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LUIZ FERNANDO DE ALMEIDA LIMA E SILVA
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO COM LÍTIO EM PACIENTES COM TRANSTORNO
AFETIVO BIPOLAR
CAMPINAS
2015
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Faculdade de Ciências Médicas
LUIZ FERNANDO DE ALMEIDA LIMA E SILVA
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO COM LÍTIO EM PACIENTES COM TRANSTORNO
AFETIVO BIPOLAR
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas, na área de concentração Saúde Mental.
ORIENTADOR: PROF. DR. CLÁUDIO EDUARDO MULLER BANZATO CO-ORIENTADOR: PROFA. DRA. CLARISSA DE ROSALMEIDA DANTAS ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO ALUNO LUIZ FERNANDO DE ALMEIDA LIMA E SILVA, E ORIENTADO PELO PROF. DR. CLÁUDIO EDUARDO MULLER BANZATO _______________________________________
CAMPINAS
2015
Ficha catalográficaUniversidade Estadual de Campinas
Biblioteca da Faculdade de Ciências MédicasMaristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Silva, Luiz Fernando de Almeida Lima e, 1980- Si38a SilAvaliação da resposta terapêutica no tratamento de manutenção com lítio em
pacientes com transtorno afetivo bipolar / Luiz Fernando de Almeida Lima e Silva.– Campinas, SP : [s.n.], 2015.
SilOrientador: Cláudio Eduardo Muller Banzato. SilCoorientador: Clarissa de Rosalmeida Dantas. SilDissertação (mestrado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de
Ciências Médicas.
Sil1. Transtorno bipolar. 2. Transtornos psicóticos. 3. Lítio. 4. Tabaco. 5.
Resultado do tratamento. I. Banzato, Cláudio Eduardo Muller,1964-. II. Dantas,Clarissa de Rosalmeida,1976-. III. Universidade Estadual de Campinas.Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Assessing treatment response to prophylactic lithium therapy inpatients with bipolar disorderPalavras-chave em inglês:Bipolar disorderPsychotic disordersLithiumTobaccoTreatment outcomeÁrea de concentração: Saúde MentalTitulação: Mestre em Ciências MédicasBanca examinadora:Cláudio Eduardo Muller Banzato [Orientador]Mário Francisco Pereira JuruenaPaulo DalgalarrondoData de defesa: 27-05-2015Programa de Pós-Graduação: Ciências Médicas
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RESUMO
O transtorno afetivo bipolar (TAB) é uma morbidade mental crônica e grave,
que habitualmente se manifesta na adolescência ou início da vida adulta. Sua
forma mais prevalente de apresentação é a de episódios maníacos ou
hipomaníacos, intercalados por episódios depressivos ou períodos de eutimia.
Modernamente, uma miríade de medicações possuem aprovação para o
tratamento do TAB, porém o lítio ainda é considerado um dos fármacos de
primeira linha no tratamento de manutenção do transtorno. Como a resposta ao
lítio não é uniforme, a tentativa de identificar possíveis preditores de resposta
terapêutica vem sendo alvo de diversos estudos. Neste contexto, um grande
desafio é avaliação da melhora clínica de pacientes tratados fora de um protocolo
estrito de pesquisa. Para contornar este problema, a escala ALDA vem se
mostrando como um valioso instrumento nos trabalhos publicados na literatura.
OBJETIVOS: estudar a confiabilidade da escala ALDA, avaliar de forma
padronizada a resposta terapêutica ao lítio no tratamento de manutenção do TAB
e identificar possíveis preditores clínicos e epidemiológicos de resposta.
MÉTODOS: quarenta pacientes em tratamento ambulatorial com diagnostico
confirmado de TAB e história de uso de lítio foram avaliados, com revisão
minuciosa dos prontuários médicos. Um instrumento padronizado (a escala
ALDA), que se baseia em informações clínicas obtidas de forma retrospectiva, foi
usado para avaliar a melhora clínica global e possíveis fatores confundidores.
Foram também coletados dados acerca de variáveis clínicas e sociodemográficas,
para avaliar possíveis fatores preditores de resposta ao tratamento. Também
aferimos a confiabilidade interavaliadores para o escore total e para cada um dos
itens da escala ALDA, por meio do Coeficiente de Correlação Intraclasse (ICC),
entre dois pesquisadores que realizaram suas avaliações de modo independente.
RESULTADOS: nosso estudo encontrou uma relação inversa entre o número de
episódios de humor com sintomas psicóticos e melhor desfecho no tratamento
com lítio (PE -1,24241). Também constatamos a relação direta entre uso atual ou
prévio de tabaco e melhora clínica com lítio (PE 7,66608). Com relação ao estudo
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de ICC nos diferentes itens da escala ALDA, encontramos valores que variaram
de 0,610 a 0,833. CONCLUSÃO: nossos achados apontam que a escala ALDA
pode ser uma ferramenta útil e confiável para a avaliação padronizada da resposta
terapêutica em pacientes com TAB. Os resultados obtidos reforçam a hipótese
que o lítio parece ser menos eficaz em pacientes que manifestam sintomas
psicóticos, além de nos levarem a questionar o papel do tabaco no prognóstico de
pacientes com transtorno bipolar.
PALAVRAS-CHAVE: Transtorno Bipolar, Transtornos Psicóticos, Lítio, Tabaco, Resultado do Tratamento.
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ABSTRACT
Bipolar disorder (BD) is a chronic and severe mental illness that usually manifest
its first symptoms in early adulthood. The most prevalent clinical form of the
disorder is the occurrence of episodes of mania or hypomania, interspersed with
episodes of depression and periods of euthymia. Currently, many drugs have
approval for treating BD, nevertheless lithium still stands as a gold standard in the
prophylactic treatment of the disorder. Since lithium response is not uniform
between patients, different studies have been trying to identify possible predictors
of response to the treatment. In this scenario, accessing clinical improvement in
patients not treated following a strict research protocol is a great challenge. To
solve this issue, the ALDA scale appeared as a valuable tool in different published
studies. OBJECTIVES: to study the reliability of the ALDA scale, to systematically
access the response of prophylactic lithium treatment in BD and to identify possible
clinical and epidemiological predictors of lithium response. METHODS: forty
outpatients in treatment for confirmed clinical diagnose of BD, and with history of
lithium use, were accessed with a thorough review of their medical charts. A
standardized instrument (the ALDA scale), which is based on clinical information
obtained retrospectively, was used to evaluate clinical improvement and possible
confounding factors. In this process, we have obtained other clinical and
sociodemographic data, to investigate possible predictive variables to treatment
response. We have also used the Interclass Correlation Coefficient (ICC) to
determine the inter-rater reliability between two independent researchers, for the
ALDA scale total score and each of its sub items. RESULTS: our study found an
inverse relation between the number of mood episodes with psychotic symptoms
and improvement with lithium therapy (PE -1,24241). We have also found a direct
relation between current or previous tobacco use and clinical improvement with
lithium (PE 7,66608). Concerning the ICC for each of the ALDA scale sub items,
we found values ranging between 0,610 and 0,833. CONCLUSION: our findings
suggest that the ALDA scale can be a useful and reliable instrument in the
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standardized evaluation of clinical response in patients with BD. Our results also
reinforce the hypothesis that lithium treatment seems to be less efficacious in
patients with psychosis, and lead us to speculate the role of tobacco use in the
outcome of patients with bipolar disorder.
KEYWORDS: Bipolar Disorder, Psychotic Disorders, Lithium, Tobacco, Treatment Outcome.
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SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO 01
1.1 – Epidemiologia, Aspectos Clínicos e Nosológicos 01
1.2 – Tratamento Farmacológico do TAB 02
1.3 – Preditores de Resposta Terapêutica ao Lítio 04
1.4 – Avaliando a Resposta Clínica ao Lítio – a escala ALDA 05
2. OBJETIVOS 07
3. SUJEITOS E MÉTODOS 08
3.1 – Local da pesquisa 08
3.2 – Sujeitos 08
3.3 – Procedimentos 09
3.4 – Variáveis Estudadas 09
3.5 – Análise Estatística 12
4. RESULTADOS 13
4.1 – Descrição da Amostra 13
4.2 – Variáveis Clínicas 15
4.3 – Resposta ao Lítio 18
4.4 – Modelo Univariado e Multivariado 18
4.5 – Concordância Interavaliadores na Aplicação da Escala ALDA 23
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5. DISCUSSÃO 25
5.1 – Gênero 26
5.2 – Idade de Início dos Sintomas 27
5.3 – Número e Frequência dos Episódios de Humor 28
5.4 – Sintomas Psicóticos 29
5.5 – Tentativas de Suicídio 32
5.6 – Internação Psiquiátrica 33
5.7 – Eletroconvulsoterapia (ECT) 34
5.8 – Comorbidades Psiquiátricas 35
5.9 – Comorbidades Clínicas 36
5.10 – Álcool e Outras Substâncias Psicoativas 37
5.11 – Tabaco 39
5.12 – Uso de Outras Medicações 40
5.13 – Antecedentes Familiares de Transtornos Mentais 41
5.14 – Confiabilidade Interavaliador na Aplicação da Escala 42
6. CONCLUSÃO 45
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 47
APÊNDICES 58
ANEXOS 63
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DEDICATÓRIA
Para meu pai, Luiz Antonio da Silva, que plantou em mim a ideia de que todo pequeno grão de saber que conseguimos agarrar pela vida tem seu valor, e se torna parte de nós para sempre.
Para minha mãe, Helvia Maria de Almeida Lima e Silva, que incansavelmente luta em me convencer de que a vida pode ser mais simples do que, a princípio, parece.
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AGRADECIMENTOS
O caminho que trilhamos até a consumação de uma dissertação de mestrado é permeado por sacrifícios e alegrias e, em ambos os casos, o peso é demasiado se os carregarmos sozinhos.
Eu não teria sido capaz de enfrentar todos estes desafios se o Departamento de Psicologia Médica e Psiquiatria da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP, na figura de seus docentes, médicos assistentes e funcionários não tivesse me recebido, desde o primeiro dia, de forma afetuosa, com a dedicação necessária para transformar meus defeitos e inseguranças nas virtudes que definem o psiquiatra que sou hoje. Se meus colegas de trabalho da Unidade de Emergência Referenciada do Hospital das Clínicas não tivessem me ouvido e apoiado todas as vezes que fui tomado por incertezas. Se minha família não fosse incrivelmente paciente com minhas frequentes ausências, mesmo nas poucas ocasiões em que estive fisicamente presente.
Ainda assim, existem aqueles que merecem ocupar um lugar de destaque nestas poucas linhas de agradecimentos em minha dissertação.
A equipe do Laboratório de Genética Molecular (Profa. Dra. Íscia Lopes-Cendes, Rodrigo Secolin e Marilza de Lima Santos), que participa do grande projeto no qual minha dissertação se insere e cujos frutos ainda estão para serem colhidos.
O querido Prof. Dr. Paulo Dalgalarrondo tem sido um exemplo desde os primeiros dias de minha residência e seu apoio em minha vida profissional e pessoal é inestimável. Não menos importante nesta trajetória foi a contribuição do caríssimo Prof. Dr. Cláudio Eduardo Muller Banzato, que ainda na residência médica me apresentou as engrenagens ocultas sobre as quais a psiquiatria funciona. Como meu orientador, em conjunto com a Profa. Dra. Clarissa de Rosalmeida Dantas, mostrou paciência, disponibilidade e sabedoria ímpares, condições sine qua non para a conclusão desta dissertação.
Meus pais, a quem dedico esta dissertação, estiveram sempre disponíveis para me ouvir a cada momento em que hesitei neste percurso, demonstrando apoio incondicional.
Finalmente, minha mulher Júlia Cunha Loureiro, que não só teve contribuição acadêmica ativa compondo a equipe de trabalho desta projeto, mas também me acolheu (e acolhe) de forma amorosa e compreensiva, todos os dias. Minha dupla, a você todo meu amor.
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LISTA DE TABELAS
TABELA 1 – Dados Sociodemográficos
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TABELA 2 – Aspectos Clínicos Relacionadas aos Episódios de Humor
15
TABELA 3 – Escores Consensuais da Escala ALDA
18
TABELA 4 – Preditores Clínicos de Resposta ao Lítio – Regressão Linear
Univariada
20
TABELA 5 – Preditores Clínicos de Resposta ao Lítio – Regressão Linear
Multivariada
21
TABELA 6 – Preditores Clínicos de Resposta ao Lítio, Excluídos Pacientes
com BT > 4 – Regressão Linear Univariada
22
TABELA 7 – Preditores Clínicos de Resposta ao Lítio, Excluídos Pacientes
com BT > 4 – Regressão Linear Multivariada
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TABELA 8 – Análise de Confiabilidade entre os Avaliadores (ICC)
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INTRODUÇÃO
1.1 - EPIDEMIOLOGIA, ASPECTOS CLÍNICOS E NOSOLÓGICOS
O transtorno afetivo bipolar (TAB) é uma morbidade mental crônica e grave,
com taxas de prevalência na população de aproximadamente 1% (1–3).
Habitualmente suas primeiras manifestações ocorrem na adolescência ou início da
vida adulta, entre 20 e 30 anos de idade (4), sendo a forma mais prevalente de
apresentação a de episódios maníacos e depressivos se sucedendo, com apenas
5% dos pacientes apresentando apenas sintomas maníacos (5).
Além das fases de mania e depressão francas, com clínica exuberante, a
incidência de sintomatologia afetiva sub-sindrômica entre os episódios é alta,
resultando em prejuízo funcional significativo (6,7). O curso do TAB é crônico,
associando-se com queda na qualidade de vida e funcionalidade, elevado grau de
morbidade e incapacidade, além de altas taxas de tentativas de suicídio (7–10).
