lgn5830 - biometria de marcadores genéticos -...

Ordenação Análises Multiponto Funções de Mapeamento

LGN5830 - Biometria de Marcadores GenéticosTópico 5: Mapas Genéticos III

Ordenação dos Locos (cont.), EstimativasMultiponto, Funções de

Mapeamento

Antonio Augusto Franco Garciahttp://about.me/augusto.garcia

[email protected]

Departamento de GenéticaESALQ/USP

2017


Conteúdo

1 OrdenaçãoAlgoritmos

2 Análises MultipontoMotivaçãoCadeias de MarkovProcesso Markoviano OcultoAplicação - Retrocruzamento

3 Funções de MapeamentoFunção de MorganFunção de HaldaneFunção de Kosambi


Algoritmos

Busca Exaustiva

Princípio: comparar todas as ordens possíveis, segundo algumcritério (ex: verossimilhança, SARF, PARF, SALOD)

Exemplo - Mouse Data (M1, M3 e M14)

LM1M3M14(r̂1.3, r̂3.14) = 1, 922× 10−53

LM1M14M3(r̂1.14, r̂14.3) = 4, 723× 10−89

LM3M1M14(r̂3.1, r̂1.14) = 6, 789× 10−73

MAPMAKER/EXPOrdem LOD

M1M3M14 log101,922×10−53

1,922×10−53 = 0

M1M14M3 log104,723×10−89

1,922×10−53 = −35, 61

M3M1M14 log106,789×10−73

1,922×10−53 = −19, 45


Algoritmos

O Problema do Caixeiro Viajante

Problema: Deve visitar n cidades. Qual a rota mais curta?Solução: somar o caminho total percorrido e escolher a menor rota

http://about.me/augusto.garcia

[email protected]


Algoritmos

Problema do Caixeiro Viajante

Problema: Com aumento do número de cidades, o processo torna-seinviável, mesmo com supercomputadores

Exemplo

Computador que faz 1 bilhão de somas por segundo

Locos Ordens Tempo5 5!/2 Insignificante10 1.814.400 0,0162 seg15 653.837.184.000 2,5427 horas20 1, 2165× 1018 732,4 anos25 7, 7556× 1024 5.898.373.012,27 anos

(É possível rodar em processamento paralelo)


Algoritmos

Algoritmos Alternativos

1 Comando TRY (MAPMAKER/EXP)Ordena sub-ordem exaustivamente, e depois testa posição dosmarcadores remanescentes, um a um

2 Comando ORDER (MAPMAKER/EXP)Idem, mas de forma automática (cuidado!)

3 Seriation4 Rapid Chain Delineation5 ...

RIPPLEVerifica possíveis inversões entre marcadores próximos


Algoritmos

Rapid Chain Delineation (Doerge e Weir, 1996)

Algoritmo

A partir da matriz com as frações de recombinação:1 Inicie o primeiro grupo de ligação com o par de marcas com o menor r̂

2 O grupo de ligação é estendido com a adição de marcas remanescentes. Osterminais do grupo de ligação são candidatos à extensão da cadeia. As marcas comos menores r̂ são adicionadas uma a uma (somente ligações significativas).

3 Repetir o passo 2 até que nenhummarcador possa ser adicionado à cadeia.

4 Iniciar o passo 1, com a obtenção de outra cadeia. Repetir os passos 2 e 3.

5 Encerrar o processo quando não restaremmarcas remanescentes, ou quando asrestantes não estiverem significativamente ligadas a nenhuma outra.


Algoritmos

Rapid Chain Delineation

Exemplo

Com base na matriz abaixo, ordene os marcadores usando o RCD(assuma que estão ligados)

m1 m2 m3 m4

m1 0.030 0.035 0.042m2 0.100 0.125m3 0.230m4

Resp: m3 −m1 −m2 −m4


Algoritmos

Outros algoritmos importantes

Seriation (Buetow e Chakravarti, 1987)

RECORD (van Os et al., 2005)

Unidirectional Growth (TAN e FU, 2006)


Motivação

Motivação

r̂ =n2 + n3

n1 + n2 + n3 + n4

Dados

AA AA

AA AA

...

