeitos inflamatórios causadospela inflamação dos mastócitos e basófilos, vários outros produtosdo complemento contribuem para a inflamação local. Estes produtosinduzem o aumento do fluxo sangüíneo que já estava aumentado, oaumento do extravasamento de proteínas a partir dos capilares e acoagulação de proteínas nos espaços teciduais, evitando desse modoà movimentação do organismo invasor através dos tecidos.

Via Alternativa

� Algumas vezes, o sistema do complemento é ativado sem aintermediação de uma reação antígeno-anticorpo. Isto ocorreespecialmente em resposta a grandes moléculas polissacarídicasna membrana celular de alguns microrganismos invasores. Estassubstâncias reagem com os fatores B e D do complemento,formando um produto ativador que ativa o fator C3 e estimula orestante da cascata do complemento além do nível C3. Dessemodo, essencialmente todos os mesmos produtos finais dosistema são produzidos como na via clássica e promovem osmesmos efeitos que aqueles já listados para proteger o corpocontra o invasor.

� Como a via alternativa não envolve uma reação antígeno-anticorpo, ela é uma das primeiras linhas de defesa contramicrorganismos invasores, capaz de funcionar mesmo antes queuma pessoa seja imunizada contra o organismo.

H2O

C3

C3 convertase

C3bC3b

C3bC3b

C3 C3(H2O)

BC3b

D

C3 convertase deVia Alternativa

C3b

C5 convertase deVia Alternativa

C3a

C3b BbC3b

C3

Ba

BbC3b

PROPERDINA

Receptores de Antígenos nos

Linfócitos

� Os antígenos ligam-se com moléculas receptoras nasuperfície das células T da mesma maneira que seunem com os anticorpos. Estas moléculas receptorassão constituídas de uma unidade variável similar àporção variável de um anticorpo humoral, mas suaporção reta está firmemente ligada à membrana celular.Existem cerca de 100.000 sítios receptores numa únicacélula T.

Vários Tipos de Células T e suas

Diferentes Funções

� Está claro que existem vários tipos de células T.São classificadas em três grandes grupos: (1)células T de ajuda, (2) Células T citotóxicas e (3)células T supressoras. As funções de cada umadelas são absolutamente distintas.

Células T de Ajuda – Seu Papel na

Regulação Total da Imunidade

� As células T de ajuda são as mais numerosas células T,constituindo normalmente mais de três quartos de todas ascélulas. Como seu nome indica, elas ajudam nas funções dosistema imune de muitas maneiras. De fato, atuam como oregulador principal de todas as funções imunes. Atuamproduzindo uma série de mediadores protéicos, chamados delinfoquinas, que agem em outras células do sistema imune,assim como nas células de medula óssea. Entre as importanteslinfoquinas secretadas pelas células T de ajuda estão as

seguintes:

� Interleuquina-2; Interleuquina-3; Interleuquina-4; Interleuquina-5; Interleuquina-6; Fator estimulador de colônia granulócito-monócito; Interferon-γ

Funções Reguladoras Específicas das

Linfoquinas

� Na ausência de linfoquinas das células T de ajuda,o restante do sistema imune é quase paralisado. Defato, são as células T de ajuda que são inativadas oudestruídas pelo vírus da síndrome deimunodeficiência adquirida (AIDS) que deixa ocorpo quase que totalmente desprotegido contradoenças infecciosas, por esta razão produzindo osefeitos rápidos e letais conhecidos da AIDS.

Funções Reguladoras Específicas

das Linfoquinas

� 1.Funções reguladoras específicas das linfoquinas.Na ausência de linfoquinas das células T de ajuda, osclones para produção de células T citotóxicas e célulasT supressoras são muito pouco ativados pela maioriados antígenos. A linfoquina interleuquina-2 tem umefeito estimulador especialmente forte para induzir ocrescimento e proliferação de células T citotóxicas esupressoras. Além disso, várias outras linfoquinas têmefeito menos potente, especialmente a interleuquina-4 ea interleuquina-5.


das Linfoquinas

� 2.Estimulação do crescimento e diferenciação das

Células B para formar plasmócitos e anticorpos. Asações diretas do antígeno para induzir o crescimento eproliferação de células B, a formação de plasmócitos e asecreção de anticorpos são também insuficientes sem a“ajuda” das células T de ajuda. Quase todas asinterleuquinas participam da resposta das células B, masespecialmente as interleuquinas-4, 5 e 6. Realmente, estastrês interleuquinas têm efeitos tão potentes sobre ascélulas B que foram chamadas de fatores estimuladoresdas células B ou fatores de crescimento das Células B.