Ainda assim, o transtorno é comumente subdiagnosticado ou erroneamente
tratado como depressão unipolar, taxa que chega a 31% (11,12). Pacientes
atendidos no nível básico com sintomas depressivos, ansiosos, abuso de
substâncias ou antecedentes para TDAH, apresentam screening positivo para
sintomas sugestivos de TAB em 27,9% dos casos (13).
A prevalência de comorbidades com outros transtornos mentais também é
alta, com até 65% dos pacientes preenchendo, no decorrer da vida, critérios para
pelo menos um outro diagnóstico psiquiátrico de eixo I (DSM-IV) (14).
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Apesar de descrições clássicas do desfecho do TAB destacarem a idéia de
um curso episódico, com Kraepelin enfatizando o aspecto “não-demencial” em
sua descrição do transtorno, frequentemente evidencia-se uma evolução
deteriorante (15). Observam-se também alterações neuroestruturais, deterioração
cognitiva (16), além do acúmulo de comorbidades clínicas (17,18).
1.2 - TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO TAB
There is no doubt that in mania patients improvement has closely paralleled
treatment (with lithium)... The quietening effect on restless non-maniac psychotics
is additional evidence of the efficacy of lithium salts... Lithium salts have no
apparent hypnotic effect; the result is purely sedative. The effect on patients with
pure psychotic excitement – that is, true manic attacks – is so specific that it
enevitably leads to speculation as to the possible aetiological significance of a
deficiency... in the genesis of this disorder.
John Frederick Joseph Cade (1949)(19)
Desde a publicação de Cade em 1949, o uso do lítio em psiquiatria tem se
consolidado como uma importante opção terapêutica, especialmente em pacientes
com transtorno bipolar (19).
Apesar do lítio ter ganhado aprovação do FDA para tratamento profilático
de TAB em 1974, o primeiro estudo com grupo controle (placebo) a demostrar
suas propriedades antimaníacas só aparece na literatura em 1994 (20).
Posteriormente, o primeiro trabalho desenhado com grupo controle e grupo
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placebo, duplo cego e randomizado a utilizar o lítio (como parâmetro de
sensibilidade em uma comparação de valproato versus placebo), é publicado
somente no ano 2000 (21).
Modernamente, uma miríade de medicações possuem aprovação do FDA
para o tratamento de TAB (episódios maníacos, depressivos e manutenção),
incluindo agentes anti-dopaminérgicos (como Olanzapina, Risperidona, Quetiapina
e Aripiprazol) e fármacos que atuam em outros mecanismos não-dopaminérgicos
(como o Lítio, Valproato e Carbamazepina).
Com relação a superioridade de algum destes agentes no tratamento no
TAB, grandes estudos da literatura apresentam resultados conflitantes. Tamayo et
al. (2010), estudando episódios de mania aguda, não encontraram superioridade
evidente de nenhum agente em termos de resposta, remissão, descontinuação por
efeitos adversos, falta de resposta ou por qualquer outra causa (22). Por outro
lado, um grande estudo de revisão sistemática que incluiu 68 ensaios clínicos
controlados (totalizando 16073 participantes) conduzido por Cipriani et al. (2011),
apontou superioridade de Haloperidol, Risperidona e Olanzapina no tratamento de
mania aguda (23).
Mesmo considerando as diferentes opções de tratamento disponível para o
TAB, as taxas de estabilização clínica completa e persistente são baixas (24,25),
não raramente fazendo-se necessária a associação de múltiplos agentes
estabilizadores 26,27. Especula-se que esta baixa taxa de resposta ao lítio em
monoterapia decorra de mudanças no fenótipo dos pacientes que recebem o
diagnóstico de TAB, o que passou a ocorrer principalmente a partir da década de
oitenta (28,29). O que rotulamos como TAB hoje é um grupo significativamente
mais amplo e heterogêneo do que os antigos maníaco-depressivos (30).
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Ainda assim, atualmente o Lítio é considerado um dos fármacos de primeira
linha no tratamento de manutenção do TAB, impedindo a ciclagem entre mania e
depressão (31,32), diminuindo o risco de comportamento suicida e a mortalidade
global nos transtornos de humor (33,34).
1.3 – PREDITORES DE RESPOSTA TERAPÊUTICA AO LÍTIO
A tentativa de identificação de possíveis preditores de resposta terapêutica
ao lítio data das primeiras publicações envolvendo seu uso profilático em
transtornos do humor. Desde então uma enorme quantidade de informação
envolvendo potenciais preditores foi publicada na literatura, com resultados
controversos (35).
Kleidienst et al. (2005), em uma revisão sistemática da literatura, nomeou
42 potenciais fatores relacionados a resposta terapêutica ao lítio, entre eles:
número de episódios prévios do humor, número de episódios maníacos prévios,
número de episódios depressivos prévios, número de hospitalizações prévias,
frequência dos episódios e cicladores-rápidos, duração do intervalo entre o
primeiro e o segundo episódio, duração total do transtorno, idade de início dos
sintomas, padrão do intervalo entre mania e depressão, episódio index depressivo
ou maníaco, episódio index eufórico-maníaco ou com características mistas,
percentagem de episódios maníacos e depressivos, presença de sintomas
psicóticos, sintomas psicóticos congruentes ou incongruentes, gravidade e
duração do episódio index, comorbidades com uso de substâncias, transtornos de
personalidade e transtornos ansiosos, alucinações, distúrbios formais do
pensamento, ansiedade, padrão sazonal, entre outros. Este extenso trabalho
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conseguiu apontar que apenas o padrão “mania-depressão-intervalo” e baixo
número de hospitalizações prévias estavam claramente relacionados a resposta
terapêutica ao lítio (35).
Outros dados da literatura sugerem, contudo, que em pacientes que
apresentam uma fenomenologia clássica de transtorno bipolar, o lítio parece ter
maior efetividade. Já em indivíduos com características atípicas, como sintomas
psicóticos não congruentes com o humor, sintomas residuais, cicladores rápidos,
estados mistos, e comorbidades psiquiátricas (transtornos ansiosos e uso de
substâncias psicoativas, por exemplo), dados da literatura sugerem resposta
terapêutica inferior (32,36–38).
1.4 - AVALIANDO A RESPOSTA CLÍNICA AO LÍTIO – A ESCALA ALDA
A prevenção contra recorrência de episódios maníacos e depressivos
durante o tratamento a longo prazo com lítio, em pacientes com TAB, pode ser
avaliada de forma retrospectiva ou prospectiva, e a resposta expressa de modo
categorial ou dimensional. Na abordagem categorial, os pacientes são
habitualmente divididos em 3 categorias: 1. Respondedores excelentes ao lítio,
sem episódios afetivos; 2. Respondedores parciais ao lítio, com 50% de redução
de episódios afetivos por ano, quando comparado ao período pré-lítio; 3. Não-
respondedores ao lítio, com menos de 50% de redução ou piora do número de
episódios por ano quando comparado ao período pré-lítio (39).
Em 2002, um grupo de pesquisadores canadenses criaram uma escala na
tentativa de quantificar, de forma retrospectiva, a resposta profilática ao lítio em
pacientes com TAB não tratados de acordo com um protocolo de pesquisa (40). O
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instrumento passou a ser conhecido como “Escala ALDA”, em alusão a Martin
Alda, um dos principais pesquisadores envolvidos em sua elaboração.
Desde então, a escala foi utilizada por uma série de estudos que buscaram
avaliar, de forma retrospectiva, a resposta ao lítio, sendo considerada atualmente
o instrumento mais específico para este objetivo (41–46). Finalmente, vale
destacar que a escala ALDA foi o instrumento escolhido para medir resposta ao
tratamento com lítio pelo Consortium of Lithium Genetics (ConLiGen), um grande
projeto internacional com o objetivo de realizar um GWAS (genome-wide
association) em uma ampla população de pacientes tratados com lítio (47).
A escala ALDA é composta por dois critérios: O critério A avalia a melhora
clínica do paciente com o tratamento instituído; O Critério B avalia possíveis
confundidores de resposta ao tratamento, o que poderia comprometer o
estabelecimento de uma relação causal entre a melhora clínica e o tratamento
com lítio 40. A pontuação total é obtida subtraindo-se B de A. Uma descrição
detalhada deste instrumento será feita na sessão métodos.
Apesar de seu uso frequente em estudos internacionais, a escala ALDA
ainda não foi adaptada ou traduzida para seu uso em português, no Brasil.
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OBJETIVOS
GERAL:
Avaliar de forma padronizada a resposta terapêutica ao lítio no tratamento de
manutenção do TAB e identificar possíveis preditores clínicos e epidemiológicos
de resposta.
ESPECÍFICOS:
- Tradução e adaptação para uso no Brasil da Escala ALDA.
- Testar a confiabilidade entre avaliadores da Escala ALDA.
- Avaliar a resposta terapêutica ao lítio no tratamento de manutenção do
TAB, em pacientes bipolares acompanhados em um serviço ambulatorial de
hospital universitário.
- Identificar entre um conjunto de variáveis clínicas e sociodemográficas,
potenciais preditores de resposta terapêutica ao lítio no tratamento de
manutenção do TAB.
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SUJEITOS E MÉTODOS
3.1 - LOCAL DA PESQUISA
A pesquisa foi realizada no Ambulatório de Psiquiatria do Hospital de
Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC-UNICAMP).
3.2 - SUJEITOS
Foram selecionados para participar do estudo pacientes com diagnóstico clínico confirmado de TAB, acompanhados no Serviço de Psiquiatria do HC-
UNICAMP, adotando-se os seguintes critérios:
Inclusão: idade maior ou igual a 18 anos, de ambos os sexos; diagnóstico
clínico atual de TAB segundo avaliação da equipe responsável pelo
tratamento do paciente; história de uso atual ou prévio de lítio, por período
maior ou igual a 6 meses.
Exclusão: retardo mental, presunção de sintomas neuropsiquiátricos
secundários a doenças clínicas, ou ainda a incapacidade de compreensão
dos objetivos do estudo ou do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(TCLE) combinada à ausência de um responsável.
Todos os pacientes selecionados foram informados sobre a pesquisa e
convidados a participar do estudo. Aqueles que concordaram (ou seus
responsáveis) em participar leram e assinaram o Termo de Consentimento Livre e
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Esclarecido, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de
Ciências Médicas da UNICAMP. Foi enfatizado o caráter voluntário da
participação e que a recusa em integrar parte ou todo o projeto não implicaria em
qualquer prejuízo para o tratamento atual ou futuro do paciente no Serviço de
Psiquiatria do HC-UNICAMP.
3.3 - PROCEDIMENTOS
Os prontuários dos pacientes que concordaram em participar do estudo
foram minuciosamente revisados para a coleta de dados sociodemográficos e
clínicos sobre os quais se baseou a avaliação da resposta terapêutica ao lítio no
tratamento de manutenção do TAB.
3.4 VARIÁVEIS ESTUDADAS
A) RESPOSTA TERAPÊUTICA AO LÍTIO NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB: avaliada com a utilização da Escala ALDA, instrumento
que se propõe a quantificar a resposta profilática ao lítio em pacientes com TAB
não tratados de acordo com um protocolo de pesquisa (40). A escala é constituída
por dois grandes critérios, denominados A e B.
A pontuação atribuída ao Critério A correlaciona-se ao grau de resposta ao
tratamento (atividade da doença enquanto em uso adequado de lítio), variando de
zero (não respondedor) a 10 pontos (resposta completa).
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Já o critério B mede possíveis confundidores de resposta ao tratamento.
Sua pontuação total é obtida pela somatória do escore conferido a cinco subitens:
B1: número de episódios antes do tratamento
B2: frequência dos episódios antes do tratamento
B3: duração do tratamento
B4: adesão durante o(s) período(s) de estabilidade
B5: uso de medicação adicional durante os períodos de estabilidade
A pontuação total é obtida subtraindo-se B de A. Desta forma, esta escala
permite tanto uma abordagem categórica (abaixo ou acima de determinado ponto
de corte) ou uma avaliação dimensional da resposta ao lítio (40,42).
Para seu preenchimento, inicialmente é necessário determinar o período a
ser avaliado. Deve-se dar preferência ao maior período no qual o uso de lítio
esteja bem documentado e que informações sobre resposta clínica, frequência e
duração dos episódios, duração do tratamento, adesão ao tratamento (incluindo
registro litemias séricas), e descrição do uso de medicação adicional que não o
lítio (uso sistemático de antidepressivos, antipsicóticos ou outras) estejam
disponíveis.
Fizeram parte de nosso estudo dois avaliadores: 1. JCL, residente em
psiquiatria; 2. LFALS, psiquiatra assistente de ensino, com maior experiência
clínica. Antes do início da aplicação da escala, os pesquisadores se reuniram com
os orientadores para treinamento e “calibração” dos escores, através do conjunto
de vinhetas clínicas utilizadas para treinamento no ConLiGen, até que todos se
familiarizassem com o procedimento.
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Posteriormente, os dois pesquisadores (LFALS, JCL) revisaram os
prontuários dos participantes na instituição (HC-UNICAMP). O tempo de revisão
de cada um dos prontuários variou de 30 minutos a aproximadamente 3 horas,
dependendo do tempo de história clínica. Pacientes acompanhados há décadas
na instituição possuem prontuário de até seis volumes. Obteve-se assim um banco
de dados que incluiu os 40 pacientes avaliados. Utilizando este mesmo conjunto
de informações, os dois pesquisadores pontuaram a escala ALDA de forma
totalmente independente, obtendo escores individuais para cada um de seus
critérios.
Em um segundo momento, os dois pesquisadores, reuniram-se para
discutir a eleição do melhor período a ser considerado, além das pontuações
obtidas nas avaliações individuais. Construiu-se assim uma pontuação de
consenso para cada um dos itens da escala ALDA, escores que foram utilizados
na avaliação de preditores de resposta ao lítio.
Nosso estudo também elaborou uma versão em português da escala ALDA
(APÊNDICE 2). Para isso, um dos pesquisadores (JCL) traduziu o instrumento
para português a partir de sua versão original em inglês e, em seguida, um novo
profissional independente, não ligado ao estudo, realizou uma retrotradução.
Este procedimento permite a avaliação crítica da qualidade da tradução.
B) VARIÁVEIS CLÍNICAS E SOCIODEMOGRÁFICAS: Outras variáveis clínicas e
sociodemográficas também foram obtidas neste processo, como gênero,
escolaridade, idade de início e frequência dos episódios de humor, presença e
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frequência de sintomas psicóticos, história de tentativas de suicídio,
hospitalização, eletroconvulsoterapia (ECT), uso de álcool ou outras drogas, e
história familiar de transtorno mental. Um quadro com todas as variáveis analisadas encontra-se disponível no APÊNDICE 1.
O processo de obtenção dos dados clínicos e sociodemográficos foi feito de
forma a refletir o período anterior ao escolhido para a pontuação da escala ALDA. Esta abordagem nos permitiu criar um modelo com poder preditivo das
variáveis estudadas com relação a resposta terapêutica ao lítio, analisado em
modelos estatísticos univariado e multivariado (descritos em resultados).
3.5 - ANÁLISE ESTATÍSTICA
1. Para determinar a relação entre as variáveis e as pontuações da escala
ALDA, os dados foram transformados em postos (ranks) e foram utilizados
os métodos de análise de regressão logística e análise de regressão linear
(univariada e multivariada). O nível de significância adotado para o estudo
foi de 5%.
2. No caso da análise de confiabilidade entre avaliadores da escala ALDA,
utilizou-se o coeficiente de correlação intraclasse (ICC). Foram
considerados os valores individuais atribuídos por cada avaliador.
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RESULTADOS
4.1 - DESCRIÇÃO DA AMOSTRA
A amostra consistiu de 40 pacientes, dos quais 15 eram homens e 25
mulheres, com uma média etária de 40,03 (± 3,08) anos. Quarenta por cento
nunca se casou e 57,5% tiveram filhos, com uma média de 1,23 (± 1,44) filhos por
paciente.
Com relação ao nível de instrução, chama a atenção que a maior parte do
avaliados possui ensino médio completo (28,21%) ou curso superior incompleto
(23,08%). O número médio de anos de escolaridade completos foi de 9,72 (±
4,08), com taxas de repetência ou abandono escolar de 63,64%. Outro dado
interessante é que somente 42,5% dos avaliados mostraram-se economicamente
ativos. Mais detalhes da amostra encontram-se expostos na TABELA 1.
!
14!!!
TABELA 1 – DADOS SOCIODEMOGRÁFICOS VARIÁVEL N (FREQUÊNCIA %) MÉDIA (DP) Aparência Física Asiática Branca Negra Pardo
2 (5,13) 27 (62,23) 4 (10,26) 6 (15,38)
Estado conjugal Nunca casou Casado Separado
16 (40,00) 15 (37,50) 9 (22,50)
Religião Católica Evangélica Espírita Não tem Outra
15 (38,46) 20 (51,26) 1 (2,56) 2 (5,13) 1 (2,56)
Instrução Sem Instrução Ensino fundamental incompleto Ensino fundamental completo Ensino médio incompleto Ensino médio completo Superior incompleto Superior completo Pós-graduação
1 (2,56) 7 (17,95) 4 (10,26) 4 (10,26) 11 (28,21) 9 (23,08) 2 (5,13) 1 (2,56)
Habitação Própria Alugada Cedida Instituição
22 (62,60) 8 (23,53) 3 (8,82) 1 (2,94)
Renda pessoal (Reais)
29
547,28 (± 579.91)
Renda familiar (Reais)
23
2543,10 (± 1471,20)
!
15!!!
4.2 – VARIÁVEIS CLÍNICAS
Em nossa amostra, a idade média na qual os pacientes passaram a
apresentar sintomas de humor (anos) foi de 24,18 (± 9,18), enquanto o tempo total
de doença (anos) até o início do período escolhido para o preenchimento da
escala ALDA foi de 12,85 (± 9,18). Os sintomas maníacos se manifestaram, em
média, mais precocemente do que os depressivos (26,55 vs 28,14 anos).
Contudo, a idade média dos primeiros episódios mistos foi inferior a de qualquer
outra forma de episódio do humor (24,55). Uma descrição detalhada da idade de
início e número de episódios de humor é apresentada na TABELA 2.
TABELA 2 – ASPECTOS CLÍNICOS RELACIONADAS AOS EPISÓDIOS DE HUMOR VARIÁVEL N MÉDIA D.P. MEDIANA MÍN MÁX Idade na qual os sintomas de humor começaram
40
24,18
9,18
22,00
12,00
49,00
Idade no início do intervalo
40
34,90
13,22
32,00
16,00
68,00
Número de episódios maníacos
40
3,23
3,08
2,00
0,00
13,00
Idade do primeiro episódio maníaco
38
26,55
10,50
25,00
14,00
57,00
Número de episódios hipomaníacos
40
0,53
0,85
0,00
0,00
3,00
Idade do primeiro episódio hipomaníaco
13
28,31
9,89
23,00
16,00
44,00
Número de episódios depressivos
40
1,53
1,95
1,00
0,00
10,00
Idade do primeiro episódio depressivo
28
28,14
12,23
26,50
12,00
62,00
Número de episódios mistos
40
0,45
1,40
0,00
0,00
7,00
Idade do primeiro episódio misto
06
24,50
4,28
22,00
21,00
30,00
Número total de episódios do humor
40
5,75
4,46
4,00
1,00
20,00
!
16!!!
No que diz respeito a presença de sintomas psicóticos no TAB, nosso
estudo encontrou que 67,5% dos pacientes (N=27) apresentaram estas
manifestações, incluindo delírios, alucinações e desorganização grosseira do
comportamento. A média de episódios de humor com sintomas psicóticos no total
da amostra (N=40) foi de 1,88 (± 2,51), com mediana de 1,00. Contudo,
considerados apenas os pacientes que manifestaram sintomas psicóticos (N=27),
esta média sobe para 2,77 (± 2,62), com mediana de 2,00.
Na ampla maioria dos casos (62,96%) os sintomas psicóticos ocorreram
exclusivamente na vigência de episódios maníacos; apenas em 3,7% dos casos
estes sintomas ocorreram exclusivamente em episódios depressivos. Em 33,33%
dos pacientes, os sintomas psicóticos ocorreram tanto na mania como na
depressão. Destaca-se ainda que em 75,86% dos casos os sintomas psicóticos
não eram congruentes com o humor, com delírios paranoides ou auto-referentes,
alucinações auditivas ou ainda desorganização grave do comportamento.
!
!
!
!
Dentre as variáveis estudadas existem aquelas cuja ocorrência é indicativo
de gravidade clínica, como é o caso das relacionadas a tentativas de suicídio.
Nossa amostra apontou que 22,5% dos pacientes cometeram, em algum momento
de suas vidas, uma tentativa de suicídio. A idade média da primeira tentativa foi de
26,89 anos (± 12,81). Em sete dos casos as tentativas de suicídio ocorreram na
vigência de episódio depressivo do humor, enquanto em dois deles estas
ocorreram em episódios maníacos. Quanto a gravidade das tentativas de suicídio,
28,57% tiveram consequências clínicas relatadas, como por exemplo necessidade
de suporte clínico e internação hospitalar.
!
17!!!
Outro importante indicativo de gravidade clínica é a necessidade de
hospitalização. Pelo menos uma internação psiquiátrica ocorreu na ampla maioria
dos casos (87,5%; N=35) , sendo que o número médio de internações no período
estudado foi de 3,40 (± 2,51), com mediana de 2,00. Por fim, cerca de 25% dos
pacientes foram submetidos a ECT em algum momento de suas histórias clínicas,
incluindo tratamento para mania, depressão ou estados mistos.
Quanto à presença de comorbidades clínicas e psiquiátricas, em 40% dos
casos foi identificada pelo menos uma comorbidade clínica e em 57,5% pelo
menos uma psiquiátrica. Com relação ao envolvimento com substâncias
psicoativas, consideramos comorbidade com o uso de álcool e outras drogas tanto
o uso abusivo quanto a dependência, relatados no prontuário e constatados
clinicamente pelo médico assistente. Apenas 7,69% apresentam história prévia de
comorbidade com uso de álcool, enquanto 10,0% de uso de outras substâncias.
Com relação à comorbidade com tabagismo, a prevalência é maior e atinge cerca
de um terço dos pacientes (31,58%).
Com relação ao tratamento de manutenção dos pacientes com TAB, a
combinação de múltiplos agentes estabilizadores foi verificada na maior parte das
vezes, sendo raros os casos nos quais os pacientes usavam um único fármaco.
Em nossa amostra, quase a totalidade dos pacientes apresentam história de uso
atual ou prévio de outros fármacos que não o lítio, sendo o mais frequente a
associação com antipsicóticos (95,0%), seguido pelos anticonvulsivantes (80,0%),
benzodiazepínicos (60%) e antidepressivos (42,5%).
Finalmente, com relação à presença de antecedentes familiares para
transtornos mentais, é interessante notar que cerca de 80,0% dos pacientes
!
18!!!
apresentavam algum antecedente familiar para transtorno do humor, 20%
apresentam antecedente familiares de transtornos psicóticos, enquanto 42,5%
apresentavam antecedente para algum outro transtorno mental, especificado ou
não.
4.3 - RESPOSTA AO LÍTIO
Os valores consensualmente obtidos para cada um dos itens da escala
ALDA são apresentados na TABELA 3.
A duração média dos intervalos considerados foi de 37,35 meses (± 39,74),
com mediana de 24,50 meses.
4.4 – MODELO UNIVARIADO E MULTIVARIADO
Apesar do grande número de variáveis analisadas, apenas algumas delas
foram escolhidas para serem testadas nas análises multivariadas. Tal escolha
levou em conta a distribuição das variáveis na população estudada e dados da
TABELA 3 – ESCORES CONSENSUAIS DA ESCALA ALDA VARIÁVEL N MÉDIA D.P. MEDIANA ALDA A 40 7,00 2,25 7,00 ALDA B1 40 0,50 0,68 0,00 ALDA B2 40 0,38 0,67 0,00 ALDA B3 40 0,53 0,64 0,00 ALDA B4 40 1,05 0,81 1,00 ALDA B5 40 1,78 0,58 2,00 ALDA BT 40 4,23 1,79 4,00 ALDA TOTAL 40 2,78 3,08 3,00
!
19!!!
literatura acerca de possíveis preditores de resposta ao lítio. Estas variáveis
encontram-se expostas no QUADRO 1.
Com relação às análises envolvendo a pontuação ALDA TOTAL (A menos
B), vale ressaltar que apenas 4 pacientes mostraram AT ≥ 7, o ponto de corte
mais comumente adotado nos estudos. Esta distribuição não permitiu categorizar
a amostra dicotomicamente em respondedores e não respondedores. Deste
modo, optamos por utilizar os valores do Critério A, como variável contínua, opção
também adotada pelos estudos do ConLigen.
QUADRO 1 – VARIÁVEIS ANALISADAS NO MODELO MULTIVARIADO
Gênero Anos Estudo Completos com Sucesso Idade Início dos Sintomas Tempo de Doença Antes do Intervalo Número de Episódios Maníacos Idade do Primeiro Episódio Maníaco Número de Episódios depressivos Idade do Primeiro Episódio depressivo Total de Episódios do Humor Realizou Tentativa de Suicídio (Sim ou Não) Presença de Sintomas Psicóticos (Sim ou Não) Internação Psiquiátrica Uso de Tabaco Uso de Etanol Uso de Outras Substâncias Psicoativas Antecedente Familiar de Transtorno do Humor (Sim ou Não) Antecedente Familiar de Psicose (Sim ou Não) História de Eletroconvulsoterapia (ECT)
!
20!!!
4.4.1 - PONTUAÇÃO DO CRITÉRIO A DA ESCALA ALDA, COMO VARIÁVEL CONTÍNUA (N=40)
Na análise estatística, em um primeiro momento utilizamos a pontuação do
Critério A como variável contínua, sem excluir pacientes com muitos
confundidores (escores altos de BT), o que pode comprometer a inferência de
causalidade entre melhora clínica e o tratamento com lítio (N=40) (TABELAS 4 e 5).
TABELA 4 – PREDITORES CLÍNICOS DE RESPOSTA AO LÍTIO – REGRESSÃO LINEAR UNIVARIADA (N=40) *
VARIÁVEL N DF PARAMETER ESTIMATE
STANDARD ERROR T VALUE PR > |T|
Gênero 40 1 1,17333 3,81358 0.31 0,7600
Anos de Estudo 39 1 -0,31181 0,46737 -0.67 0,5088
Idade Início 40 1 0,30941 0,19749 1.57 0,1255 Tempo de Doença (Antes do Intervalo ALDA) 40 1 -0,00061 0,01722 -0.04 0,9721
Número de Episódios Maníacos 40 1 -0,36525 0,60410 -0.60 0,5490
Idade do primeiro episódio maníaco 38 1 0,08459 0,18456 0.46 0,6494
Número de Episódios Depressivos 40 1 -0,01014 0,96109 -0.01 0,9916
Idade do Primeiro Episódio Depressivo 40 1 -1,84524 4,02273 -0.46 0,6491
Número Total de Episódios do Humor 40 1 -0,43987 0,41317 -1.06 0,2938
Realizou Tentativa de Suicídio 40 1 5,73477 4,32791 1.33 0,1931 Presença de Sintomas Psicóticos (Sim ou Não) 40 1 -7,69231 3,74425 -2.05 0,0469 Número de Episódios com Sintomas Psicóticos 40 1 -1,57078 0,69989 -2.24 0,0307
Internação Psiquiátrica 40 1 -2,05714 5,57949 -0.37 0,7144
Uso de Tabaco 38 1 5,97756 3,82631 1.56 0,1270
Uso de Etanol 39 1 -3,16667 6,90623 -0.46 0,6493
Uso de Outras Substâncias Psicoativas 40 1 -7,91667 6,02649 -1.31 0,1968 Antecedente Familiar de Transtorno do Humor 40 1 -2,03125 4,60959 -0.44 0,6620
Antecedente Familiar de Psicose 40 1 -4,60938 4,56046 -1.01 0,3185
Realizou ECT 40 1 -1,66667 4,26045 -0.39 0,6978
* Critério ALDA A (variável contínua)
!
21!!!
TABELA 5 - PREDITORES CLÍNICOS DE RESPOSTA AO LÍTIO – REGRESSÃO LINEAR MULTIVARIADA (N= 35) * VARIÁVEL
PARAMETER ESTIMATE
STANDARD ERROR
TYPE II SS
F VALUE
PR > F
R2 PARCIAL
Número Total de Episódios do Humor -2,03744 0,66632 934,51128 9,35 0,0045 0,1578
Uso de Tabaco 8,54129 3,62881 553,72938 5,54 0,0249 0,2821
* Critério ALDA A (variável contínua) – critério de seleção: stepwise
No modelo univariado, tanto a presença de sintomas psicóticos como o
número de episódios de humor com sintomas psicóticos mostraram relação
inversa com o critério A, ou seja, com a melhora clínica (p<0,05). A presença de
sintomas psicóticos mostrou um impacto maior na resposta ao tratamento (PE = -
7,692) do que o número de episódios com sintomas psicóticos (PE = -1,570).
Já no modelo multivariado, foi o número total de episódios do humor que mostrou relação inversa com o critério A (PE = -2,037), ou seja, quanto maior
o número de episódios prévios ao tratamento, menor a melhora clínica. Outro
interessante resultado foi que pacientes com história de uso de tabaco (prévio
ou atual) mostraram relação direta com a resposta ao tratamento (PE = 8,541).
4.4.2 - PONTUAÇÃO DO CRITÉRIO A DA ESCALA ALDA, COMO VARIÁVEL CONTÍNUA, EXCLUÍDOS OS PACIENTES COM ESCORE B TOTAL MAIOR
QUE 4 (N= 26)
Posteriormente, pra determinar melhora clínica relacionada ao tratamento com
lítio, nós adotamos a abordagem preferencial do ConLiGen, utilizando a
pontuação A como variável contínua, após a exclusão de todos os indivíduos
!
22!!!
com BT > 4 (48). Esta estratégia exclui pacientes com confundidores que podem
comprometer a inferência de causalidade entre a melhora clínica e o tratamento
medicamentoso com o lítio. Os dados encontram-se representados nas TABELAS 6 e 7.
TABELA 6 - PREDITORES CLÍNICOS DE RESPOSTA AO LÍTIO, EXCLUÍDOS PACIENTES COM BT > 4 – REGRESSÃO LINEAR UNIVARIADA (N=26) *
VARIÁVEL
N
DF
PARAMETER ESTIMATE
STANDARD ERROR
T VALUE
PR > |T|
Gênero 26 1 0,93464 3,17072 0,29000 0,77070
Anos de Estudo 26 1 -0,11763 0,33077 -0,36000 0,72520
Idade Início 26 1 0,25139 0,16900 1,49000 0,14990 Tempo de Doença (Antes do Intervalo ALDA) 26 1 -0,00260 0,01380 -0,19000 0,85210
Número de Episódios Maníacos 26 1 -0,24399 0,46058 -0,53000 0,60120
Idade do primeiro episódio maníaco 26 1 0,04205 0,15313 0,27000 0,78620
Número de Episódios Depressivos 26 1 -0,11900 0,69764 -0,17000 0,86600
Realizou Tentativa de Suicídio 26 1 4,49624 3,28098 1,37000 0,18320 Presença de Sintomas Psicóticos (Sim ou Não) 26 1 -3,14379 3,11096 -1,01000 0,32230
Número de Episódios com Sintomas Psicóticos 26 1 -0,95286 0,47727 -2,00000 0,05730
Uso de Tabaco 25 1 6,19481 2,73883 2,26000 0,03350 Antecedente Familiar de Psicose 26 1 -6,94318 3,94131 -1,76000 0,09090
Realizou ECT 26 1 -0,29323 3,40640 -0,09000 0,93210
* Pontuação ALDA A como variável contínua, excluídos pacientes com BT > 4
TABELA 7 - PREDITORES CLÍNICOS DE RESPOSTA AO LÍTIO, EXCLUÍDOS PACIENTES COM BT > 4 – REGRESSÃO LINEAR MULTIVARIADA (N= 23) * VARIÁVEL
PARAMETER ESTIMATE
STANDARD ERROR
TYPE II SS
F VALUE
PR > F
R2 PARCIAL
Número de Episódios do Humor com Sintomas Psicóticos -1,24241 0,40396 314,23522 9,46 0,0060 0,2502
Uso de Tabaco 7,66608 2,41712 334,15917 10,06 0,0048 0,2208 * Pontuação ALDA A como variável contínua, excluídos pacientes com BT > 4 - Critério de Seleção: stepwise
Nesta abordagem dos dados (TABELA 7), o modelo multivariado (N=23)
mostrou que o número de episódios do humor com sintomas psicóticos
!
23!!!
apresentou relação inversa com a melhora clínica dos pacientes, medida pelo
critério A da escala ALDA (PE -1,24241). Já o uso de tabaco (atual ou prévio)
relacionaram-se de forma direta com a melhora clínica (PE 7,66608).
4.5 - CONCORDÂNCIA INTERAVALIADORES NA APLICAÇÃO DA ESCALA ALDA
Um importante aspecto da aplicação da escala ALDA é a escolha do maior
período no qual o uso de lítio esteja melhor documentado. em nosso estudo, dois
avaliadores independentes aplicaram a escala ALDA, usando um mesmo banco
de informações. Para determinar o grau de concordância na escolha do período
avaliado, calculou-se o número de meses em comum dos períodos escolhidos por
LFALS e JCL. Posteriormente calculou-se a relação deste valor com a duração
total do período escolhido por cada um dos avaliadores, afim de se estabelecer o
percentual de tempo que o período em comum representa no período total.
A média de duração do intervalo escolhido pelo avaliador LFALS foi de
37,25 meses (± 44,29), enquanto da avaliadora JCL foi de 28,32 meses (±27,95).
A média da relação entre o intervalo coincidente entre os dois avaliadores com
relação ao intervalo escolhido foi de 0,80 (± 0,33) para o avaliador LFALS e 0,85
(± 0,29) para a avaliadora JCL. Estes resultados apontam uma concordância entre
80-85% na escolha do período para escala ALDA.
Com relação a análise de confiabilidade entre avaliadores foi utilizado o
coeficiente de correlação intraclasse (ICC). Valores abaixo de 0,4,
confiabilidade baixa; entre 0,4 – 0,75, confiabilidade regular ; valores acima de
0,75, confiabilidade alta (49,50).
!
24!!!
Dos seis itens da escala, quatro apresentaram ICC maior ou igual a 0,75
(Critérios A, B1, B3, B5) e dois entre 0,6 e 0,75 (Critérios B2 e B4).
Especificamente, no Critério A, obtivemos um ICC de 0,748 e na pontuação da
ALDA Total, 0,709. Os resultados, critério a critério estão listados na TABELA 8.
TABELA 8 - ANÁLISE DA CONFIABILIDADE ENTRE OS AVALIADORES (ICC) Variável ICC IC 95% CRITÉRIO A 0,748 0,573 – 0,858 CRITÉRIO B1 0,833 0,707 – 0,908 CRITÉRIO B2 0,610 0,373 – 0,772 CRITÉRIO B3 0,765 0,599 – 0,868 CRITÉRIO B4 0,634 0,407 – 0,788 CRITÉRIO B5 0,781 0,334 – 0,753 B TOTAL 0,672 0,461 – 0,811 ALDA TOTAL 0,709 0,515 – 0,834
ICC = Coeficiente de Correlação Intraclasse; IC = Intervalo de Confiança (95%)
Finalmente, o gráfico abaixo demonstra o Coeficiente de Correlação
Interclasse (ICC) para cada um dos itens da escala, dos dois avaliadores
(GRÁFICO 1).
GRÁFICO 1 - ICC POR ITEM DA ESCALA ALDA
0!0,1!0,2!0,3!0,4!0,5!0,6!0,7!0,8!0,9!
A"Alda B1"Alda B2"Alda B3"Alda B4"Alda B5"Alda BT"Alda Total"Alda
!
25!!!
DISCUSSÃO
Avaliar, de forma retrospectiva, a resposta terapêutica a determinada
abordagem farmacológica é um desafio na realização de pesquisas em que não
utilizou-se um protocolo específico de tratamento. Deve-se, sempre que possível,
utilizar o maior número de fontes de informações disponíveis, incluindo a
realização de entrevistas diretas, com os pacientes e familiares.
Contudo, o TAB pode estender-se por décadas, e mesmo com a realização
de entrevistas, informações detalhadas envolvendo número de episódios,
frequência, adesão ao tratamento ou uso de medicações adjuvantes, podem se
mostrar pobres e inconclusivas. Na tentativa de superar estes problemas, a
revisão dos prontuários dos pacientes constitui-se como uma importante
ferramenta na obtenção de informações clínicas e relacionadas ao tratamento.
Esta solução vem, contudo, com um conjunto de novos problemas.
Informações clinicas são registradas de maneira errática e não padronizada nos
prontuários. Dados importantes, como uso de substâncias psicoativas e tabaco,
são frequentemente ignorados, e faltam explicações relacionadas a mudanças no
rumo do tratamento. Interpretar dados centrais para determinação da efetividade
de um tratamento, como o grau de melhora clínica ou a adesão ao uso de
determinado fármaco, requer interpretação do registro de outros profissionais, e
pode variar entre diferentes avaliadores. Ainda assim, a obtenção de dados
clínicos através da revisão minuciosa dos prontuários médicos é uma valiosa
ferramenta para pesquisas clínicas.
!
26!!!
As limitações deste estudo são inerentes a este processo de obtenção de
informação, além de possíveis vieses de seleção, já que todos os participantes
pacientes de um hospital universitário de alta complexidade.
5.1 – GÊNERO
A literatura sugere que a prevalência de TAB é igual em ambos os sexos
(51), apesar de homens e mulheres apresentarem diferenças com relação a
apresentação clínica e o tratamento que recebem para controle sintomático, sendo
mais frequente o uso de antidepressivos, benzodiazepínicos, neurolépticos,
lamotrigina e psicoterapia nas mulheres (52).
Mulheres com TAB mais comumente manifestam sintomas depressivos
subsindrômicos e disforia, apesar do número e duração dos episódios depressivos
não ser diferente dos homens (52,53). Além disso, o diagnóstico de TAB tipo II,
hipomania e estados mistos também são mais prevalentes em mulheres (52–54).
O nosso estudo não encontrou relação de resposta terapêutica ao lítio com
gênero, o que está de acordo com os dados da literatura que não apontam
diferença entre homens e mulheres com relação a resposta ao tratamento com
lítio (52,55).
!
27!!!
5.2 - IDADE DE INÍCIO DOS SINTOMAS
Conforme ilustrado na TABELA 2, a média de idade na qual os sintomas do
humor se iniciaram, na população estudada, foi de 24,18 anos (± 9,18). Tendo em
vista a heterogeneidade com a qual o TAB se manifesta na população, a idade de
início dos sintomas (Age of Onset) é considerada uma das potencias variáveis na
tentativa de discriminação dos acometidos pelo transtorno em subgrupos.
Contudo, tais subgrupos baseados na idade de início dos sintomas ainda não
foram validados, e os critérios para esta divisão são conflituosos (4,56).
Em um estudo realizado por Azorin et al. (2013), pacientes com início dos
sintomas em idade ≤20 anos foram considerados como de início precoce, >20 até
≤30 anos de início intermediário, enquanto pacientes ≤ 30 anos foram
considerados de início tardio (56).
O início precoce no TAB está associado a maiores taxas de comorbidades
como sintomas psicóticos durante os episódios afetivos (56–60), evolução clínica
mais grave (56), transtorno do pânico durante a vida (57,60–62), distúrbios de
conduta, alcoolismo e abuso de substâncias (63,64), comportamento suicida
(56,57,60), cicladores rápidos (60), além de um curso mais crônico, com episódios
recorrentes e sem intervalo livre de sintomas (4).
Dados da literatura também sugerem que pacientes com manifestações
afetivas precoces evoluem mais comumente como TAB tipo 1 (57,65), apresentam
maior chance de ter parentes de primeiro grau com distúrbios do humor (57,60).
Em contraste com os pacientes que apresentam sintomatologia tardia, e
frequentemente são diagnosticados como depressão unipolar ou transtornos
!
28!!!
ansiosos, os pacientes com início precoce apresentam maior intervalo de tempo
entre o diagnóstico correto e o início do tratamento (56), maior número de
episódios de humor e hospitalização durante a vida (56), além de apresentam
piores taxas de resposta ao lítio (57).
Em nosso estudo, tanto nas análises univariadas (TABELAS 4 e 6) como
no modelo multivariado (TABELAS 5 e 7), a idade de início de sintomas afetivos
não teve relação com a resposta terapêutica ao lítio em pacientes portadores de
TAB.
5.3 - NÚMERO E FREQUÊNCIA DOS EPISÓDIOS DE HUMOR
Com relação ao número de episódios de humor no decorrer do TAB,
especula-se que uma maior duração do transtorno ou maior número de episódios
está relacionado a um aumento da morbidade, incluindo taxas maiores de
ciclagem do humor e episódios mais longos (66). Uma hipótese é que este
fenômeno decorra de kindling ou sensibilização comportamental, efeito estressor
de descontinuações frequentes do tratamento, ou ainda o impacto acumulativo da
doença prolongada com prejuízo no desenvolvimento e funcionalidade (67,68).
As tentativas de consolidar estas hipóteses geraram resultados conflitantes
na literatura. Enquanto trabalhos como o de Swann el al. (1999) e Franchini et al.
(1999) demonstraram melhor resposta e prognóstico em portadores de TAB que
receberam tratamento precoce, outros grupos não evidenciaram os mesmos
achados. Baldessarini et al. (1999), em um estudo naturalístico envolvendo 360
indivíduos adultos, não encontrou relação da resposta clínica com o número de
episódios prévios ou com a latência em iniciar o tratamento farmacológico (68–70).
!
29!!!
Outros dados apontam que pacientes com múltiplas recorrências de
episódios do humor apresentavam pior qualidade de vida, maiores taxas de
invalidez, além de maior cronicidade e gravidade dos sintomas (66).
No nosso estudo, a análise multivariada do Critério A como variável
contínua sem a exclusão dos pacientes com BT > 4, também apontou que o
número de episódios de humor relacionou-se a pior prognóstico no tratamento
com lítio. Vale ressaltar, contudo, que nesta abordagem, como não se excluiu
pacientes com valores de B total altos, a inferência de causalidade entre a
melhora clínica e o tratamento medicamentoso com o lítio é comprometida.
Excluídos os pacientes com BT > 4, tanto nas análises univariadas como
nos modelo multivariado multivariados, o número de episódios de mania,
depressão, hipomania ou mistos não se relacionou com a resposta ao tratamento
profilático com lítio (TABELA 6 e 7). Este dado vai ao encontro de outros estudos
encontrados na literatura, como a revisão sistemática realizada por Kleindienst et.
al. (2005) que não encontrou relação entre o número de episódios e resposta ao
lítio (35).
5.4- SINTOMAS PSICÓTICOS
A hipótese de que pacientes com características psicóticas, como sintomas
paranóides e distúrbios formais do pensamento, responderiam mal ao lítio não é
recente (37). Contudo, as tentativas de confirmar o valor preditivo da presença de
!
30!!!
sintomas psicóticos no prognóstico de pacientes bipolares tratados com lítio
mostraram resultados inconclusivos (35).
Mais da metade dos pacientes com TAB desenvolvem sintomas psicóticos
em algum momento de suas vidas (38). Discute-se na literatura se a presença de
sintomas psicóticos indicariam uma forma particular de transtorno do humor, ou
simplesmente uma manifestação não específica, cuja melhora acompanha a dos
sintomas de humor subjacentes (71). Indicando a gravidade do transtorno afetivo,
a presença de sintomas psicóticos, está associada a piores escores nas escalas
PANSS, YMRS e GAS (38).
Uma grande discussão envolvendo o poder preditivo da presença de
sintomas psicóticos no TAB e melhora clínica com uso de lítio concerne a
definição de psicose. O modelo mais comumente adotado é a separação entre
sintomas psicóticos congruentes e incongruentes como humor. Parece haver uma
tendência de pior prognóstico no tratamento quando há sintomas psicóticos não
congruentes com o humor (35), o que ocorre em até 55% dos pacientes com TAB
(72). Fennig et al. (1996) encontrou que mais da metade dos pacientes
apresentam uma combinação de sintomas psicóticos congruentes e incongruentes
e que, na maioria dos casos, psicose não congruente estava presente na ocasião
de uma primeira hospitalização (73).
Contudo, não existe uma definição universalmente aceita de psicose não
congruente com o humor e a própria identificação de sintomas psicóticos nestes
casos pode se difícil (74). A definição habitualmente adotada refere-se as
manifestações não diretamente relacionadas a polaridade do humor, como temas
de grandeza ou poder na mania, e culpa, punição, pobreza, doença e niilismo na
!
31!!!
depressão (72,73,75). Incluem a presença de delírios paranoides e
autorreferentes, de inserção do pensamento, ou de controle por força externa .
Psicose incongruente com o humor se associa a piores desfechos na esfera
psicossocial, evidentes especialmente no seguimento a longo prazo (73,76), talvez
por relacionar-se a maior gravidade global da doença e maior morbidade (72).
Yazici et al. (1999) investigaram o impacto de sintomas psicóticos não
congruentes com o humor em 141 pacientes com transtorno bipolar e encontrou
uma forte relação negativa entre a presença destes sintomas e resposta
terapêutica ao uso profilático de lítio (78). Finalmente, psicose parece ser preditivo
de sintomas psicóticos futuros, em especial quando associada a depressão (77).
Nosso estudo encontrou, no modelo multivariado, uma relação inversa entre o número de episódios do humor com sintomas psicóticos e melhora clínica com uso de lítio, reforçando a hipótese de que o tratamento com lítio
parece ser menos eficaz nestes pacientes. Esta variável não separa, contudo,
sintomas psicóticos congruentes dos incongruentes com o humor, apesar de outra
variável apontar que cerca de 76% (N = 22) dos casos apresentaram sintomas
incongruentes.
Uma possível explicação para estes resultados concerne ao fenótipo da
população estudada, já que o que é rotulado como TAB hoje é um grupo
significativamente maior e mais heterogêneo do que os maníaco-depressivos do
passado (30).
!
32!!!
5.5 – TENTATIVAS DE SUICÍDIO
O comportamento suicida é um grande desafio na atenção a saúde,
envolvendo a assistência psiquiátrica, outros campos de assistência médica e
mobilizando a sociedade como um todo. Os fatores de caráter médico-
psiquiátricos são considerados os com maior valor preditivo no risco de suicídio, já
que em 90% das tentativas ou suicídios consumados o indivíduo preenche critério
para, pelo menos, um diagnóstico de eixo I do DSM-IV (79,80). Hierarquicamente,
os transtornos mais comumente associados ao comportamento suicida são:
transtorno depressivo (56-87%), transtornos relacionados ao uso de substâncias
psicoativas (26-55%) e esquizofrenia (6-13%) (80,81).
O transtorno bipolar especificamente relaciona-se fortemente a mortalidade
prematura, com taxas 2-3 vezes maiores do que a população em geral (Muller-
Oerlinghausen et al., 2002), sendo o suicídio a principal causa de morte precoce
nestes pacientes (82). No decorrer de suas vidas, aproximadamente 50% dos
pacientes com transtorno bipolar tentam suicídio (83), e entre 11% e 19%
cometem suicídio (84).
Em nosso estudo, 22,5% dos estudados cometeram, em algum momento
de suas vidas, uma tentativa de suicídio, percentagem abaixo da relatada na
literatura. Tanto nas análises univariadas como no modelo multivariado, história de
tentativa de suicídio não se relacionou, de forma positiva ou negativa, com a
resposta terapêutica ao lítio (TABELAS 4-7).
!
33!!!
5.6 - INTERNAÇÃO PSIQUIÁTRICA
A internação psiquiátrica, além de estar associada a maiores custos no
tratamento de pacientes com transtorno bipolar, também é um indicador de
gravidade da evolução clínica e de piores indicadores de funcionamento global
(85,86). Ösby et al. (2009) encontraram, em um estudo envolvendo a população
sueca com transtorno bipolar, que ¾ das internações foram reinternações, e
apontaram que história de internações prévias relacionam-se a quadros mais
graves e mais propensos a serem readmitidos no hospital (86).
Pacientes com transtorno bipolar também são os mais propensos, em
conjunto com pacientes psicóticos, a permanecerem internados no pronto-socorro
enquanto aguardam por leitos na enfermaria de psiquiatria. Esta condição,
conhecida como boarding, é associada a desfechos adversos, aumento da
mortalidade, impacto negativo nos cuidados do paciente, em sua segurança e da
equipe, além de um aumento nos custos do tratamento (87).
Goldberg e Ernest (2002) encontraram que atraso na instituição do
tratamento medicamentoso com estabilizadores de humor, em pacientes com
TAB, associa-se a maiores taxas de hospitalização (88). Além disso, o uso de lítio
parece relacionado a menores taxas de internação psiquiátrica quando comparado
ao valproato (89).
Em nosso estudo 87,5% (N=35) dos pacientes apresentaram pelo menos
uma internação psiquiátrica no período estudado. Na análise univariada (TABELA 4), história internação psiquiátrica não se relacionou com a resposta terapêutica
!
34!!!
ao lítio. A distribuição da variável na amostra não permitiu a análise quanto
excluídos pacientes bom BT > 4 (TABELA 6).
A alta taxa de internação psiquiatra em nosso estudo pode estar
relacionada com um viés de seleção, já que a população é proveniente de um
hospital de alta complexidade e com evolução clínica grave.
5.7 – ELECTROCONVULSOTERAPIA (ECT)
O uso de Eletroconvulsoterapia (ECT) pode ser uma opção valiosa no
tratamento de mania e de episódios depressivos refratários ao tratamento
medicamentoso. Em muitos centros, mania é a terceira indicação mais comum de
ECT, ficando atrás apenas de depressão psicótica e esquizofrenia com sintomas
catatônicos (90).
No tratamento especificamente de quadros maníacos, as evidências na
literatura sugerem que o ECT seja tão ou mais eficaz que a farmacoterapia,
incluindo uso de lítio. A superioridade do ECT torna-se evidente em quadros de
mania grave e estados mistos (90). Em um estudo naturalístico conduzido em um
hospital psiquiátrico privado no Brasil, Volpe et al. (2003) encontraram que em
33,2% das internações por mania o paciente foi submetido a eletroconvulsoterapia
(91).
A prevalência da realização de ECT em nossa amostra (25%) vai ao
encontro de outros estudos na literatura. Não encontramos relação entre história
!
35!!!
de ECT e resposta ao tratamento com lítio nas análises univariadas e no modelo
multivariado (TABELAS 4-7)
5.8 - COMORBIDADES PSIQUIÁTRICAS
Comorbidade com outros diagnósticos psiquiátricos do eixo I (DSM) não é
um fenômeno raro em pacientes portadores de TAB, com incidência que chega a
65% durante a vida (14).
Grant et al. (2005), em um estudo epidemiológico que utilizou os dados do
National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions de 2001-2002
(N = 43,093), encontrou as seguintes taxas de prevalência de comorbidade, entre
pacientes com TAB e outros transtornos psiquiátricos, em 12 meses e durante a
vida respectivamente: 23,6% e 58,0% para transtornos relacionados ao uso de
álcool; 12,9% e 37,5% para transtornos relacionados ao uso de qualquer
substância psicoativa; 37,0% e 44,4% para dependência de nicotina; 48,5% e
53,3% para transtornos ansiosos e finalmente 70,8% e 64,7% para transtornos de
personalidade (51).
Os dados relacionados a comorbidade se replicam em diversos estudos na
literatura (1,92,93) e sugerem que os pacientes com TAB estão mais sujeitos a
sofrerem de outros transtornos mentais, como ansiedade, dependência de
substâncias psicoativas e transtornos alimentares, do que seria esperado ao
acaso (14).
!
36!!!
Apesar de 40% dos pacientes de nosso estudo apresentarem
comorbidades psiquiátricas relatadas em algum momento de sua história, esta
variável não integrou as análises univariadas ou o modelo multivariado.
5.9 - COMORBIDADES CLÍNICAS
Transtornos mentais graves notoriamente relacionam-se a um maior risco
de comorbidades clínicas, e também maiores índices de mortalidade, quando
comparados aos encontrados em indivíduos mentalmente saudáveis (94–96).
Especificamente em pacientes com transtorno bipolar, a presença de
enfermidades clínicas está associada a um maior tempo para recuperação dos
episódios e a pior evolução do transtorno mental como um todo (95,97).
Beyer et al. (2005) encontrou que as patologias mais de maior prevalência
nos pacientes com TAB foram as endocrinológicas (13,6%), incluindo diabetes,
obesidade, distúrbios tireoidianos e hipercolesterolemia. Em segundo lugar estão
as doenças do sistema cardiovascular (13,0%), seguidas de distúrbios
neurológicos (11,1%) e infecciosos (7,6%), incluindo HIV (97).
Assim como no caso das comorbidades psiquiátricas, apesar de 57,5% dos
nosso pacientes apresentarem relato de alguma comorbidade clínica, o dado não
integrou as análises univariadas ou o modelo multivariado.
!
37!!!
5.10 - ALCOOL E OUTRAS SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS (SPAS)
Transtornos relacionados ao uso de substâncias psicoativas são
sabidamente mais prevalentes em pacientes com outros transtornos mentais, e
estão entre as comorbidades mais frequentes em pacientes acometidos por
transtorno bipolar (14,51,98).
Em um estudo ligado a Organização Mundial de Saúde (OMS), o World
Mental Health Survey, envolvendo 61,392 adultos de 11 diferentes países das
Americas, Europa, e Asia, a prevalência comorbidade de portadores de TAB com
transtornos relacionados a uso de substâncias na vida foi de 36,6% (99).
Outros estudos envolvendo a população dos EUA encontraram
prevalências ainda maiores. O Epidemiologic Catchment Area Study (ECA), que
envolveu 20.000 participantes nos EUA na década de 80, encontrou que, quando
comparado a outros diagnósticos psiquiátricos do eixo I, indivíduos com TAB tipo I
apresentavam os maiores índices de transtornos relacionados ao uso de álcool
(46%) e drogas (41%) durante a vida. Estes índices foram significativamente
maiores do que os encontrados na população em geral (14% e 5%
respectivamente) (100).
Em outra pesquisa também envolvendo a população norte-americana, o
National Comorbity Survey (NCS), que incluiu 58.000 participantes, encontrou que
indivíduos com mania apresentaram chance 8,2 vezes maior de dependência a
drogas nos últimos 12 meses e 8,4 vezes maior de dependência de drogas
durante a vida quando comparados com a população em geral (101).
Posteriormente, o National Comorbidity Study Replication (NCS-R), conduzido
!
38!!!
entre 2001 e 2003, e envolvendo 9282 pacientes, encontrou uma prevalência de
comorbidade entre TAB e Transtornos relacionados ao uso de Substâncias de
42,3% (1).
Considerando a comorbidade entre TAB e uso de SPAs e a diferença entre
os sexos, Schaffer et al. (2006) encontrou que os homens mostraram-se mais
propensos a ter abuso ou provável dependência de substâncias psicoativas do
que as mulheres (46% vs 22%) (102), resultado também encontrado por outros
pesquisadores (103,104).
Finalmente, comorbidade de TAB com o uso de álcool e outras substâncias
psicoativas está associada a um início precoce dos sintomas afetivos (93,103) e a
piores desfechos no tratamento (98,105), com formas mais graves de
manifestação, como ciclagem rápida, disforia, sintomas ansiosos e estados mistos
(98,103).
Nos pacientes em episódio maníaco agudo com uso concomitante de
álcool, quando comparados aos em mania sem uso da substância, evidencia-se
um maior número de sintomas maníacos, bem como aumento da labilidade do
humor, impulsividade, comportamento violento, risco de suicídio e de internação
hospitalar (103,106).
Em nosso estudo, o uso de álcool ou de outras substâncias psicoativas
(excluído tabaco, que será discutido separadamente) não se relacionou, nas
análises univariadas e no modelo multivariado, com pior resposta ao lítio
(TABELAS 4 e 5). Estas variáveis não puderam ser analisadas quando excluídos
os pacientes com BT > 4 (TABELAS 6 e 7).
!
39!!!
5.11 – TABACO
Em pacientes acometidos por Transtorno Bipolar do humor, a prevalência
de dependência ao tabaco reportada na literatura varia entre 31,2% (107) a 66%
(108). Nosso estudo encontrou prevalência semelhante, de 31,58%.
No modelo multivariado, excluídos ou não os pacientes com BT > 4
(TABELAS 5 e 7), um achado interessante foi a relação positiva entre uso atual ou prévio de tabaco e melhora clínica no tratamento com lítio. Usualmente o
uso de tabaco está associado a piores prognósticos e aumento da recorrência e
gravidade dos episódios de humor no transtorno bipolar (107). No entanto, tanto
os alcaloides do tabaco, como nicotina e cotinina, e os sais de lítio reduzem a
atividade da glicogenio-sintetase-quinase 3 (GSK3), através do aumento de sua
fosforilação, assim modulando a sinalização intracelular com implicações em vias
inflamatórias e apoptóticas (109,110).
Considerando outro cenário, é postulado que na doença de Alzheimer a
inibição do fator pró-apoptótico GSK3β, o que acontece em decorrência tanto do
uso de tabaco quanto de lítio, associa-se a melhora cognitiva e neuroproteção
(111). Cotinina também relaciona-se a redução de comportamento depressivo-like,
memória de trabalho e perda sináptica associada a estresse crônico (112) .
De volta ao transtorno bipolar, apesar do mecanismo exato através do qual
o lítio desempenha seu efeito terapêutico não ser completamente compreendido,
acredita-se que a inibição da GSK3 tem um importante papel na prevenção de
episódios do humor (109). Nossos achados nos levam a especular se os
!
40!!!
alcaloides do tabaco e o lítio poderiam ter um efeito sinérgico na melhora clínica
de pacientes com TAB.
Este dado, contudo, deve ser interpretado com cautela. Apesar de, no
serviço de psiquiatria do HC-UNICAMP, rotineiramente inquirir-se o paciente
quanto a uso de tabaco e outras substâncias psicoativas, nós consideramos a
ausência de informações sobre o uso atual e prévio de tabaco como casos de
não-fumantes. Além disso, o padrão de consumo da substância baseou-se apenas
no relato clínico no prontuário, e nenhum método específico foi utilizado para
caracterizar este uso.
5.12 – USO DE OUTRAS MEDICAÇÕES
A combinação de múltiplos agentes estabilizadores, no tratamento
farmacolígico do TAB, faz-se necessária na maior parte das vezes, sendo raros os
casos nos quais os pacientes permanecem estáveis com o uso de um único
fármaco (26,41).
Uma miríade de medicações, de diferentes classes farmacológicas, foi
estudada como potenciais agentes no tratamento de manutenção do TAB,
incluindo antidepressivos, antipsicóticos e anticonvulsivantes. Destacam-se:
Amisulprida, Aripiprazol, Carbamazepina, Clorpromazina, Clozapina, Fluoxetina,
Gabapentina, Haloperidol, Lamotrigina, Olanzapina, Paliperidona, Quetiapina,
Risperidona, Topiramato, Valproato e Ziprazidona (32,113).
!
41!!!
Dentre as associações mais comuns estão a combinação de
anticonvulsivantes com lítio, particularmente valproato e lítio, mas também lítio
com agentes antipsicóticos e benzodiazepínicos (26,32).
Na nossa amostra, quase a totalidade dos pacientes apresentam história de
uso atual ou prévio de outros fármacos que não o lítio, valor superior a 95% para o
uso de antipsicóticos. Novamente, uma possível explicação para este dado é um
viés de seleção, com pacientes provenientes de um serviço de alta complexidade.
É importante notar, contudo, que a alta prevalência de uso de outros
fármacos que não o lítio implica em maiores valores de B5 na escala ALDA,
culminando com maiores valores de BT e diminuindo quase que globalmente a
pontuação total (AT). Esta variável não foi analisada no modelo univariado ou
multivariado.
5.13 - ANTECEDENTES FAMILIARES DE TRANSTORNOS MENTAIS
A hipótese de que o TAB apresente alguma forma de herança familiar
também é antiga, e a sua maior prevalência entre parentes de primeiro grau logo
levantou a hipótese de relação com componentes genéticos (114).
Song et al. (2004), no maior estudo de coorte já publicado envolvendo
pacientes com TAB (N = 54723), encontraram: 1. Forte risco familiar para TAB; 2.
Forte risco de co-ocorrência de esquizofrenia, transtornos ansiosos, TDAH, abuso
de SPAs, transtornos de personalidade e distúrbios do espectro autista; 3. Alto
risco familiar de coocorrência de esquizofrenia, depressão, transtornos ansiosos,
!
42!!!
TDAH, abuso de SPAs, transtornos de personalidade e transtornos do espectro
autista; 4. A associação entre o TAB e estes transtornos psiquiátricos é em grande
parte explicada por fatores genéticos compartilhados entre estes transtornos
(115).
Em um estudo envolvendo a população brasileira, Berutti et al. (2014)
encontraram dados semelhantes, demonstrando que pacientes com TAB com
história familiar de transtornos do humor parecem apresentar, quando comparados
aos sem história familiar, maiores índices de transtornos ansiosos, uso de SPAS,
número de hospitalizações e tentativas de suicídio (116). Dados de estimativa de
heritabilidade no transtorno bipolar na literatura variam de 58% a 85% (115,117).
Em nossa amostra, cerca de 80,0% dos pacientes apresentavam
algum antecedente familiar para transtorno do humor, 20% apresentam
antecedente familiares de transtornos psicóticos, enquanto 42,5% apresentavam
antecedente para algum outro transtorno mental, especificado ou não. Estes
dados de prevalência parecem estar de acordo com as estimativas de
heritabilidade dos transtornos mentais encontradas na literatura. Nas análises
univariadas e multivariadas, os antecedentes familiares de transtornos mentais
não se associaram à resposta terapêutica ao lítio (TABELAS 4-7).
5.14 – CONFIABILIDADE INTERAVALIADOR NA APLICAÇÃO DA ESCALA ALDA
A aplicação da escala ALDA exige um conhecimento prévio dos critérios do
transtorno bipolar, julgamento clínico e minuciosa análise do curso da doença. O
preenchimento da escala requer que seja selecionado o maior período no qual o
!
43!!!
uso de lítio é bem documentado, e preferencialmente usado em monoterapia. A
escolha desse período de estabilidade clínica é crucial para definir o escore dos
diferentes itens que compõem o instrumento (40,48).
Na análise de confiabilidade observou-se desarmonia entre os avaliadores,
principalmente com relação a pontuação atribuída aos Critérios B1-B5. O ICC
para o Critério A foi de 0,748, enquanto para o Critério B TOTAL foi 0,672.
Uma vez que o curso do TAB é bastante heterogêneo (118), uma possível
explicação para estes dados concerne a escolha do período para pontuação da
escala. Diferentes períodos resultam em heterogeneidade no número de episódios
(B1), frequência de episódios (B2), duração do tratamento (B3), interpretação da
adesão ao tratamento (B4) e também diferente uso de medicações adjuvantes no
período (B5). Estes dados sugerem que a Escala ALDA exige não apenas
experiência clínica para que seja bem utilizada, mas também que os
pesquisadores sejam submetidos a um treinamento cuidadoso e se reúnam
periodicamente para calibrar os escores.
No que se refere a confiabilidade entre avaliadores, dados da literatura
mostram que, em estudos nos quais a confiabilidade é testada periodicamente, o
índice de concordância não se mantém estável. Altas taxas de confiabilidade no
início da pesquisa podem não se sustentar ao longo do tempo (119). Ou seja,
confiabilidade não é uma característica constante de um instrumento.
Quando os investigadores sabem que a confiabilidade será testada, a aplicação
dos instrumentos é realizada com maior rigor e os índices de concordância são
melhores (119). Estes dados apontam que além das aconselháveis calibragens
periódicas, os entrevistadores devem ser treinados em conjunto e devem
!
44!!!
preferencialmente estar cientes que serão testados no que se refere à
confiabilidade dos resultados.
Com relação aos dados obtidos em nosso estudo, a boa confiabilidade
interavaliador (ICC variando entre 0,610 - 0,833) demonstrou que o instrumento
pode ser útil e confiável na avaliação retrospectiva de resposta terapêutica ao lítio.
!
45!!!
CONCLUSÃO
Nosso estudo realizou, com sucesso, a tradução e adaptação da escala
ALDA para o português. Além disso, a aplicação da escala por dois avaliadores
independentes, com boa confiabilidade interavaliador (o Coeficiente de Correlação
Intraclasse variou entre 0,610 – 0,833), demonstrou que o instrumento pode ser
útil e confiável na avaliação retrospectiva de resposta terapêutica ao lítio.
Utilizando a escala ALDA, nós avaliamos a resposta terapêutica dos
pacientes ao lítio, no tratamento de manutenção do Transtorno Afetivo Bipolar
(TAB). Apesar dos avaliados terem apresentados índices de melhora clínica com o
tratamento satisfatórios (Critério A ≥ 7), estes também tiveram pontuações altas no
Critério B, em especial no item B5 (uso de outros fármacos que não o lítio). Estes
resultados apontam para uma melhora clínica dos pacientes tratados, porém não
permitem que esta seja atribuída exclusivamente ao uso de lítio.
Para contornar este problema, tratamos o Critério A como variável contínua
e excluímos pacientes com muitos confundidores (altos valores no Critério B),
estratégia também adotada por outros estudos internacionais. Esta estratégia
permitiu a análise da relação entre os resultados obtidos com a escala ALDA e as
demais variáveis estudadas.
Finalmente, no modelo preditivo criado em nosso estudo, encontramos que
pacientes com maior número de episódios de humor com sintomas psicóticos
apresentaram pior resposta ao tratamento de manutenção com lítio, o que vai ao
encontro de boa parte dos dados na literatura. Além disso, nosso estudo constatou
que pacientes com história de uso atual ou prévio de tabaco tiveram melhor
!
46!!!
resposta ao tratamento com lítio. Neste caso, os nossos resultados distanciam-se
da ideia mais aceita de que pacientes tabagistas portadores de TAB apresentam
pior prognóstico. Acreditamos que este é um resultado que precisa ser mais bem
explorado em futuros estudos, com melhor caracterização do uso de tabaco por
estes pacientes.
"
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47!!!
REFERÊNCIAS
1 Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, Greenberg PE, Hirschfeld RMA, Petukhova M et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 543–52.
2 Kessler RC, Akiskal HS, Ames M, Birnbaum H, Greenberg P, Hirschfeld RMA et al. Prevalence and effects of mood disorders on work performance in a nationally representative sample of U.S. workers. Am J Psychiatry 2006; 163: 1561–8.
3 Fassassi S, Vandeleur C, Aubry J-M, Castelao E, Preisig M. Prevalence and correlates of DSM-5 bipolar and related disorders and hyperthymic personality in the community. J Affect Disord 2014; 167: 198–205.
4 Leboyer M, Henry C, Paillere-Martinot M-L, Bellivier F. Age at onset in bipolar affective disorders: a review. Bipolar Disord 2005; 7: 111–8.
5 Oswald P, Souery D, Kasper S, Lecrubier Y, Montgomery S, Wyckaert S et al. Current issues in bipolar disorder: a critical review. Eur Neuropsychopharmacol 2007; 17: 687–95.
6 Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–31.
7 Simon GE. Social and economic burden of mood disorders. Biol Psychiatry 2003; 54: 208–215.
8 Pini S, de Queiroz V, Pagnin D, Pezawas L, Angst J, Cassano GB et al. Prevalence and burden of bipolar disorders in European countries. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 425–34.
9 Ten Have M, Vollebergh W, Bijl R, Nolen W a. Bipolar disorder in the general population in The Netherlands (prevalence, consequences and care utilisation): results from The Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). J Affect Disord 2002; 68: 203–13.
10 Bellivier F, Yon L, Luquiens A, Azorin J-M, Bertsch J, Gerard S et al. Suicidal attempts in bipolar disorder: results from an observational study (EMBLEM). Bipolar Disord 2011; 13: 377–86.
!
48!!!
11 Angst J, Azorin J-M, Bowden CL, Perugi G, Vieta E, Gamma A et al. Prevalence and characteristics of undiagnosed bipolar disorders in patients with a major depressive episode: the BRIDGE study. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 791–8.
12 Dubovsky SL, Leonard K, Griswold K, Daurignac E, Hewitt B, Fox C et al. Bipolar disorder is common in depressed primary care patients. Postgrad Med 2011; 123: 129–33.
13 Chiu JF, Chokka PR. Prevalence of Bipolar Disorder symptoms in Primary Care (ProBiD-PC): A Canadian study. Can Fam Physician 2011; 57: e58–67.
14 McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T, Keck PE, Frye M a, Denicoff KD et al. Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288 patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2001; 158: 420–6.
15 Angst J. Psychiatric diagnoses: the weak component of modern research. World Psychiatry 2007; 6: 94–5.
16 Martínez-Arán a, Vieta E, Colom F, Torrent C, Sánchez-Moreno J, Reinares M et al. Cognitive impairment in euthymic bipolar patients: implications for clinical and functional outcome. Bipolar Disord 2004; 6: 224–32.
17 Cassidy F, Ahearn E, Carroll BJ. Elevated frequency of diabetes mellitus in hospitalized manic-depressive patients. Am J Psychiatry 1999; 156: 1417–20.
18 Fagiolini A, Frank E, Scott J a, Turkin S, Kupfer DJ. Metabolic syndrome in bipolar disorder: findings from the Bipolar Disorder Center for Pennsylvanians. Bipolar Disord 2005; 7: 424–30.
19 Cade JF. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. 1949. Bull World Health Organ 2000; 78: 518–20.
20 Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG, Petty F et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA 1994; 271: 918–24.
21 Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F et al. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481–9.
!
49!!!
22 Tamayo JM, Zarate C a, Vieta E, Vázquez G, Tohen M. Level of response and safety of pharmacological monotherapy in the treatment of acute bipolar I disorder phases: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 813–32.
23 Cipriani A, Barbui C, Salanti G, Rendell J, Brown R, Stockton S et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011; 378: 1306–15.
24 Keck PE, McElroy SL. Outcome in the pharmacologic treatment of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 15S–23S.
25 Koukopoulos a, Sani G, Koukopoulos a E, Minnai GP, Girardi P, Pani L et al. Duration and stability of the rapid-cycling course: a long-term personal follow-up of 109 patients. J Affect Disord 2003; 73: 75–85.
26 Freeman MP, Stoll a L. Mood stabilizer combinations: a review of safety and efficacy. Am J Psychiatry 1998; 155: 12–21.
27 Parikh S V, Hawke LD, Velyvis V, Zaretsky A, Beaulieu S, Patelis-Siotis I et al. Combined treatment: impact of optimal psychotherapy and medication in bipolar disorder. Bipolar Disord 2014; : 1–11.
28 Kleindienst N, Greil W. Lithium in the long-term treatment of bipolar disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003; 253: 120–5.
29 Greil W, Kleindienst N, Erazo N, Müller-Oerlinghausen B. Differential response to lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 455–60.
30 Akiskal HS, Bourgeois ML, Angst J, Post R, Möller H-J, Hirschfeld R. Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders. J Affect Disord 2000; 59: S5–S30.
31 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh S V, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. 2013 doi:10.1111/bdi.12025.
32 Fountoulakis KN, Kasper S, Andreassen O, Blier P, Okasha A, Severus E et al. Efficacy of pharmacotherapy in bipolar disorder: a report by the WPA section on pharmacopsychiatry. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012; 262 Suppl : 1–48.
!
50!!!
33 Müller-Oerlinghausen B, Ahrens B, Grof E, Grof P, Lenz G, Schou M et al. The effect of long-term lithium treatment on the mortality of patients with manic-depressive and schizoaffective illness. Acta Psychiatr Scand 1992; 86: 218–22.
34 Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry 2005; 162: 1805–19.
35 Kleindienst N, Engel R, Greil W. Which clinical factors predict response to prophylactic lithium? A systematic review for bipolar disorders. Bipolar Disord 2005; 7: 404–17.
36 Berghöfer A, Alda M, Adli M, Baethge C, Bauer M, Bschor T et al. Long-term effectiveness of lithium in bipolar disorder: a multicenter investigation of patients with typical and atypical features. J Clin Psychiatry 2008; 69: 1860–8.
37 Ananth J, Engelsmann F, Kiriakos R, Kolivakis T. Prediction of lithium response. Acta Psychiatr Scand 1979; 60: 279–86.
38 Canuso CM, Bossie C a, Zhu Y, Youssef E, Dunner DL. Psychotic symptoms in patients with bipolar mania. J Affect Disord 2008; 111: 164–9.
39 Rybakowski JK. Response to lithium in bipolar disorder: Clinical and genetic findings. ACS Chem. Neurosci. 2014. doi:10.1021/cn5000277.
40 Grof P, Duffy A, Cavazzoni P, Grof E, Garnham J, MacDougall M et al. Is response to prophylactic lithium a familial trait? J Clin Psychiatry 2002; 63: 942–7.
41 Garnham J, Munro A, Slaney C, Macdougall M, Passmore M, Duffy A et al. Prophylactic treatment response in bipolar disorder: results of a naturalistic observation study. J Affect Disord 2007; 104: 185–90.
42 Rybakowski JK. Genetic influences on response to mood stabilizers in bipolar disorder: current status of knowledge. CNS Drugs 2013; 27: 165–73.
43 Martinsson L, Wei Y, Xu D, Melas P a, Mathé a a, Schalling M et al. Long-term lithium treatment in bipolar disorder is associated with longer leukocyte telomeres. Transl Psychiatry 2013; 3: e261.
44 Schulze TG. Genetic research into bipolar disorder: the need for a research framework that integrates sophisticated molecular biology and clinically
!
51!!!
informed phenotype characterization. Psychiatr Clin North Am 2010; 33: 67–82.
45 Rybakowski JK, Dembinska D, Kliwicki S, Akiskal KK, Akiskal HH. TEMPS-A and long-term lithium response: positive correlation with hyperthymic temperament. J Affect Disord 2013; 145: 187–9.
46 Chen C-H, Lee C-S, Lee M-TM, Ouyang W-C, Chen C-C, Chong M-Y et al. Variant GADL1 and response to lithium therapy in bipolar I disorder. N Engl J Med 2014; 370: 119–28.
47 Schulze TG, Alda M, Adli M, Akula N, Ardau R, Bui ET et al. The International Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen): an initiative by the NIMH and IGSLI to study the genetic basis of response to lithium treatment. Neuropsychobiology 2010; 62: 72–8.
48 Manchia M, Adli M, Akula N, Ardau R, Aubry J-M, Backlund L et al. Assessment of Response to Lithium Maintenance Treatment in Bipolar Disorder: A Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) Report. PLoS One 2013; 8: e65636.
49 Shrout PE, Fleiss JL. Intraclass correlations: uses in assessing rater reliability. Psychol Bull 1979; 86: 420–428.
50 Barlow W. Measurement of interrater agreement with adjustment for covariates. Biometrics 1996; 52: 695–702.
51 Grant BF, Stinson FS, Hasin DS, Dawson D a., Chou SP, Ruan WJ et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of bipolar I disorder and axis I and II disorders: Results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J. Clin. Psychiatry. 2005; 66: 1205–1215.
52 Karanti A, Bobeck C, Osterman M, Kardell M, Tidemalm D, Runeson B et al. Gender differences in the treatment of patients with bipolar disorder$: A study of 7354 patients. J Affect Disord 2015; 174: 303–309.
53 Baldassano CF, Marangell LB, Gyulai L, Ghaemi SN, Joffe H, Kim DR et al. Gender differences in bipolar disorder: Retrospective data from the first 500 STEP-BD participants. Bipolar Disord 2005; 7: 465–470.
54 Arnold LM, McElroy SL, Keck PE. The role of gender in mixed mania. Compr Psychiatry 2000; 41: 83–87.
!
52!!!
55 Rubinow DR, Moore M. Sex-dependent modulation of treatment response. Dialogues Clin. Neurosci. 2004; 6: 39–51.
56 Azorin JM, Bellivier F, Kaladjian A, Adida M, Belzeaux R, Fakra E et al. Characteristics and profiles of bipolar I patients according to age-at-onset: Findings from an admixture analysis. J Affect Disord 2013; 150: 993–1000.
57 Strober M, Morrell W, Burroughs J, Lampert C, Danforth H, Freeman R. A family study of bipolar I disorder in adolescence. Early onset of symptoms linked to increased familial loading and lithium resistance. J Affect Disord 2000; 15: 255–268.
58 McGlashan TH. Adolescent versus adult onset of mania. Am J Psychiatry 1988; 145: 221–223.
59 Hassanyeh F, Davison K. Bipolar affective psychosis with onset before age 16 years. Report of 10 cases. Br J Psychiatry 1980; 137: 530–539.
60 Ortiz A, Bradler K, Slaney C, Garnham J, Ruzickova M, O'Donovan C et al. An admixture analysis of the age at index episodes in bipolar disorder. Psychiatry Res 2011; 188: 34–39.
61 MacKinnon DF, McMahon FJ, Simpson SG, McInnis MG, DePaulo JR. Panic disorder with familial bipolar disorder. Biol Psychiatry 1997; 42: 90–95.
62 Goes FS, McCusker MG, Bienvenu OJ, MacKinnon DF, Mondimore FM, Schweizer B et al. Co-morbid anxiety disorders in bipolar disorder and major depression: familial aggregation and clinical characteristics of co-morbid panic disorder, social phobia, specific phobia and obsessive-compulsive disorder. Psychol Med 2012; 42: 1449–1459.
63 Goldstein BI, Strober M, Axelson D, Goldstein TR, Gill MK, Hower H et al. Predictors of first-onset substance use disorders during the prospective course of bipolar spectrum disorders in adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52: 1026–1037.
64 Cate Carter TD, Mundo E, Parikh S V., Kennedy JL. Early age at onset as a risk factor for poor outcome of bipolar disorder. J Psychiatr Res 2003; 37: 297–303.
65 Tozzi F, Manchia M, Galwey NW, Severino G, Del Zompo M, Day R et al. Admixture analysis of age at onset in bipolar disorder. Psychiatry Res 2011; 185: 27–32.
!
53!!!
66 Magalhães PV, Dodd S, Nierenberg A a, Berk M. Cumulative morbidity and prognostic staging of illness in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Aust N Z J Psychiatry 2012; 46: 1058–67.
67 Ghaemi SN, Boiman EE, Goodwin FK. Kindling and second messengers: an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder. Biol Psychiatry 1999; 45: 137–44.
68 Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J, Floris G. Latency and episodes before treatment: response to lithium maintenance in bipolar I and II disorders. Bipolar Disord 1999; 1: 91–7.
69 Swann a C, Bowden CL, Calabrese JR, Dilsaver SC, Morris DD. Differential effect of number of previous episodes of affective disorder on response to lithium or divalproex in acute mania. Am J Psychiatry 1999; 156: 1264–6.
70 Franchini L, Zanardi R, Smeraldi E, Gasperini M. Early onset of lithium prophylaxis as a predictor of good long-term outcome. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249: 227–30.
71 Swann AC, Daniel DG, Kochan LD, Wozniak PJ, Calabrese JR. Psychosis in mania: specificity of its role in severity and treatment response. J Clin Psychiatry 2004; 65: 825–9.
72 Toni C, Perugi G, Mata B, Madaro D, Maremmani I, Akiskal HS. Is mood-incongruent manic psychosis a distinct subtype? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001; 251: 12–17.
73 Fennig S, Bromet EJ, Karant MT, Ram R, Jandorf L. Mood-congruent versus mood-incongruent psychotic symptoms in first-admission patients with affective disorder. J Affect Disord 1996; 37: 23–29.
74 Keller MB, Lavori PW, Andreasen NC, Grove WM, Shapiro RW, Scheftner W et al. Test-retest reliability of assessing psychiatrically ill patients in a multi-center design. J Psychiatr Res 1981; 16: 213–227.
75 Tonna M, De Panfilis C, Marchesi C. Mood-congruent and mood-incongruent psychotic symptoms in major depression: The role of severity and personality. J Affect Disord 2012; 141: 464–468.
76 Coryell W, Leon a C, Turvey C, Akiskal HS, Mueller T, Endicott J. The significance of psychotic features in manic episodes: a report from the NIMH collaborative study. J Affect Disord 2001; 67: 79–88.
!
54!!!
77 Coryell W, Winokur G, Shea T, Maser JD, Endicott J, Akiskal HS. The long-term stability of depressive subtypes. Am J Psychiatry 1994; 151: 199–204.
78 Yazici O, Kora K, Üçok A, Tunali D, Turan N. Predictors of lithium prophylaxis in bipolar patients. J Affect Disord 1999; 55: 133–142.
79 Gonda X, Pompili M, Serafini G, Montebovi F, Campi S, Dome P et al. Suicidal behavior in bipolar disorder: Epidemiology, characteristics and major risk factors. J. Affect. Disord. 2012; 143: 16–26.
80 Rihmer Z. Suicide risk in mood disorders. Curr Opin Psychiatry 2007; 20: 17–22.
81 Swann AC, Dougherty DM, Pazzaglia PJ, Pham M, Steinberg JL, Moeller FG. Increased impulsivity associated with severity of suicide attempt history in patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162: 1680–1687.
82 Tondo L, Isacsson G, Baldessarini R. Suicidal behaviour in bipolar disorder: risk and prevention. CNS Drugs 2003; 17: 491–511.
83 Jamison KR. Suicide and bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58: 47–51.
84 Angst J, Angst F, Gerber-Werder R, Gamma A. Suicide in 406 mood-disorder patients with and without long-term medication: a 40 to 44 years’ follow-up. Arch Suicide Res 2005; 9: 279–300.
85 Wu C-S, Wang S-C LS-K. Clozapine use reduced psychiatric hospital- ization and emergency room visits in patients with bipolar disorder independent of improved treatment regularity in a three-year follow-up period. Bipolar Disord 2014; : 1–9.
86 Ösby U, Tiainen A, Backlund L, Edman G, Adler M, Hällgren J et al. Psychiatric admissions and hospitalization costs in bipolar disorder in Sweden. J Affect Disord 2009; 115: 315–322.
87 Simpson SA, Joesch JM, West II PJ. Who’s Boarding in the Psychiatric Emergency Service? West J Emerg Med 2014; 15: 669–74.
88 Goldberg JF, Ernst CL. Features associated with the delayed initiation of mood stabilizers at illness onset in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 985–991.
89 Kessing LV, Hellmund G, Geddes JR, Goodwin GM, Andersen PK. Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice:
!
55!!!
Observational nationwide register-based cohort study. Br J Psychiatry 2011; 199: 57–63.
90 Thirthalli J, Prasad MK, Gangadhar BN. Electroconvulsive therapy (ECT) in bipolar disorder: A narrative review of literature. Asian J. Psychiatr. 2012; 5: 11–17.
91 Volpe FM, Tavares A, Correa H. Naturalistic evaluation of inpatient treatment of mania in a private Brazilian psychiatric hospital. Rev Bras Psiquiatr 2003; 25: 72–77.
92 Saunders EFH, Fitzgerald KD, Zhang P, McInnis MG. Clinical features of bipolar disorder comorbid with anxiety disorders differ between men and women. Depress Anxiety 2012; 29: 739–746.
93 Moor S, Crowe M, Luty S, Carter J, Joyce PR. Effects of comorbidity and early age of onset in young people with Bipolar Disorder on self harming behaviour and suicide attempts. J Affect Disord 2012; 136: 1212–1215.
94 Khan A, Faucett J, Morrison S, Brown W a. Comparative mortality risk in adult patients with schizophrenia, depression, bipolar disorder, anxiety disorders, and attention-deficit/hyperactivity disorder participating in psychopharmacology clinical trials. JAMA psychiatry 2013; 70: 1091–9.
95 Kupfer DJ. The increasing medical burden in bipolar disorder. JAMA 2005; 293: 2528–2530.
96 Ramasubbu R, Beaulieu S, Taylor VH, Schaffer A, McIntyre RS. The CANMAT task force recommendations for the management of patients with mood disorders and comorbid medical conditions: Diagnostic, assessment, and treatment principles. Ann. Clin. Psychiatry. 2012; 24: 82–90.
97 Beyer J, Kuchibhatla M, Gersing K, Krishnan KRR. Medical comorbidity in a bipolar outpatient clinical population. Neuropsychopharmacology 2005; 30: 401–404.
98 Levin FR, Hennessy G. Bipolar disorder and substance abuse. Biol. Psychiatry. 2004; 56: 738–748.
99 Merikangas KR, Jin R, He J-P, Kessler RC, Lee S, Sampson N a et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–51.
!
56!!!
100 Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990; 264: 2511–2518.
101 Kessler RC, Nelson CB, McGonagle KA, Edlund MJ, Frank RG, Leaf PJ. The epidemiology of co-occurring addictive and mental disorders: implications for prevention and service utilization. Am J Orthopsychiatry 1996; 66: 17–31.
102 Schaffer A, Cairney J, Cheung A, Veldhuizen S, Levitt A. Community survey of bipolar disorder in Canada: lifetime prevalence and illness characteristics. Can J Psychiatry 2006; 51: 9–16.
103 Feinman J a, Dunner DL. The effect of alcohol and substance abuse on the course of bipolar affective disorder. J Affect Disord 1996; 37: 43–49.
104 Sonne SC, Brady KT, Morton WA. Substance Abuse and Bipolar Affective Disorder. J. Nerv. Ment. Dis. 1994; 182: 349–352.
105 Cerullo M a, Strakowski SM. Substance Abuse Treatment , Prevention , and Policy The prevalence and significance of substance use disorders in bipolar type I and II disorder. Subst Abus 2007; 9: 1–9.
106 Hoblyn JC, Balt SL, Woodard S a, Brooks JO. Substance use disorders as risk factors for psychiatric hospitalization in bipolar disorder. Psychiatr Serv 2009; 60: 50–55.
107 Waxmonsky J a, Thomas MR, Miklowitz DJ, Allen MH, Wisniewski SR, Zhang H et al. Prevalence and correlates of tobacco use in bipolar disorder: data from the first 2000 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program. Gen Hosp Psychiatry 2005; 27: 321–8.
108 Diaz FJ, James D, Botts S, Maw L, Susce MT, De Leon J. Tobacco smoking behaviors in bipolar disorder: A comparison of the general population, schizophrenia, and major depression. Bipolar Disord 2009; 11: 154–165.
109 Jope RS. Glycogen synthase kinase-3 in the etiology and treatment of mood disorders. Front Mol Neurosci 2011; 4: 16.
110 Tian D, Zhu M, Li J, Ma Y, Wu R. Cigarette smoke extract induces activation of beta-catenin/TCF signaling through inhibiting GSK3beta in human alveolar epithelial cell line. Toxicol Lett 2009; 187: 58–62.
!
57!!!
111 Echeverria V, Zeitlin R. Cotinine: a potential new therapeutic agent against Alzheimer’s disease. CNS Neurosci Ther 2012; 18: 517–23.
112 Grizzell JA, Iarkov A, Holmes R, Mori T, Echeverria V. Cotinine reduces depressive-like behavior, working memory deficits, and synaptic loss associated with chronic stress in mice. Behav Brain Res 2014; 268: 55–65.
113 Sachs GS, Dupuy JM, Wittmann CW. The pharmacologic treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2011; 72: 704–15.
114 Gershon ES, Bunney WE, Leckman JF, Eerdewegh M, DeBauche B a. The inheritance of affective disorders: a review of data and of hypotheses. Behav Genet 1976; 6: 227–261.
115 Song J, Bergen SE, Kuja-Halkola R, Larsson H, Landén M, Lichtenstein P. Bipolar disorder and its relation to major psychiatric disorders: A family-based study in the Swedish population. Bipolar Disord. 2014; : 1–10.
116 Berutti M, Nery FG, Sato R, Scippa A, Kapczinski F, Lafer B. Association between family history of mood disorders and clinical characteristics of bipolar disorder: Results from the Brazilian bipolar research network. J Affect Disord 2014; 161: 104–108.
117 Bienvenu OJ, Davydow DS, Kendler KS. Psychiatric ‘diseases’ versus behavioral disorders and degree of genetic influence. Psychol Med 2011; 41: 33–40.
118 Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Bauer M. Bipolar disorder. In: Lancet. 2002, pp 241–247.
119 Sanson-Fisher RW, Martin CJ. Standardized interviews in psychiatry: issues of reliability. Br J Psychiatry 1981; 139: 138–143.
!
58!!!
APÊNDICE 1
VARIÁVEIS CLÍNICAS E SOCIODEMOGRÁFICAS INVESTIGADAS
Gênero: Masculino ou Feminino.
Aparência Física: Grupo Étnico ao qual o paciente pertence, incluindo
caucasiano, negro, asiático, indígena, pardo ou outro.
Antecedentes Étnicos: Ascendência Étnica, incluindo pais e avós.
Estado Conjugal: Se casado, “amigado”, separado, solteiro, viúvo ou outro.
Possui Filhos: Variável binária, sim ou não, referente a presença de filhos.
Número de Filhos: Variável ordinal do número filhos do paciente.
Habitação: Qualificação da habitação do paciente, se própria, alugada, cedida,
morador de instituição, morador de rua ou outra.
Religião: Caracterização da religião do paciente, incluindo católico, evangélico,
espírita, religiões orientais, judaica, africanas, outras ou se o paciente é ateu.
Instrução: Nível de instrução (estudo) do paciente, incluindo sem escolaridade,
ensino fundamental incompleto, ensino fundamental complete, ensino médio
incompleto, ensino médio complete, ensino superior incompleto, ensino
superior complete, pós-graduação.
Anos de Estudo Completos com Sucesso: variável numérica ordinal do
número de anos de estudo completes com sucesso.
Repetência ou Abandono Escolar: Se o paciente tem história de repetência
ou abandono escolar (Sim ou Não).
Trabalho: Status laboral do paciente, incluindo se nunca trabalhou,
desempregado, trabalhos eventuais ou bicos, trabalho regular informal,
trabalho formal, afastado do trabalho, aposentado, aposentado por invalidez,
aposentado por problema de saúde ou outro.
Economicamente ativo: Se o paciente é economicamente ativo (sim ou não).
Pacientes economicamente ativos incluem aqueles com trabalho formal ou
informal.
Renda Pessoal: Renda pessoal do paciente, em reais.
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59!!!
Renda Familiar: Renda Familiar do paciente (incluindo o próprio e demais
pessoas com quem coabita), em reais.
Início dos Sintomas: Idade, em anos, na qual passou a manifestar sintomas
do humor relacionados ao TAB.
Idade em Anos no início do Intervalo: Idade que o paciente apresentava, em
anos, no início do intervalo eleito para o preenchimento da escala ALDA.
Tempo de Doença antes do Intervalo: Tempo de Doença, em anos, antes do
Intervalo eleito para o preenchimento da escala ALDA, ou seja, o período que
começa no início dos sintomas de humor e estende-se até o início do Intervalo
escolhido para ALDA.
Número de Episódios Maníacos: Numero total de episódios maníacos
documentados.
Idade do Primeiro Episódio Maníaco: Idade, em anos, na qual o paciente
tinha na ocasião em que manifestou, pela primeira vez, sintomatologia maníaca
(episódio maníaco).
Número de Episódios Hipomaníacos: Numero total de episódios
Hipomaníacos documentados.
Idade do Primeiro Episódio Hipomaníaco: Idade, em anos, na qual o
paciente manifestou, pela primeira vez, sintomatologia hipomaníaca (episódio
hipomaníaco).
Número de Episódios Depressivos: Numero total de episódios depressivos
documentados.
Idade do Primeiro Episódio Depressivo: Idade, em anos, na qual o paciente
manifestou, pela primeira vez, sintomatologia depressiva (episódio depressivo).
Número de Episódios Mistos: Numero total de episódios mistos do humor
documentados.
Idade do Primeiro Episódio Misto: Idade, em anos, na qual paciente
manifestou, pela primeira vez, sintomatologia mista (episódio misto)
Número Total de Episódios do Humor: Número total de Episódios do Humor
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60!!!
documentados, incluindo maníacos, hipomaníacos, depressives e mistos.
História de Tentativas de Suicídio: Paciente já realizou tentativa de suicídio
(sim ou não).
Número de Tentativas de Suicídio: Número total de tentativas de suicídio
documentadas.
Idade da Primeira Tentativa de Suicídio: Idade, em anos, na qual ocorreu a
primeira (ou única) tentativa de suicídio.
Episódio de Humor nas Tentativas de Suicídio: Em que tipo de episódio do
humor ocorreu a tentativa de suicídio (mania, depressão, misto ou hipomania).
Consequências Clínicas da Tentativas de Suicídios: Houveram
consequências clínicas decorrentes da tentativa de suicídio (necessidade de
hospitalização, lavagem gastrointestinal, cirurgia, etc) (sim ou não)?
Sintomas Psicóticos: Paciente já manifestou sintomas psicóticos em sua
história clínica (sim ou não)? Foram considerados sintomas psicóticos a
presença de delírios, alucinações, ou desorganização grosseira do
comportamento.
Episódio do Humor no qual houve Psicose: caso paciente tenha
manifestado sintomas psicóticos, estes ocorreram na vigência de que tipo de
episódio do humor (mania, depressão ou episódio misto)?
Congruência dos sintomas psicóticos com episódio afetivo: Os sintomas
psicóticos manifestos pelo paciente eram congruentes com a modalidade de
episódio de humor apresentada (mania, depressão ou episódio misto)?
Número de episódios do Humor com sintomas psicóticos: Na história
clínica documentada, em quantos episódios do humor o paciente manifestou,
de sintomas psicóticos?
Internação Psiquiátrica: O paciente teve que ser submetido a internação
psiquiátrica (sim ou não)?
Outros Diagnósticos Psiquiátricos: variável nominal na qual enumera-se
outros possíveis diagnósticos psiquiátricos que não TAB, na história clínica do
!
61!!!
paciente. Foram consideradas as hipóteses documentadas no prontuário,
elaboradas no percurso do acompanhamento clinico.
Diagnósticos Clínicos: Variável nominal na qual enumera-se comorbidades
clínicas documentadas no prontuário.
Uso de Tabaco: O paciente faz ou tem história prévia de uso de Tabaco (sim
ou não)? Como o uso de Tabaco é sistematicamente investigado no
ambulatório de psiquiatria do HC-UNICAMP, os pacientes com ausência de
relato explícito de tabagismo foram considerados como não-fumantes na
análise estatística.
Uso de Etanol: O paciente faz ou tem história prévia de uso abusivo ou
síndrome de dependência ao etanol (álcool) (sim ou não)?
Outras Substâncias Psicoativas (SPAs): O paciente faz ou tem história de
uso de Outras Substâncias psicoativas (“drogas”) que não o Etanol ou o
Tabaco (sim ou não)? Os pacientes com ausência de relato de consumo de
SPAs no prontuário foram escorados como “não”.
Antecedente Familiar de Transtorno do Humor: Paciente apresenta história
familiar positiva para transtornos do Humor (sim ou não)?
Antecedente Familiar de Psicose: Paciente apresenta história familiar
positive para transtornos psicóticos (sim ou não)?
Antecedente Familiar de Outros Transtornos mentais: Paciente apresenta
história familiar positive para outros transtornos mentais (que não psicóticos ou
de humor) (sim ou não)?
Eletroconvulsoterapia: Paciente possuí história de realização de
Eletroconvulsoterapia (ECT) (sim ou não)?
!
62!!!
APÊNDICE 2 VERSÃO EM PORTUGUÊS (BR) DA ESCALA ALDA
!
63!!!
ANEXO 1 VERSÃO ORIGINAL DA ESCALA ALDA (INGLÊS)