AA AA

AA Aa

Aa AA

Aa Aa

Aa Aa

Aa AA

AA Aa


Motivação

Motivação

Dados

AA AA

AA AA

...

AA AA

AA Aa

Aa AA

Aa Aa

Aa Aa

Aa AA

AA Aa

P (n1) = P (Mi = AA) · P (Mi+1 = AA|Mi = AA), . . .

P (n1) P (n2) P (n3) P (n4)

1 0 0 00 1 0 01 0 0 01 0 0 00 1 0 00 0 1 00 0 1 00 0 0 1. . . . . . . . . . . .0 0 0 1

r̂ =∑

P (n1)×0+∑

P (n2)×1+∑

P (n3)×1+∑

P (n4)×0N


Motivação

Motivação

Dados

AA AA

AA

AA AA

AA AA

AA Aa

Aa

Aa AA

Aa Aa

...

(ingênuo)

P (n1) P (n2) P (n3) P (n4)

1 0 0 0½ ½ 0 01 0 0 01 0 0 00 1 0 00 ½ 0 ½0 0 1 0¼ ¼ ¼ ¼. . . . . . . . . . . .0 0 0 1

r̂ =∑

P (n1)×0+∑

P (n2)×1+∑

P (n3)×1+∑

P (n4)×0N


Motivação

Motivação

Dados

AA AA AA AA

AA AA AA

AAAa AA AA

Aa AA AA Aa

AAAa AaAa

Aa AaAa

Aa AaAa AA

AA AA

AA Aa AaAa

...

P (n1) P (n2) P (n3) P (n4)

1 0 0 0>½ <½ 0 01 0 0 01 0 0 00 1 0 00 <½ 0 >½0 0 1 0>¼ <¼ <¼ <¼(?). . . . . . . . . . . .0 0 0 1

r̂ =∑

P (n1)×0+∑

P (n2)×1+∑

P (n3)×1+∑

P (n4)×0N


Motivação

Motivação

Objetivo

Para um dado par de locos, preciso calcular as probabilidades detodos os genótipos possíveis

P (Gk,i = g,Gk,i+1 = g′|Ok, r̂(s))

Numerador de r̂: número esperado de eventos de recombinação

(Esperança e dados incompletos, EM)

Dados perdidos: falhas na genotipagem, indivíduos perdidos,marcadores dominantes, erros (e QTLs)Quanto mais locos forem considerados, melhor o cálculo dasprobabilidades (estimativas multiponto)O valor de r dos locos auxiliares, se fosse conhecido, ajudaria noscálculos (EM?)


Cadeias de Markov

Modelo Gráfico Probabilístico

Três locos, um indivíduo

O’s: observações (“fenótipos”)G’s: genótipos (em alguns casos, ocultos)Interesse:

P (G1, O1, G2, O2, G3, O3) = P (G1) · P (O1|G1) · P (G2|G1, O1) ·P (O2|G1, O1, G2) ·P (G3|G1, O1, G2, O2) ·P (O3|G1, O1, G2, O2, G3)


Cadeias de Markov

Hidden Markov Model

Três locos, um indivíduo

Cadeia de Markov OcultaSignificado biológico intuitivo no caso dos mapas genéticosFatoração conveniente:

P (G1, O1, G2, O2, G3, O3) = P (G1) · P (O1|G1) · P (G2|G1) ·P (O2|G2) · P (G3|G2) · P (O3|G3)


Cadeias de Markov

HMM

Ótimo modelo para calcular por exemplo P (O|G3 = AA)

Usando o teorema de Bayes, permite calcular P (G3 = AA|O)

Lembre-se que isto é necessário para estimar o mapa!

QTLs, marcadores dominantes, dados perdidos, F1 segregante, . . .

P (O|G3 = AA) =P (O,G3 = AA)P (G3 = AA)

Numerador: todas observações possíveis que incluamG3 = AA

P (G1): Probabilidade de Iniciação

P (O1|G1), P (O2|G2), P (O3|G3): Probabilidades de Emissão

P (G2|G1), P (G3|G2): Probabilidades de Transição


Cadeias de Markov

Introdução

Cadeias de Markov

t t+1 t+2 t+3

Propriedade Markoviana

A probabilidade de ocorrência de um estado no tempo t dependeapenas do estado anterior (t− 1).

Em outras palavras, independência condicional.

“Dado o presente, o futuro não depende do passado”

No contexto do mapeamento: ausência de interferência


Cadeias de Markov

Processo Markoviano Discreto

Exemplo - condições climáticas

Seqüência de observações do estadoem que o clima se encontra;

Estados: Chuvoso (S1), Nublado (S2) eEnsolarado (S3);

Tempo: de 24 em 24 horas, até um

dado tempo final T : T = 1, . . . , T ;


Cadeias de Markov

Processo Markoviano

aij é a probabilidade do estadoatual ser Sj dado que o anterior foiSi

Matriz de transição (Modelo)

As linhas devem somar 1


Cadeias de Markov

Matriz de Transição

0%

0

10%

1 1 2

2

20%

3

3

4

30%

5

5

6

40%

6

7

7

50%

8

8

960%

10

10

11

1170%

12

12

13 80%

14

14

15 90%15

16

16

100%17

0%0

1

10%1

2

2

3

20%3

4

4

5

30%

5

6

6

740%

7

8

8

950%

9

10

111160%

121213

1370%

14141515

80%

16

16

17

17

90%

18

18

19

19

100%

20

0%

0

1

10%

1

2

2

3

3

20%4

4

5

530%

6

7

7

8

840%

9

9

10

10

50%11

11

12

13

60%13

14

14

15

15

70%

16

16

17

17

80%

18

19

19

20

20

90%

21

21

22

22

100%

23


Cadeias de Markov

Processo Markoviano

É possível determinar (por exemplo) qual é a probabilidade deocorrer uma determinada seqüência de estados no futuro.

Exemplo

Dia n ensolaradoDia n+ 1 chuvosoDia n+ 2 ensolaradoDia n+ 3 nubladoDia n+ 4 ensolarado

P (seq|Modelo) = P (ensol. dia n)× a31 × a13 × a32 × a23

= P (ensol. dia n)× 0, 1× 0, 3× 0, 1× 0, 2

= P (ensol. dia n)× 0, 0006

P (ensol. dia n): Probabilidade de Iniciação


Processo Markoviano Oculto

Cadeia observável

Tempos 1 2 3 4 5Estados (Urnas) 4 2 1 3 1

Cores verde azul vermelho amarelo vermelha

Note que a cor da bola indica diretamente a urna correspondenteÉ possível calcular

P (O|modelo) = P (verde, azul, vermelho, amarelo, vermelho)

= P (Urna 4,Urna 2,Urna 1,Urna 3,Urna 1)



Modelo de Markov OcultoHMM - Hidden Markov Model

Urna 1 Urna 2 Urna 3 Urna 4

Tempos 1 2 3 4 5Cores verde azul vermelho amarelo vermelha

PERGUNTA Qual sequência de estados (urnas) é a mais provável?



Cadeia Oculta

Urna 1 Urna 2 Urna 3 Urna 4

Tempos 1 2 3 4 5Cores verde azul vermelho amarelo vermelha

RESPOSTA Várias sequências de urnas podem ser assumidas e, para cada umadelas, pode ser calculada P (O|modelo)Sequência mais provável: 4, 2, 1, 3, 1

SUPOSIÇÕES Note que (implicitamente) assumiu-se que

H =

1/4 1/4 1/4 1/41/4 1/4 1/4 1/41/4 1/4 1/4 1/41/4 1/4 1/4 1/4

e que a cor da bola sugere qual seria a urna correspondente.



Função de Emissão

Note que agora a cor da bola não indica necessariamente a urnaContudo, para cada estado, é possível definir uma função deprobabilidades que associa as urnas à cor observada.Esta é chamada de Função de Emissão

Exemplo - Urna 4

P (vermelha|Urna 4) = 2/80

P (azul|Urna 4) = 4/80

P (amarela|Urna 4) = 1/80

P (verde|Urna 4) = 73/80



Formalização (HMM)

Cadeia de Markov: conjunto de variáveis aleatórias {G1, G2, . . . , Gn}satisfazendo

P (Gi+1|Gi, . . . , G1) = P (Gi+1|Gi)

HMM: cadeia comGi’s não observáveis, mais um conjunto devariáveis aleatórias {O1, O2, . . . , On} observadasCadaOi depende apenas do respectivoGi



HMM

Distribuição conjunta deOi eGi

1 Probabilidade de Iniciação: π(g) = P (G1 = g)

2 Probabilidade de Transição: P (Gi+1 = g′|Gi = g)

3 Probabilidade de Emissão: P (Oi = o|Gi = g)


Aplicação - Retrocruzamento

Notação

Dados

G = {AA,Aa} (ouG = {BB,Bb}, etc)O = {A,H,−}

Gi , i = 1, . . . , n: genótiposOi , i = 1, . . . , n: fenótipos moleculares

Iniciação: π(gi)

π(AA) = 1/2π(Aa) = 1/2

Transição: tj(gj , gj+1)

H =

[(1 − ri) ri

ri (1 − ri)

]Emissão: P (Oi = o|Gi = g)

og A H −

AA 1 − ϵ ϵ 1Aa ϵ 1 − ϵ 1



Cadeia Oculta

Em RCs, a cadeia é oculta em razão de dados perdidos, erros degenotipagem, ou mesmo presença de suposto QTL

Já em F2 e RILs, a cadeia é oculta também pela presença demarcadores dominantes

Para um dado loco (ex: G3), usando-se as propriedades markovianasé possível calcular probabilidades de interesse, como p. ex.P (G3 = AA|O) e P (G3 = Aa|O), usando P (O|G3 = AA),P (O|G3 = Aa) (lembre-se do exemplo apresentado)



Dados perdidos

Exemplo

Iniciação: π(gi)

π(AA) = 1/2π(Aa) = 1/2

Transição: r = 0.10 (fixo)

H =

[0.90 0.100.10 0.90

]Emissão: ϵ = 0.01

og A H −

AA 0.99 0.01 1Aa 0.01 0.99 1



Probabilidades

Exemplo

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

P (O|G3 = AA) ∝

π(G1)︷︸︸︷(1/2) ×

P (O1|G1)P (G2|G1)︷︸︸︷(0.99)(0.90) ×

P (O2|G2)P (G3|G2)︷︸︸︷(0.99)(0.90) ×

P (O3|G3)P (G4|G3)︷︸︸︷(1.00)(0.90) ×

P (O4|G4)︷︸︸︷(0.01) +

(1/2) × (0.99)(0.90) × (0.99)(0.90) × (1.00)(0.10) × (0.99)+(1/2) × (0.99)(0.10) × (0.01)(0.10) × (1.00)(0.90) × (0.01)+(1/2) × (0.99)(0.10) × (0.01)(0.10) × (1.00)(0.10) × (0.99)+(1/2) × (0.01)(0.10) × (0.99)(0.90) × (1.00)(0.90) × (0.01)+(1/2) × (0.01)(0.10) × (0.99)(0.90) × (1.00)(0.10) × (0.99)+(1/2) × (0.01)(0.90) × (0.01)(0.10) × (1.00)(0.90) × (0.01)+(1/2) × (0.01)(0.90) × (0.01)(0.10) × (1.00)(0.10) × (0.99) == 0.04292352



Probabilidades

Exemplo

G1 G2

O1 O2 O3

G3 G4

O4

A A H

AA AA AA AA

Aa Aa Aa Aa

P (O|G3 = Aa) ∝(1/2) × (0.99)(0.90) × (0.99)(0.10) × (1.00)(0.10) × (0.01)+

(1/2) × (0.99)(0.90) × (0.99)(0.10) × (1.00)(0.90) × (0.99)+

(1/2) × (0.99)(0.10) × (0.01)(0.90) × (1.00)(0.10) × (0.01)+

(1/2) × (0.99)(0.10) × (0.01)(0.90) × (1.00)(0.90) × (0.99)+

(1/2) × (0.01)(0.10) × (0.99)(0.10) × (1.00)(0.10) × (0.01)+

(1/2) × (0.01)(0.10) × (0.99)(0.10) × (1.00)(0.90) × (0.99)+

(1/2) × (0.01)(0.90) × (0.01)(0.90) × (1.00)(0.10) × (0.01)+

(1/2) × (0.01)(0.90) × (0.01)(0.90) × (1.00)(0.90) × (0.99) =

= 0.03981888



Probabilidades

Método da “Força Bruta”

P (O|Gi = gi) =∑g1

. . .∑gi−1

∑gi+1

. . .∑gn

π(g1)n−1∏j=1

tj(gj , gj+1)n∏

j=1

e(gj , Oj)



Probabilidades

Exemplo

AA AA AA AAAA AA AA AaAA Aa AA AAAA Aa AA AaAa AA AA AAAa AA AA AaAa Aa AA AAAa Aa AA Aa

P (O|G3 = AA) ∝ (1/2) × (0.99)(0.90) × (0.99)(0.90) × (1.00)(0.90) × (0.01)

+ (1/2) × (0.99)(0.90) × (0.99)(0.90) × (1.00)(0.10) × (0.99)

+ (1/2) × (0.99)(0.10) × (0.01)(0.10) × (1.00)(0.90) × (0.01)

+ (1/2) × (0.99)(0.10) × (0.01)(0.10) × (1.00)(0.10) × (0.99)

+ (1/2) × (0.01)(0.10) × (0.99)(0.90) × (1.00)(0.90) × (0.01)

+ (1/2) × (0.01)(0.10) × (0.99)(0.90) × (1.00)(0.10) × (0.99)

+ (1/2) × (0.01)(0.90) × (0.01)(0.10) × (1.00)(0.90) × (0.01)

+ (1/2) × (0.01)(0.90) × (0.01)(0.10) × (1.00)(0.10) × (0.99)

= 0.04292352



Probabilidades

Exemplo

AA AA Aa AAAA AA Aa AaAA Aa Aa AAAA Aa Aa AaAa AA Aa AAAa AA Aa AaAa Aa Aa AAAa Aa Aa Aa

P (O|G3 = Aa) ∝ (1/2) × (0.99)(0.90) × (0.99)(0.10) × (1.00)(0.10) × (0.01)

+ (1/2) × (0.99)(0.90) × (0.99)(0.10) × (1.00)(0.90) × (0.99)

+ (1/2) × (0.99)(0.10) × (0.01)(0.90) × (1.00)(0.10) × (0.01)

+ (1/2) × (0.99)(0.10) × (0.01)(0.90) × (1.00)(0.90) × (0.99)

+ (1/2) × (0.01)(0.10) × (0.99)(0.10) × (1.00)(0.10) × (0.01)

+ (1/2) × (0.01)(0.10) × (0.99)(0.10) × (1.00)(0.90) × (0.99)

+ (1/2) × (0.01)(0.90) × (0.01)(0.90) × (1.00)(0.10) × (0.01)

+ (1/2) × (0.01)(0.90) × (0.01)(0.90) × (1.00)(0.90) × (0.99)

= 0.03981888



Probabilidades

Exemplo

Lembre-se que o objetivo é calcular P (G3 = AA|O) e P (G3 = Aa|O)Reescalonando (Teorema de Bayes):

P (G3 = AA|O) = 0.04292352/(0.04292352 + 0.03981888) = 0.5188P (G3 = Aa|O) = 0.03981888/(0.04292352 + 0.03981888) = 0.4812



Algoritmo

Em situações reais, este tipo de cálculo é inviável (2n−1

possibilidades num RC)Pode-se fazer uso de dois conjuntos de probabilidades:αi(g) = P (O1, . . . , Oi, Gi = g)βi(g) = P (Oi+1, . . . , On|Gi = g)

α’s e β’s são calculados por indução (recursão) (equações forward ebackward), usando a propriedade Markovianaαi+1(g) = e(g,Oi+1)

∑g′ αi(g

′)ti(g′, g)

βi−1 =∑

g′ βi(g′)ti−1(g, g

′)e(g′, Oi)

Finalmente:

P (Gi = g|O) = P (Gi = g,O)/P (O) = αi(g)βi(g)/∑g′

αi(g′)βi(g′)



Estimativa da Fração de Recombinação

Usando HMMs, é possível obter MLE’s dos valores de r de cadaintervalo usando informação de todos os marcadoressimultaneamente (estimativas multiponto)

Inicialmente, toma-se um vetor r(s) com frações de recombinaçãopara todos os intervalos do grupo de ligação de interesse

Para cada intervalo, calcula-se

γki(g, g′|r̂(s)) = P (Gk,i = g,Gk,i+1 = g′|Ok, r̂(s))

Esta é a probabilidade do indivíduo k possuir genótipos g e g′ nosmarcadores i e i+ 1, dadas as informações multiponto e a estimativaatual de r (algoritmo EM)

Lembre-se do exemplo inicial mostrando o fundamento do método



Estimativa da Fração de Recombinação

Finalmente,

r̂(s+1)i =

∑k

∑g,g′

γki(g, g′|r̂(s))p(g, g′)/N

p(g, g′) é a proporção de eventos de recombinação no intervalo se oindivíduo tiver genótipos g e g′ neste intervaloEste é o MLE multiponto da fração de recombinação para qualquersituação

Ufa...



Análises Multiponto

Através do algoritmo EM, obtemos estimativas multiponto demáxima verossimilhança das frações de recombinação entre osmarcadores

Com isso completa-se a construção do mapa: estimativa da ordem edas distânciasNote que todas as frações de recombinação são estimadassimultaneamente

Os bons softwares de mapeamento implementam essa abordagemmultiponto

Atenção

Sempre que possível, essa abordagemmultiponto deve ser empregada, jáque produz resultados muito superiores


Função de Morgan

Fração de Recombinação vs Distância

Frações de recombinação não podem ser somadas

Funções de Mapeamento: desenvolvidas para corrigir isso

Relação: r12 = r1 + r2 − 2Cr1r2

mij = f(rij)

Unidade paramij : Morgan ou cM


Função de Morgan

Morgan, 1928

mij = rij

Uso: apenas pequenos segmentos cromossômicos

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

r

m

Morgan


Função de Haldane

Haldane

Pressuposições:Ausência de interferência (C = 1)Distribuição de Poisson para os eventos de recombinação

mij = −1

2log(1− 2rij)

As distâncias podem agora ser somadas

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.50.

00.

10.

20.

30.

40.

5

r

m

MorganHaldane


Função de Kosambi

Kosambi

Extensão da função de HaldaneBaseia-se em observações empíricas:

Se r1 e r2 são pequenas, r12 ∼ r1 + r2 (C = 0)Se r1 e r2 são medianas, r12 ∼ r1 + r2 − r1r2 (C = 1/2)Se r1 e r2 são grandes, r12 ∼ r1 + r2 − 2r1r2 (C = 1)

mij =1

4log

1 + 2rij1− 2rij


Função de Kosambi

Kosambi

Geralmente, mais adequada que a função de Haldane

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

r

m

MorganHaldaneKosambi


Função de Kosambi

Principais Referências

Rabiner, L.R.A Tutorial on Hidden Markov Models and Selected Applications inSpeech RecognitionProceedings Of The IEEE. 77 77: 257-286, 1989

Lander, ES; Green, P.Construction of multilocus genetic linkage maps in humansProc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 2363-2367, 1987

Jiang, C; Zeng, Z.-B.Mapping quantitative trait loci with dominant and missing markers invarious crosses from two inbred linesGenetica 101: 47-57, 1997

Broman, KW; Sen, SA Guide to QTL Mapping with R/qtlSpringer (ed.) Apêndice D, 2009

lgn5830 - biometria de marcadores genéticos -...

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