Funções Reguladoras Específicas das

Linfoquinas

� 3.Ativação do sistema de macrófagos. Aslinfoquinas também afetam os macrófagos. Primeiro,atrasando ou parando a migração dos macrófagosdepois que estes foram atraídos quimiotaticamentepara área do tecido inflamado, desse modo causandogrande acumulação de macrófagos. Segundo, ativamos macrófagos para induzir uma fagocitose maiseficiente, possibilitando-lhes atacar e destruirquantidades aumentadas de organismos invasores.


das Linfoquinas

� 4.Feedback, efeito estimulador nas células de

ajuda. Algumas linfoquinas, especialmente ainterleuquina-2, têm um efeito de feedback direto epositivo na ativação estimuladora das própriascélulas T de ajuda. Isto atua como um amplificadoracentuando a resposta imune para um antígeno

invasor.

Alergia

� Um efeito importante e indesejável da imunidade éo desenvolvimento, sob algumas condições, dealergia ou outros tipos de hipersensibilidades,algumas das quais ocorrem somente em pessoasque têm a tendência alérgica específica.

Alergia causada por células T ativadas:

Reação Alérgica Retardada

� Este tipo de alergia pode causar erupções cutâneasem resposta a certas drogas ou substânciasquímicas, particularmente alguns cosméticos esubstâncias químicas de uso doméstico, às quais apele do indivíduo está freqüentemente exposta.Outro exemplo de hipersensibilidade alérgica é aerupção cutânea causada pela exposição à urtiga.

Alergia causada por células T ativadas:

Reação Alérgica Retardada

� A reação alérgica retardada é causada pelas células T ativadas, e nãopor anticorpos. No caso da urtiga, a toxina por si só não causa muitosdanos aos tecidos. Entretanto, a exposição repetida induz a formaçãode células T de ajuda e citotóxicas. Por isto, após uma exposiçãosubseqüente à toxina da urtiga, dentro de mais ou menos um dia ascélulas T ativadas passam do sangue circulante para a pele emnúmero suficiente para responder à toxina da urtiga e induz umareação imune do tipo celular. Lembrando que este tipo de imunidadepode causar liberação de muitas substâncias tóxicas a partir de célulasT ativadas, assim como extensa invasão dos tecidos por macrófagos eseus efeitos subseqüentes, alguém pode bem entender que o resultadoeventual de algumas reações alérgicas retardada pode consistir emdanos sérios aos tecidos. O dano normalmente ocorre na área detecido onde o antígeno está presente, tal como a pele, no caso daurtiga, ou os pulmões ocasionando edema pulmonar e ataqueplasmático, no caso de antígenos transportados pelo ar.

Alergias com excesso de anticorpos IgE em

pessoas que se dizem alérgicas

� Algumas pessoas têm tendência alérgica. Suas alergiassão chamadas de alergias atópicas, porque são causadaspor uma resposta incomum do sistema imune. Atendência alérgica é transmitida geneticamente de paispara crianças e é caracterizada pela presença de grandesquantidades de anticorpos IgE. Estes anticorpos sãochamados de reaginas ou anticorpos sensibilizantespara se distinguirem dos anticorpos mais comuns IgG.Quando um alérgeno penetra no corpo, uma reaçãoalérgeno-reagina acontece, ocorrendo uma reaçãoalérgica subseqüente.



� Uma característica especial dos anticorpos IgE (as reaginas)é a forte propensão em atacar mastócitos e basófilos. Naverdade, um único mastócito ou basófilo pode se ligar ameio milhão de moléculas de anticorpos IgE. Desse modo,quando um antígeno (um alérgeno) que tem múltiplos sítiosde ligação se une com vários anticorpos IgE aderidos a ummastócito ou basófilo, isto provoca uma mudança imediatana membrana celular, talvez resultante de um simples efeitofísico das moléculas de anticorpo ao serem tracionadas emconjunto pelo antígeno. Em qualquer proporção, muitosmastócitos e basófilos se rompem; outros liberam seusgrânulos sem se romperem e secretam substância adicionaisque não são pré-formadas nos grânulos.



� Dentre essas muitas substâncias liberadas imediatamente ousecretadas logo depois, incluem-se histamina, substância dareação lenta de anafilaxia (que uma mistura de leucotrienostóxicos), substância quimiotática eosinofílica, uma protease,uma substância quimiotática neutofílica, heparina e fatoresde ativação plaquetária. Estas substâncias causam fenômenostais como dilatação dos vasos sanguíneos locais, atração deeosinófilos e neutrófilos para o sítio reativo, danos aostecidos locais pelas proteases, aumento da permeabilidadecapilar e perda de líquido para os tecidos, além de contraçãodas células musculares lisas locais. Entretanto vários tiposdiferentes de respostas teciduais anormais podem ocorrer,dependendo do tipo de tecido onde a reação alérgeno-reagina

ocorre.

Anafilaxia

� Quando um alérgeno específico é injetado diretamente na circulação, estepode reagir em áreas extensas do corpo com os basófilos do sangue emastócitos, localizados imediatamente ao lado de pequenos vasossanguíneos, casos estes tenham sido sensibilizados pela ligação comreagina IgE. Desse modo uma reação alérgica ampla ocorre através dosistema vascular e em tecidos intimamente associados. Isto é chamado deanafilaxia. A histamina liberada na circulação causa vasodilataçãogeneralizada, assim como o aumento da permeabilidade capilar com aresultante perda intensa de plasma a partir da circulação. Muitas pessoasque experimentam esta reação morrem de choque circulatório em poucosminutos, salvo quando tratadas com epinefrina para antagonizar os efeitosda histamina. Além disso, uma mistura de leucotrienos é liberada dascélulas, chamada de substância de reação lenta da anafilaxia. Estesleucotrienos causam espasmo do músculo liso dos bronquíolos, provocandoum ataque asmático, algumas vezes causando a morte por sufocação.

Urticária

� a urticária resulta da entrada de um antígeno em áreasespecíficas da pele, causando reações anafilactóideslocalizadas. A histamina liberada localmente causa (1)vasodilatação, que produz uma imediata vermelhidão, e(2) aumento da permeabilidade capilar local, que induz aformação de áreas circunscritas de edema local na pele empoucos minutos. Estas áreas circunscritas de edema localna pele em poucos minutos. Estas áreas são vulgarmentechamadas de urticária. A administração de anti-histamínicos ao indivíduo antes da exposição impede aformação dessas bolhas.

Febre do Feno

� Na febre do feno, a reação alérgeno-reagina ocorre nonariz. A histamina liberada em resposta à reação causadilatação vascular local, como resultante aumento dapressão capilar, assim como aumento da permeabilidadecapilar. Estes efeitos induzem extravasamento rápido delíquido para os tecidos do nariz, e a mucosa nasal torna-se edemaciada e secretora. Aqui, outra vez, o uso dedrogas anti-histamínicas pode evitar esta reação doedema. Outros produtos da reação alérgeno-reagina aindacausam irritação no nariz, provocando a típica síndromedo espirro, apesar da terapia com drogas.

Asma

� a asma ocorre frequentemente em pessoas do tipo“alérgico”. Nelas, a reação alérgeno-reagina ocorre nosbronquíolos dos pulmões. Aqui, o produto maisimportante liberado pelos mastócitos parece ser asubstância de reação lenta anafilaxia, que causaespasmo do músculo liso bronquiolar.Conseqüentemente, a pessoa tem dificuldade pararespirar até que os produtos da reação alérgica sejamremovidos. A administração de anti-histamínicos tempouco efeito no curso da asma porque a histamina nãoparece ser o fator principal que provoca a reação

asmática.

mecanismo de atuaÇÃo dos anticorpos

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