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Mantenha desligado Mantenha desligado
ou sem som.ou sem som.
Obrigado.
Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal
Parte 3
IntroduIntroduçção ão àà QuQuíímica mica Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Parte 3Parte 3
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB
eliezer 2012
SumSumááriorio; o FÁRMACO e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal;DEFINIÇÃO; o processo de descoberta; novos fármacos; a INDÚSTRIA farmacêutica; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacossintéticos; a linha do TeMPO da Química Medicinal; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; moléculas pioneiras; MORFINA; alcaloides; STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SINTÉTICOS; penicilina; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; AAS; teoria das assinaturas; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de Fischer: modelochave-fechadura; BIORRECEPTOREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a quiralidade; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; QUEM são OS BIORRECEPTORES; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; SIMILARIDADE MOLECULAR; reconhecimentoMOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética; metabolismodos fármacos; CYP450; ANIMAIS transgênicos; o papel dos produtos NATURAIS; curare; BLOQUEADORES ganglionares; os índios e os indóis; DIGOXINA, decano dos fÁRMACOS; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos; FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes; os inibidores da ECA; estratégias industriais; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; MOLÉCULAS inteligentes; propranolol; maraviroc; fármacos bilionários: as estatinas; a importância dos fatores
estruturais; fármacos me-too; epílogo; LASSBio; bibliografia; de FARMACOS e suas descobertas; F I m .
SSíítiotio de de reconhecimentoreconhecimento molecularmolecular
...ou sobre os ...ou sobre os biorreceptoresbiorreceptores!!
FFáármacormaco
Os alfabetos bioquOs alfabetos bioquíímicosmicos
Ainda sobre as fechaduras...Ainda sobre as fechaduras...
Modelo dos três pontosModelo de Easson-Stedman
A quiralidade e os fármacos
Centro estereogênico Eutômero
Distômero
MMéédiadia eudeudíísmicasmica (ME):(ME):
eutômeroeutômero / / distômerodistômero
LogMELogME = IE= IE
PurezaPureza enantiomenantiomééricarica
ProteProteíínasnas,, carboidratos,carboidratos, DNADNA, , liplipíídeosdeos, , canais iônicoscanais iônicos
2020 aminoamino--áácidoscidos
essenciaisessenciais
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O
Imagens especulares
A importância das A importância das ““ligaligaççõesões”” frfráágeis...geis...
““ligaligaççõesões””
de hidrogênio ...de hidrogênio ...
D—H……..A
Linus C. PaulingLinus C. Pauling1901-1994
1954, 19621954, 1962
QuQuíímica Computacionalmica Computacional
O
O
O
SO
OHN
CH3
PDE4D - 1MKD
328 resíduos
Metodo: Difraçao de Raio-X
Resolução: 2.90 Å
PDE4B - 1F0J
351 resíduos
Metodo: Difração de Raio-X
Resolução: 1.77 Å
Estruturas cristalogrEstruturas cristalográáficas ficas ProteinProtein Data Data BankBank
14
Interfaces Interfaces GrGrááficasficas
NNíívelvel hierhieráárquicorquico dada descridescriççãoão dada complementaridadecomplementaridade FF--RR
ComplicadoresComplicadores::•• EncaixeEncaixe--induzidoinduzido
•• ConformaConformaççãoão bioativabioativa
•• InibiInibiççãoão alostalostéérica/ortostrica/ortostééricarica
COXCOX--11
PGHS-2 (COX-2): Kurumbail, R. G. et. al., Nature (1996) 384: 644-648
O
OH
O
O CH3
C9H8O4
Sítio de reconhecimento
molecular
PGHSPGHS--11
Mecanismo de acetilação daCOX pelo AAS
AAS
AS
adutoaduto acetilacetil--enzimaenzima
InibiInibiçção pseudoão pseudo--reversreversíívelvelSubstrato naturalSubstrato natural
∆∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol
O
O CH3
O
O
OH
O
H
O
H
Tyr-385
Tyr-348
Ser-530O
Ser-530O
CH3
O
O
O
H
+
HN
H3N
HN
∆∆G = 4G = 4--10 kJ/mol10 kJ/mol
O
OCH3
O
O
ESTUDANDO TRÊS FÁRMACOS: X, Y, Z
• Fármaco X tem melhoratividade na mesma dose • Fármaco X maismais potentepotente
do do queque Z e YZ e Y
•• FFáármacosrmacos X e Z tem a X e Z tem a
mesmamesma eficeficááciacia
•• FFáármacormaco Y Y éé menosmenos
potentepotente queque X e X e maismais do do
queque ZZ
•• O O ffáármacormaco Y Y éé queque tem tem
menormenor eficeficááciacia
EFEITOS ADVERSOS
Conceitode
grupamento
farmacofórico
atorvastatinaatorvastatina rosuvastatinarosuvastatina
pitavastatinapitavastatina
Grupamento Grupamento auxofauxofóóricorico
Grupamento Grupamento farmacoffarmacofóóricorico PontosPontos
farmacoffarmacofóóricosricos
BiBióóforosforos
O
N
N
S
CH3
CH3
OOH
H
O
penicillin G
AntibiAntibióóticotico ββ--lactâmicolactâmico monocmonocííclicoclico
azetidinonaazetidinona1976
1945
1982
carbapenenocarbapeneno
ββββββββ--lactamalactama = GF= GF
Nocardia uniformis
monobactamamonobactama
N
S
CO2H
O
HN
O
H
N
S
CO2-
O
HN
O
H
S
N
N
S
N
NHP
O
HO OH
OH3C
N
S
N CH3
cefalotin
ceftarolina
2010
1964
S O
O
CH3N
SCH3
CH3
CO2H
O
HHN
O
penicilina-G
1945
cefalosporina de 5a geração
O
O
HO
HO
HO
O
H3COH
NH2
CH3O
OO
Cl
O
N
OHN
HN
O
N
O
O
H2N
N
O
N
O
HN
H3CCH3
OHHO
HO2C
H
H
H
HO
Cl
OH
CH3H
H
H
OH
H
H
vancomicinavancomicina
InibidorInibidor dada biossbiossííntesentese
dada membranamembrana externaexterna
DissimilaridadeDissimilaridade MolecularMolecular
A A similaridadesimilaridade
molecularmolecular
O
CH3
CH3
H
H H
O CH3
progesterona
17
1
8
14
O
CH3
CH3OH
H
H H
testosterona
1
17
8
14
CH3
HCH3
O H H
O
CH3
H
19
18
17
73
1
20
21
A B
C D
B/C C/D trans
Esqueleto ciclopentanoperidrofenantreno
C19 C21
similaridadesimilaridade molecularmolecular
progesteronaprogesterona testosteronatestosterona
1,37 A
testosteronatestosterona
ERROR: undefined
OFFENDING COMMAND: ‘~
STACK: