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Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal

Parte 1

IntroduIntroduçção ão àà QuQuíímica mica Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal

Parte 1Parte 1

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB

eliezer 2012

SumSumááriorio; o FÁRMACO e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal;DEFINIÇÃO; o processo de descoberta; novos fármacos; a INDÚSTRIA farmacêutica; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacos sintéticos; a linha do TeMPO da Química Medicinal; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; moléculas pioneiras; MORFINA; alcaloides; STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SINTÉTICOS; penicilina; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; AAS; teoria das assinaturas; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de Fischer: modelochave-fechadura; BIORRECEPTOREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a quiralidade; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; QUEM são OS BIORRECEPTORES; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; SIMILARIDADE MOLECULAR; reconhecimentoMOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; ANIMAIS transgênicos; o papel dos produtos NATURAIS; curare; BLOQUEADORES ganglionares; os índios e os indóis; DIGOXINA, decano dos fÁRMACOS; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos; FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes; os inibidores da ECA; estratégias industriais; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; MOLÉCULAS inteligentes; propranolol; maraviroc; fármacos bilionários: as estatinas; a importância dos fatores

estruturais; fármacos me-too; epílogo; LASSBio; bibliografia; de FARMACOS e suas descobertas; F I m .

Bibliografia Livro "Química Medicinal:

As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“http://www.artmed.com.br/

Glossário de têrmos de Química Medicinalhttp://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/

Química Nova http://www.scielo.br/qn

Blog com histBlog com históórias & fofocas rias & fofocas sobre fsobre fáármacosrmacos

O fármaco…

e o

medicamento

áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico

FFáármacormaco……

…. & medicamento.

FormasFormasFarmacêuticasFarmacêuticas

PrincPrincíípio ativopio ativo

Farmoquímico

Pureza farmacopêica

Tecnologia Tecnologia FarmacêuticaFarmacêutica

IFA

IFA= insumo farmacêutico ativo

O que é um fármaco ?• Fármaco…

– É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde;

– Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxico; – Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas,

usado por via oral, se possível em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):

• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular, ligações-H;

– Acessível sinteticamente em escala a custos aceitáveis;– Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões)

terapêutica(s);

• … as propriedades moleculares dos fármacos são objeto do estudo da

““........PaPaíísesses em em desenvolvimentodesenvolvimento provavelmenteprovavelmente continuarãocontinuarão imersosimersos

na na pobreza, pobreza, a a menosmenos queque possampossam fazer ofazer o que que papaíísesses desenvolvidosdesenvolvidos

fizeram fizeram parapara atingiratingir o o crescimentocrescimento sustentsustentáávelvel: : incorporar incorporar ciênciaciência, ,

tecnologiatecnologia e e inovainovaççãoão emem suassuas estratestratéégiasgias econômicaseconômicas ... ... ””

O Projeto do MilênioO Projeto do MilênioSecretariaSecretaria--Geral das NaGeral das Naçções Unidas em 2002ões Unidas em 2002

DeclaraDeclaraçção da Cão da Cúúpula do Milênio da Napula do Milênio da Naçções Unidasões UnidasNova Iorque, 6 a 8 de setembro de 2000Nova Iorque, 6 a 8 de setembro de 2000

20152015http://www.unmillenniumproject.org

http://www.unmillenniumproject.orghttp://www.unmillenniumproject.org

Aumento na expectativa de vidaAumento na expectativa de vida……

http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude/files/2008/12/idosos-291x300.jpg

……os fos fáármacos tem muito a ver com isso!rmacos tem muito a ver com isso!

A Química

Medicinal

IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry & Drug Development

Medicinal é a

disciplina que estuda os aspectos relacionados

à descoberta ou invenção dos ffáármacosrmacos, os os

aspectos molecularesaspectos moleculares envolvidos em seu

mecanismo de amecanismo de açção ão e aqueles que governam a

absorção, distribuição, metabolismo, eliminação

e toxicidade (ADMET), incluindo a compreensão

da relarelaçção entre a estrutura quão entre a estrutura quíímica e a mica e a

atividade terapêutica atividade terapêutica (REA; SAR).

