manuseamento das toxicidades no tratamento do cancro do...

Manuseamento das Toxicidades no Tratamento do

Cancro do Rim Metastizado

Maria Joaquina Maurício

Departamento de Oncologia

IPO - Porto

Outubro de 2015

Manuseamento das toxicidades no tratamento do carcinoma do

rim metastizado

Carcinoma do rim – múltiplas opções terapêuticas

Objectivo do tratamento: Maximizar a eficácia e minimizar a toxicidade

Novos agentes ↔ significante toxicidade

� 50% dos AEs potencialmente fatais não são reportados

JCO,

� Desenhados para medir eficácia de uma intervenção.

� Pouco sensiveis para detectar toxicidades raras.

Ensaios clínicos

Niraula et al estudou as drogas

aprovadas nos ultimos 12 anos

e as toxicidades gr 3-4

� Drogas com alvos moleculares especificos (< tóxicas)

� Drogas com alvos menos especificos

� Quimioterapia

Indice terapêutico: Medida do beneficio terapêutic/medida da toxicidade.

IT é < na prática clinica do que o descrito nos ensaios clinicos.

PRISMA: Transparent reporting of systematic reviews and meta-analyses

Via VEGF

� Cicatrização de

feridas

� Homeostasia

vascular e dos

cardiomiócitos

� Neovascularização


rim metastizado

� Neovascularização

dos tecidos

Novo tipo de efeitos

adversos,

alguns fatais (0,3%)

TKI VEGF

Metaanálise

4679 doentes

2856 - sorafenib

1388 – sunitinib

435 - pazopanib

(RR para um EAF > 2x > VEGF

TKI vs placebo)


rim metastizado

Eventos adversos fatais

(EAF*):

• Hemorragia

• ICC e EAM

• Trombose arterial

• Deiscencia de feridas

• HTA

• Insuficiência renalSchutz et al, JCO, 30, 8, Mar 2012

TKI vs placebo)

Bevacizumab – 33% de ↑de RR de EAF vs QTRanpura V et al. JAMA, 305,2011

*EAF – morte 2ária a um agente farmacológico

Eficácia

• Sensibilidade

Toxicidade

• Depende do metabolismo e • Sensibilidade intrínseca das células tumorais, dependente das propriedades moleculares do tumor e do microambiente tumoral

• Depende do metabolismo e clearence da droga e é influenciada pelas caractbiológicas do hospedeiro (PS; comorbilidades, enzimas metabolizadoras das drogas, função de orgão e medicações concorrentes)

Inibição do mm alvo pode ser responsável por ambos

Toxicidades comuns


rim metastizado

Fadiga

Náusea

Vómito

Diarreia

Mucosite

Mielossupressão

Sindrome

palmar/plantar

Toxicidades mais específicas


rim metastizado

Fadiga

70-100% dos dtes com cancro

Causa: multifactorial e interligadas

(2ária ao Cancro ou ao tx

Fisiopatologia:

� Desregulação da serotonina

� Alt musculares e no metabolismo do ATP

� Alt do eixo hipotámo/hipófise/ adrenal

� Alt do ritmo circadiano

� ↑ prod de citoquinasFactores de agravamento:


rim metastizado

� ↑ prod de citoquinasFactores de agravamento:

• Anemia

• Caquexia

• Depressão

• Alt do sono

• Dor

• Insuf renal

• ICC

• Alt f. respiratória

• Mielossupressão

• Hipotiroidismo

• MiopatiaLarKin J et al, The Oncologists, 2010,15

Intervenções recomendadas:

Medidas gerais:

• Programas de reabilitação, massagem terapêutica, estimular a atividade física regular e

o exercício físico.

• Estratégias de conservação de energia

Fadiga


rim metastizado

Medidas farmacológicas:

• Tratamento de co-morbilidades (anemia)

• Administração de psicoestimulantes ( metilfenidato)

• Indutores do sono (se necessário)

• Se persistencia de fadiga gr 3/4 pode ser necess redução de dose ou suspensão tx

Imunossupressão e risco de Infecções Imp para os inibidores mTOR

Efeito sobre as cels T, B e dendríticas (linfopenia no dte com ca do rim)

Infecções bacterianas, fúngicas, víricas (pneumonia, aspergilose, candidíase, reactivação de

HBV) (27-37% qq grau)

Recomendação:

� Lavagem adequada de mãos


rim metastizado

� Lavagem adequada de mãos

� Atc HBV e HCV antes do inicio de tratamento

� Serologias víricas hepatite antes de iniciar m-TOR

Se HBV positivo – tx antiretrovírico profiláctico –

amivudine, 300mg /d ,1-2 semanas antes. Niveis DNA HBV de 4-

8/4-8 semanas

Se reactivação HBV – suspender tx - entecavir ou

tenofovir (para suprimir rapidamente a viremia. Se reactivação

resolvida, poderá reiniciar com dose reduzida o mTOR inibidor.

�HCV- monitorizar niveis de RNA cada 4-8 semanas.

Di Lorenzo, Europ Urol,59, 2011

Toxicidade metabólica e endócrina

Hipotiroidismo

• Subclinico : > 85% (TSH

entre 4-10 µUI/ml)

Fisiopatologia:

H1 - Inibição da angiogénese das células

tiroideias (bloqueio do VEGFR→

regressão capilar)


rim metastizado

• Clinico: 21% regressão capilar)

H2 - Inibição da proteína produtora do

protooncogene RET

H3 – Tiroidite induzida pelo fármaco

H4 - Inibição do uptake de iodina ou da

actividade peroxidase

H5 – Cinases inibidas pelos TKI regulam o

crescimento e função das celulas

neoplásicas N e tumorais

Schmidinger et al, Cancer,2010

Hipotiroidismo


rim metastizado

Recomendação: 1ºs 4 ciclos - Doseamento de TSH, D1 e D8 de cada ciclo de 6 semanas

Se N – D28 de 2/2 ciclos . Não justifica redução de dose de TKI.

O tx com levotiroxina não

influencia a SG dos dtes

• Hiperglicemia

• Hipertrigliceridemia

• Hipercolesterolemia

Toxicidade metabólica e endócrina

Diabetes Hipercolesterolémia Hipertrigliceridémia

Medidas Iniciais Medidas dietéticas

Modificação fatores de estilo de vida

Medidas

farmacológicas

iniciais

Metformina

(500-

1500mg/dia) ou

Estatinas

(atorvastatina, 10-80

mg/dia)

Tratamento da

hipercolesterolémia


rim metastizado

iniciais 1500mg/dia) ou

Acarbose (150-

300 mg/d)

mg/dia)

Medidas

farmacológicas

subsequentes

+ sulfunilureas*

+ glitazonas

+ colestiramina Iniciar fibratos,

evitando o uso

concomitante com as

estatinas

Toxicidade

severa ou falha

das medidas

instituídas

Referenciar a um especialista em endocrinologia

Hb glicosilada < 6,5 (12/12 sem)

* c.i. na insuf renal

Avaliar de 6/6 sem

Agent * ReferenceNo. of Patients

Treated

Total

Incidence, %

Incidence of

Grade ≥3, %

Incidence of

HTA in the

Comparator

Group, %

Incidence of Hypertension in Clinical Trials of Vascular Endothelial Growth Factor Signaling Pathway

Inhibitors

Hipertensão


rim metastizado

Bevacizumab † Hurwitz, 2004 183 790 22 11 8

Pazopanib ‡Hutson, 2010 184 225 41 9 NA

Sorafenib ‡Escudier, 2007 153 902 17 4 2

Sunitinib ‡Motzer, 2007 185 735 24 8 1

VandetanibArnold, 2007 186 106 21 2 9

Adaptado de Abellof,2014

Hipertensão

Hipóteses:

•Lesão da angiogénese ⇒ ↓ densidade dos microvasos

•Disfunção endotelial ⇐ ↓ oxido nitrico e ↑ stress oxidativo

•Alt de fact neuro hormonais ou sistema R-A-A

The Lancet Oncology, vol, nº3, 2008 and

Schmidinger, JCO, 26, 32,2008

Toxicidade Cardiovascular


rim metastizado

VEGF – função importante na manutenção de um miocárdio bem vascularizado e no

desenvolvimento de uma resposta neovascular à isquemia crónica

Toxicidade Cardiovascular


rim metastizado

HIF 1 – mediador fisiológico da

resposta miocárdica à isquemia?

Sunitinib - ↓ FEV em 10 -13 %

isquemia – 3%

Pazopanib - ↑ int QT

Condições que identificam doentes de alto risco cardiovascular

• TA sistólica>180 e TA distólica>90 mmHg

• TA sistólica>160 e TA diastólica<70 mmHg

• Diabetes Mellitus

• Síndrome metabólico

• 3 factores de risco cardiovascular

• Doença cardiovascular ou renal

• Lesão subclínica em um ou mais órgãos alvo


rim metastizado

• Lesão subclínica em um ou mais órgãos alvo

- Hipertrofia ventricular esquerda evidente no ECG ou por Ecocardiografia

- Ecodoppler carotídeo com alterações

- Aumento da creatinina sérica

- Diminuição da clearance da creatinina ou da eGFR

- Microalbuminúria ou proteinúria

Recomendação:

� Doentes com f. risco CV

FEV antes de cada ciclo nos 1ºs 4 ciclos e depois de 3/3 ciclos

� Doentes sem f .risco CV: 3/3 ciclos

O tratamento é sintomático:

• Náuseas ou vómitos: metoclopramida (10-20 mg/dia) e/ou ondansetrom (8-32 mg/dia)

• Diarreia: loperamida (2-16 mg/d)

Toxicidade gastrointestinal

Anorexia, náuseas, vómitos e diarreia –

frequentes, intensidade ligeira a moderada;

raramente ↔ suspensão do tratamento.


rim metastizado

• Diarreia: loperamida (2-16 mg/d)

• Anorexia: megestrol (160-800 mg/dia)

• Medidas dietéticas: Evitar comida picante, ingestão de bebidas com lactose e fruta

(exepto maçãs verdes, cuja casca contém pectina)

Perfuração GI - rara mas com risco de

vida (bevacizumab). Suspensão do

tratamento

Lancet Oncology, 2009,10

Grau 1

Assintomática

Só achados radiográficos

Grau 2

Sintomática

Não interfere com

atividades diárias

Grau 3

Sintomática

Interfere com atividades

diárias

Indicado uso de oxigénio

Grau 4

Risco de vida

Indicado suporte

ventilatório

Não intervir Dependendo da severidade Interromper o everolimus Interromper o everolimus

Pneumonite Intersticial não infecciosaPneumonite Intersticial não infecciosa Everolimus e temsirolimus. Pode ser fatal.

Toxicidade respiratória


rim metastizado

Não intervir

Continuar o everolimus

Não alterar a dose

Dependendo da severidade

dos sintomas:

-considerar interromper ou

suspender o everolimus

-consultar um pneumologista

-excluir causas infeciosas

-considerar corticoterapia

-reiniciar o tratamento qdo

G≤1, e considerar re-escalar

dose

Se não recuperar a grau≤1,

descontinuar o everolimus

Interromper o everolimus

- consultar pneumologista

-excluir causa infeciosa

-Corticoterapia, se excluída

causa infeciosa

-Manter interrupção do

tratamento até recuperação

ao grau 1; pode ser

reiniciado após 2 semanas

com redução de dose (nível

1) se benefício clínico

evidente.

Interromper o everolimus

- consultar pneumologista

-excluir causa infeciosa

-Corticoterapia, se excluída

causa infeciosa

-Descontinuar o tratamento

permanentemente.

Tratamento:

•Agentes estimuladores da eritropioese:

•Epoetina-α - 40 000-120 000 UI/semanal;

•Darbopoietina-α - 300-500 µg/cada 3 semanas

Toxicidade hematológica:

Anemia - 79% dos dtes em sunitinib e 45-

92% dos dtes em inibidores mTOR.

Anemia gr 3-4 rara (temsirolimus - em 20%

dos dtes).

Resultante da inibição do c-KIT


rim metastizado

•Darbopoietina-α - 300-500 µg/cada 3 semanas

(Hgb de 10-12 mg/dl)

•Suplementos de ferro:

* Ferro ev (gluconato de ferro 125 mg/cada

semana-8 semanas): sat transf <15%, ferritina

<40 ng/ml) ou (sat transferrina<20%; ferritina<

800ng/ml)

•Lactoferrina oral 200mg/d

Di Lorenzo, Europ Urol,59, 2011

Toxicidade hematológica:

Neutropenia - G3-4 , para o sunitinib (18%) (fase III) e 4%

no programa de acesso precoce.

Trombocitopenia 14-68%. Trombocitopenia grave – rara


rim metastizado

Trombocitopenia 14-68%. Trombocitopenia grave – rara

(< 10%)

Recomendação:

� Se anemia gr 3-4; neutropenia e trombocitopenia gr 2-4 → suspender tratamento

Após recuperação reiniciar tx com redução de dose.

� O uso profilático de G-CSF não está recomendado

� Suspensão de fármacos anti-agregantes e minimizar risco hemorrágico

Di Lorenzo, Europ Urolog, 59, 2011

Monitorizar o nível sérico

de TGO/TGP e Brr cada

4 sem

Se TGO ≤8xLSN

isoladamente

TGO> 3xLSN e

Brr T> 2xLSNTGO>8xLSN

Toxicidade hepáticaEfeito de classe dos TKI (sunitinib e pazopanib)

Recomendação: Anti-oxidantes N-acetilcisteína

(600mg/d)


rim metastizado

Manter o tratamento

Repetir semanalmente

até recuperação G1 ou

até valores de baseline

BrrD/BrrT>35%

Sim

Suspender tratamento

Não

Continuar tratamento

Suspender até

recuperação G1 ou até

valores de baseline

Reintroduzir, se

necessário, com redução

de dose

Suspender se

TGO>3xLSN

Toxicidade mucocutânea Resultantes da inibição do FLT3. Mais de 40% dos doentes

tratados com sorafenib e sunitinib


rim metastizado

Sindrome mão – pé é

o mais frequente.

Parestesias

Picadas

Queimadura

Dor

Medidas não farmacológicas Medidas farmacológicas

Síndrome

palmo-plantar

Manicure e pédicure antes do início do

tratamento e durante o tratamento

Uso de material apropriado na remoção

de calosidades (pedra pomus)

Usar calçado apropriado e luvas de

algodão

Aplicação de creme hidratante

Aplicação de creme com urea (Keratozane

30)

Corticóides não têm utilidade comprovada

Adiar o tratamento e ajustar dose se

Toxicidade mucocutânea


rim metastizado

Mucosite

algodão

Usar roupa adequada sem elásticos e

larga

Evitar mexer em água quente

Aplicar loções hidratantes sem álcool

após o banho

Medidas dietéticas

Adiar o tratamento e ajustar dose se

toxicidade G3-4

Lidocaína ou xilocaína gel oral

Nistatina oral

Analgesia que pode incluir opiáceos

Anti-fúngico se necessário

VEGFR TKI e bevacizumab

• ↑ do risco (3 x >) ET

• ↑ risco hemorrágico (7% hemorragia

cerebral fatal)

Eventos trombóticos (ET)ou hemorrágicos Alteração do balanço homeostático da cel

endotelial


rim metastizado

Recomendação:

� História clinica cuidadosa +EO

� Investigação precoce de sintomas

� Eventos gr 2-4 ↔ suspensão de tx , até ef gr 1

Choueiri et al, JCO, 28, 2010

Alto risco para Beva

Idosos e HTA ,Diabetes , anteced trombóticos

Aspirina não ↓ ET

Toxicidade renal

Proteinúria grave - 7-15% dos doentes em bevacizumab

Suspensão do tratamento com reinicio após recuperação.

(Ex : proteinúria nefrotica com TKI)

Desenvolvimento de insuficiencia renal (inibidores VEGF e mTOR)


rim metastizado

(Ex : proteinúria nefrotica com TKI)

Recomendação:

Não esquecer o exame sumário de urina

Se toxicidade gr 3,4 – suspender tratamento

Grupos seleccionados de doentes

1ª linha 2ªlinha Notas

Doentes pré tratados TKI Everolimus

ou axitinib

> HTA se TKI 2ª linha

Doentes idosos Sorafenib Possivel aumento de


rim metastizado

Doentes idosos Sorafenib Possivel aumento de

eventos CV

Doentes Polimedicados Sorafenib Menos interacções

Doentes tratados pré cirurgia Sunitinib/sora

fenib*

Atraso de cicatrização da

ferida em 20,9% vs 2%

Doentes insuficientes renais** Sunitinib/

sorafenib

Cuidadosa monitorização

da função renal

Doentes hepáticos Evitar sunitinib ou pazopanib

Histologia Grupo de risco

Decisão tratamento / qualidade de vida

Beneficio Clinico


rim metastizado

Tx alvo prévio ou não

Objectivo do tx: ↓tumor, QOL

ECOG

Idade

Comorbilidades

Como interpretar a preferência do doente na

selecção do melhor tratamento?

Preferência do doente – estudo PISCES


rim metastizado

JCO, 32, 2014

Embora não haja estudos com dados exaustivos de

toxicidades, a terapia alvo pode estar associada a um

Comentários

As terapias alvo representaram uma nova era na Oncologia

moderna, gerando novos desafios aos clínicos e novas

expectativas aos doentes, mas não são isentas de toxicidade.


rim metastizado

toxicidades, a terapia alvo pode estar associada a um

aumento de risco de eventos fatais.

A abordagem dos efeitos adversos é da maior complexidade,

pelo que é necessária uma educação do médico e do doente

para uma monitorização activa e identificação precoce dos

mesmos. A intervenção precoce é importante para se

conseguir o maior beneficio clinico com a menor toxicidade.

O apoio de outras especialidades, especialmente quando há

comorbilidades é fundamental.

A gestão terapêutica centrada no doente

Decisão terapêutica


rim metastizado

Doente

Crescimento

tumoral Qualidade

de vida

Um ponto de equilibrio entre QOL e prolongamento de SG só será conseguido tendo

em consideração os riscos/beneficios individuais das terapias alvo!

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