Eur. J. Med. Chem., 31Eur. J. Med. Chem., 31, 747 (1996), 747 (1996)

Definição:

O processo de descoberta/invenção & desenvolvimento de fármacos é complexo…

A indústria

farmacêutica

Mercado Farmacêutico Mundial Mercado Farmacêutico Mundial AnosAnos

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011&

528,4 559,8 605,2 649,0 712,0 785,1 850,0 890,1890,1**

(10,4%) (6,0%) (6,8%) (7,0%) (6,0%) (10,0%) (8,0%) (4,0%)

US$ bilhõesUS$ bilhões

América Latina: *Fonte: R Mullin C&EN, 2011, 89 ( Dec. 05), p.12-18

Brasil: 2,6% (10º lugar) = US$ 16,7 bilhões (ca. >20%) & Principais classes terapêuticas:

Top-10: US$ 606,7 bilhões (USA: US$ 330 bilhões = >4%) oncoloncolóógicosgicos (7,0%)

& anti-lipêmicos (4,5%)

Novos fNovos fáármacos lanrmacos lanççados por ano / 1998ados por ano / 1998--20112011

Fonte: Fonte: Annual Reports in Medicinal Chemistry, Market to Market, Volumes 34-46, ACS, 1998-2011

InovaInovaçções terapêuticasões terapêuticas

Os fármacos best-seller em 2011*

12,512,59,19,18,38,37,47,4

8,78,711 2,02,0

em US$ bilhõesem US$ bilhões

Esomeprazola Esomeprazola (AZ)(AZ)

fluticazonafluticazonasalmeterolsalmeterol

(GSK, 2012) (GSK, 2012)

AtorvastatinaAtorvastatina(Pfizer; 11/2011)(Pfizer; 11/2011)

45,5 45,5

C26H33F3O5S

Rosuvastatina (AZ)Rosuvastatina (AZ)

Clopidogrel Clopidogrel (BMS, 05/2012)(BMS, 05/2012)

6,26,2--7,27,2

78,978,9(3,9%)(3,9%) * R Mullin, * R Mullin, C&EN C&EN 2011 (05/12) 12(05/12) 12--1818 eliezer 2012

Quetiapina (6,8)*Quetiapina (6,8)*(Seroquel(SeroquelRR, AZ), AZ)

AdalimumabAdalimumab(Humira(HumiraR,R, Abbott)Abbott)

Etanercept*Etanercept*(Enbrel(EnbrelRR, Angem/Pfizer), Angem/Pfizer)

InfliximabInfliximab(Remicade(RemicadeRR, Janssen), Janssen)

Olanzapina(6,2)*Olanzapina(6,2)*(Zyprexa(ZyprexaRR,Ely Lilly),Ely Lilly)

O

S

F

O

O

CH3H

F

F

O

NH

N

S

O

OCH3

H3CO

5HO

HO

HN

OH

O 3

C25H37NO4

O

HO

H

F

F

O

SO

F

O

CH3

Sobre a complexidade estrutural dos fSobre a complexidade estrutural dos fáármacosrmacos

C16H16ClNO2S

N

SCl

O OCH3

FFáármacos rmacos

bestbest--sellerseller

C33H35FN2O5

N

F

ONH

HO

HOCO2H

C22H28FN3O6S

N

NH

SO

N

H3COCH3

CH3

H3CO

C17H19N3O3S

C23H33F3O5S

C136H168ClF5N10O25S4

C = US$ 334,5 miC = US$ 334,5 mi

C = US$ 568 miC = US$ 568 mi

“… when it comes to drug discovery

you’re not trying to make complicated

molecules, but make molecules that

will be effective … “

B. J. Price, Glaxo, 1989

Eliezer 2002

i.e. moléculas estruturalmente simples, acessíveis e eficientes!

Os Os ffáármacosrmacos

sintsintééticos ...ticos ...

……são mais de são mais de

85% do total!85% do total!

AASAAS *

barbitúricos

nifedipina

18891923

sulfonamidas

1934

1935cloroquina

1942penicilina1952nitrofurano1953progesterona1954talidomida1958

verapamil 1962

1963

1964

1968

1970

haloperidol

indometacinapropranolol

salbutamol

prostaglandinas

1970oxamniquina1975

1976

1977

atenolol

1978

captopril

1979

oxicams1981

1987

1993

1992

1985ranitidina

misoprostolmefloquina

1988

1989

lovastatina

1990

1991

ozagrel mifepristona

fluoxetina

indinavir, losartano1995

1994

1996

1996

1997

1998

1999

salmeterol, amlodipina

tacrina, fanciclovir

docetaxel, atorvastatinaatorvastatinazileuton, olanzapinazafirlukast, montelukast

sildenafila

orlistatecelecoxibe2000 galantamina

voriconazola, etoricoxibe2002

2003 gefitinibe, aripiprazola

1980

2004 rosuvastatinarosuvastatina,

2001 imatinibe

infliximabe

2005 pregabalina, CaduetR

2006risperidona, erlotinibe

2007

aciclovir

cimetidina

zidovudina

maraviroc,

rosiglitazona

efavirenz

tamoxifeno

ambrisentam

cetirizina, enalapril

alpidem, paroxetina

paclitaxel

irinotecan, pimobendano

praziquantel

eliezer 2012

2008 etravirina

Cronologia da descoberta de fCronologia da descoberta de fáármacosrmacos

1986ciprofloxacina

2009

2011

pivastatina

boceprevir, belimumab

2010 fingolimod

rofecoxibe

O início…

Cronologia da QuCronologia da Quíímica Medicinalmica Medicinal

Estou contando esta histEstou contando esta históória no blog...ria no blog...

O berço da Química MedicinalS to v a rs o l

C A S 9 7 -4 4 -9

Ernest Fourneau1872-1949

J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355

Institut Pasteur (1887)

19111911--1944 1944 –– Jacques TrJacques Trééfoufouëël (1897l (1897--1977) 1977) ThThééreze Trreze Trééfoufouëël (1892l (1892--1978) 1978) Germaine Benoit (1901Germaine Benoit (1901--1983)1983)

Federico Nitti (1903Federico Nitti (1903--1947) 1947)

1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux)

Sulfonamidas,Sulfonamidas,antianti--histamhistamíínicos.nicos.Curare: SARCurare: SAR

Daniel Bovet 1907-1992 *

Prêmio Nobel de

Fisiologia/Medicina

1957

*Farmacêutico suiçoDoutor h.c. UFRJ

AsO

OH

OH

NH

O

H3C

OH

Prof. Alfred Burger(1904-2000)

University of VirginiaEUA

1958 1958 –– cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Chemistry →→ depois Journal of Medicinal Chemistry depois Journal of Medicinal Chemistry

““An EditorAn Editor’’s Commentary on the Birth of a Journals Commentary on the Birth of a Journal””J. Med. ChemJ. Med. Chem. . 19911991,,3434, 2, 2--66

1978 1978 -- GlaxoSmithKline cria com ACS o GlaxoSmithKline cria com ACS o ““Alfred Burger AwardAlfred Burger Award”” em Quem Quíímica Medicinalmica MedicinalT. Y. Shen T. Y. Shen -- inventor da indometacinainventor da indometacina

As moléculas pioneiras…

O

N

CH3

HO OH

C17H19NO3

C16H18N2O4S

morfina

penicilina

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955

Nobel 1945Nobel 1945

SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975

Nobel 1947Nobel 1947

Friedrich W. A. SertFriedrich W. A. Sertüürnerrner17831783-- 1841

CO2H

OAcAASC9H8O4

Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946

19291929

1897189718041804

Papaver somniferum

O

H3CO

OH

N

CH3

Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%)

14931493--1541 1541 Marco Polo (Veneza) Marco Polo (Veneza) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ÓÓpio pio

18031803 ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich WA SertFriedrich WA Sertüürner isola arner isola a

morfinamorfina ((””MorpheusMorpheus””) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ hipnohipno--analgesia!analgesia!1815 1815 -- F. SetF. Setüürner rner 1924 1924 –– Diidromorfinona (Dilaudid) KnollDiidromorfinona (Dilaudid) Knoll

1925 1925 –– SirSir Robert Robinson (estrutura)Robert Robinson (estrutura)

18271827 -- Darmstadt , Alemanha (Merck)Darmstadt , Alemanha (Merck)1952 1952 –– M. Gates primeira sM. Gates primeira sííntesis totalntesis total

1954 1954 -- Beckett & Casey, Un. London Beckett & Casey, Un. London IdentificaIdentificaçção dos receptores opião dos receptores opióóidesides:: δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ P. W. Schiller, P. W. Schiller, Progr. Med. Chem.Progr. Med. Chem. 19911991, 28, , 28, 301301

morfinamorfina

analgesia central; analgesia central; tolerância &tolerância &dependência qudependência quíímica; mica;

SSííndrome de abstinência;ndrome de abstinência;O

N

H

HO OH

H3C

1

4

Produtos Naturais Produtos Naturais & F& Fáármacosrmacos: : AlcalAlcalóóidesides

O

N

CH3

HO OH

O

N

CH3

O OH

H3C

codeína

O

N

H

HO OH

nor-morfina1853 1853 -- Henry How Henry How Un GlasgowUn Glasgow

11oo derivado sal 4derivado sal 4arioario

OO--metil morfinametil morfina

DiacetilDiacetil--morfinamorfina

MorfinaMorfina CodeCodeíínana

CHCH33

The Methylation Effect in Medicinal ChemistryThe Methylation Effect in Medicinal ChemistryE. J. Barreiro, A. E. KE. J. Barreiro, A. E. Küümmerle and C. A. M. Fragammerle and C. A. M. Fraga

Chem. Rev. Chem. Rev. 2011, 2011, 111111, 5215, 5215--52465246

CHCH33

15 Da15 Da

dx.doi.org/10.1021/cr200060gdx.doi.org/10.1021/cr200060g

Stripteasemolecular

Produto natural como protProduto natural como protóótipotipo

Domesticando produtos naturais

morfina meperidina

HipnoHipno--analganalgéésicos sicos 44--fenilpiperidinasfenilpiperidinas

piperidinapiperidina

N

CH3

PhO

O

CH3

N

CH3

O

O

in vivo

<< ClogP = 2,03 (calc.)

H

CNSCNS

meperidinameperidina

22ªª gerageraççãoão

As moléculas pioneiras…

O

N

CH3

HO OH

C17H19NO3

C16H18N2O4S

morfina

penicilina

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955

Nobel 1945Nobel 1945

SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975

Nobel 1947Nobel 1947

Friedrich W. A. SertFriedrich W. A. Sertüürnerrner17831783-- 1841

CO2H

OAcAASC9H8O4

Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946

1929

18971804

http://nobelprize.org

Alexander FlemingAlexander Fleming

Ernst B. ChainErnst B. Chain

Howard W. FloreyHoward W. Florey

18811881--19551955

19061906--1979197918981898--19681968

19451945

1896 1896 –– Robert DuchesneRobert Duchesne

Raios X Raios X –– Dorothy HodgkinDorothy Hodgkin

(Prêmio Nobel, 1964)(Prêmio Nobel, 1964)

Edward AbrahamEdward Abraham

1943 1943 –– Andrew J. MoyerAndrew J. Moyer

1945 1945 -- terapêuticaterapêutica

1957 1957 –– John SheehanJohn Sheehanhttp://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/chain-bio.html

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/fleming-bio.html

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/florey-bio.html

1929 19451929 1945

As moléculas pioneiras…

O

N

CH3

HO OH

C17H19NO3

C16H18N2O4S

morfina

penicilina

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955

Nobel 1945Nobel 1945

SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975

Nobel 1947Nobel 1947

Friedrich W. A. SertFriedrich W. A. Sertüürnerrner17831783-- 1841

CO2H

OAcAASC9H8O4

Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946

1929

18971804

Salicina Salicina éé un un ββ--glicosideo, com propiedades antiglicosideo, com propiedades anti--inflamatinflamatóórias rias obtida da casca do salgueiro (obtida da casca do salgueiro (willow barkwillow bark))

OHOO

HOHO

OH

OH

Salix albaSalix alba 'Vitellina'Vitellina--Tristis'Tristis'

1853 1853 --Charles F.Gerhardt (impura)Charles F.Gerhardt (impura)1899 1899 –– Felix Hoffmann AASFelix Hoffmann AAS1886 1886 –– acetanilida (analgacetanilida (analgéésico)sico)1887 1887 -- fenacetinafenacetina1953 1953 -- paracetamolparacetamol

Sune K. BergstrSune K. BergströömmBengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson

John R. VaneJohn R. Vane

Os fOs fáármacos rmacos e o Nobel !e o Nobel !

CO2H

O

O

CH3

C9H8O4

O

O CH3

O

OH

19821982

(1916(1916--2004)2004)

(1934(1934--

(1927(1927--2004)2004)

Prostaglandina FProstaglandina F22αα

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_pr

izes/medicine/laureates/1982/samuelsson-autobio.html

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/vane-autobio.html

AASAAS

1889 19821889 1982

áácido carboxcido carboxíílicolicofenila

éster

áácido carboxcido carboxíílicolico

éster

fenila

áácido carboxcido carboxíílicolico

éster

fenila

ReconhecimentoReconhecimentodos grupos dos grupos funcionaisfuncionais

O

OH

O O

CH3

C9H8O4

áácido carboxcido carboxíílicolico

fenilaéster

Ácido acetilsalicílico

AA

BB CC

DissecaDissecaçção Molecularão Molecular

ortoorto--áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico

Fragmentos molecularesFragmentos moleculares

parapara--áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolicometameta--áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico

RegioisômerosRegioisômeros

orto metapara

O

O

H3C

O

OH O

O

H3C

O

O

H

O

O

H3C

O OH

Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS)

O

O

O

OH3C

H

O

O

O

OH3C

O

O

O

OH3C

O

O

O

OH3C

B:

ÁÁcido carboxcido carboxíílicolico

ÉÉsterster FenilaFenila

Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)

InteraInteraçções ões ππ--ππ

LigaLigaççãoão--HH Grupos funcionaisGrupos funcionais

Pontos farmacofPontos farmacofóóricosricos

N

O OO

π

MorfinaMorfina

MorfinaMorfina

O

N

CH3

HO OH

A QuA Quíímica dos Estermica dos Esteróóidesides

CC--cetcetáálicolico

BarbascoCabeza de Negro

Dioscorea mexicanaDioscorea mexicana

DiosgeninaDiosgenina

1943 1943 -- Russell E. MarkerRussell E. Marker

(1902(1902--1995)1995)Un Pennsylvania

ProgesteronaProgesterona

1944 1944 –– SyntexSyntex

1953 1953 --The PillThe Pill