leucemias mielomonocitica juvenil: aspectos...
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Luiz Fernando Lopes
Leucemias Mielomonocitica Juvenil: Aspectos atuais
Diagnosticar e tratar : Dois desafios na mesma doença
Declaração de Conflito de Interesse
Declaro que não possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:•Consultoria: •Financiamento de Pesquisa: •Honorário: •Patentes e Royalties:•Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: •Discussão de uso de drogas Off-label:
Síndrome Mielodisplásica
RA 1RAEB 8RAEB-t 1cmmL 3MDS2d 1
Lopes, LF . Ped Hematol / Oncol, 1999; 16:347
Síndrome Mielodisplásica em PediatriaProposta para Classificação
Hann 1992 Gardner & Haas 1992 Schwartz &Cohen 1993
Altman 1993Juvenile CML RAInfantile monosomy RARS RARA RAEB RARSRAEB RAEB-t CMMLDown Synd. Monosomy 7 syndrome RAEBLeukemoid reaction Juvenile CML RAEB-tMyelodysplasia with JCML in traformation Juvenile CMLEosinophiliaAtypical CML Ph-negative CML Familial CMLFamilial CML CMMLEssential thrombicythemia ChronicmonocyticleukemiaPolycythemia rubra veraSecondary myelodysplasia
Antonio Machado y Ruiz (1875-1939)
“Caminante, son tus huellasel camino, y nada más;caminante, no hay camino,se hace camino al andar...”
1997
Classificação de 96 crianças com SMD
RA RCMD RARS RAEB RAEB-t CMML Down S CON.ABN.
SEC. MDS
Non class.
Total
FAB 8 46 6 14 74
WHO 2 7 22/24 14 4 73
PEDIATRICHasle
9 41 5 14 8 5 82
FRENCH 7 40 5 13 10 5 80
Mario Jose Aguiar de Paula - Tese-2004-FAP
2000 21 114 64
2002 41 176 96
# centros total SMD
Survival in Advanced MDS without SCTor HSCT after > 6 Months of Intensive Therapy
121086420
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0years
P
p=0.31, SE=0.07 N=65, 35 events
EWOG-MDS unpublished-meeting S.Paulo 2003
Months60483624120
Cum
Sur
viva
l(%
)
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
GCB-SMD-Ped- Meeting S.Paulo 2003
GCB-SMD-PEDGRUPO COOPERATIVO BRASILEIROSÍNDROME MIELODISPLÁSICA EM PEDIATRIA
• I. Mielodisplasia / Doença Mieloproliferativa • Leucemia mielomonocitica Juvenil (LMMJ)• Leucemia mielomonocitica Crônica (LMMoC) • Leucemia mieloide crônica BCR-ABL negative
(LMC Ph-)• II. Síndrome Down (SD)
• Mielopoiése anormal transitória (TAM)• Leucemia Mielóide em SD
• III. Síndrome Mielodisplasica (SMD)• Citopenia refratária (CR)
• (Sp blastos <2% e MO blastos <5%)• Anemia refratária com excesso de blastos (AREB)
• (SP blastos 2-19% ou MO blastos 5-19%)• AREB em transformação (RAEB-t)
• (SP ou MO blastos 20-29%)
Hasle H et.al., Leukemia 2002, 17: 277-282
New Pediatric Classification
2003
Annual incidence per million - children till 14 years1,8 SMD– 1,2 JMML– 0,9 LMA S. Down
Media Age (years)- 6,8 MDS– 1.8 JMML
Sex Distribution – equal MDS – > boys JMML
SMD e LMMJ
Acquired or Congenital Abnormalities Constitutional? Associated with MDS or LMMJ
Current diagnostic criteria for juvenilemyelomonocytic leukemia
Classificaçao WHO 2016
I- Clinical and hematologicfeatures(all 4 featuresmandatory)
II- Genetic studies(1 findingsufficient)
III- For patients without geneticfeatures, besides the clinicalhematologic features listedunder I, the following criteriamust be fulfilled
• Peripheral blood monocytecount > 1x10 9 /L
• Somatic mutation in PTPN11*or KRAS*or NRAS*
• Monosomy 7 or any otherchromosomal abnormality orst least 2 of the followingcriteria:
• Blast percentage in peripheralblood and bone marrow<20%
• Clinical diagnosis of NF1 orNF1 mutation
• Hemoglobin F increased for age
• Splenomealy • Gerline CBL muation and lossof heterozygosity of CBL**
• Myeloid or erythroidprecursors on peripheralblood smear
• ABSENCE OF Philadelphia choromosome (BCR/ABL1 rearrangement)
• GM-CSF hypersensitivity in colony assay
• Hyperphosphorylation ofSTAT5
Diagnostic Criteria for Juvenile Myelomonocytic Leukemia(modified by Locatelli &Niemeyer,2014)
*Germline mutation(indicating Noonan sydrome)need to be excluded**Ocasional cases with heterozygous splice site mutations
Alerta
• 21 months - male - lymphonodomegaly, hepatosplenomegaly. • Hb 9.9 g/dl, platelet 90 x 10³/μL, WBC 61 x 10³/µL (24% PMNL, 16% monocytes) • BM smears hypercellular M:E ratio of 7: 1 • normal karotype. • Fetal hemoglobin was 3.2%, with 23% F cells• LMMJ ?
EBV Studies
• Recent acquired infection (↑VCA-IgG, antibody EA and absent EBNA antibodies).
• Subsequently, antibodies to EBNA + ↑VCA-IgG, EA - remained elevated for over 3 years.
• Persistent Epstein-Barr Virus Infection
EBV Herrod HG et al., 1983
Silvia LuporiniSJCampos 2011
Concomitant active viral infection and JMML
• Kirby M et al., 1990: JMML differentiation from infantile cytomegalovirus infection
• Toyoda H et al., 2004 – JMML with concomitant cytomegalovirus infection
• Vallero S et al., 2009 - JMML and active Parvovirus B19 infection at diagnosis
• Prabhu SB et al., 2010 - JMML Presenting With Coexistent Cytomegalovirus Infection
Silvia LuporiniSJCampos 2011
The possibility that viruses contribute to MDS pathogenesis by stimulating pre-exiting malignant
clones
Van den Berg, H et al., 1999 - MDS (Refractory anemia) and HIV/AIDS
Manabe A et al., 2004 - monoclonal integration of the EBV genome in LMMJ
Kishore J, Mukhopadhyay C , 2004 - case of pure red cell aplasia in a 45-year-old female for last 7 years due to chronic persistent parvovirus B19
infection to myelodysplasia after 4 years
Silvia LuporiniSJCampos 2011
NAPNucleo Apoio ao
Pesquisador
CPOMCentro PesquisaOnco Molecular
HOSPITAL ClinicaTMO
BARRETOS- Hospital de cancer infantojuvenil
2013Contatos:[email protected]@hcbinfantil.com.brPhone:17-3321-5400 ramal 5493
Hospital de Câncer Infantotjuvenil Barretos
MieloproliferativasMaria Lucia de Martino Lee- UNIFESP
Morfologia
Citometria de FluxoAnita Frisanco Oliveira- Barretos
Eduardo Caetano- Barretos
Elizabeth Xisto Souto-H.Brigadeiro- SP
Irene Lorand-Metze- UNICAMP
Lígia Niéro-Melo- UNESP
Maria Claudia Zerbini-USP- SP
Nydia Bacal- H.A.Einstein- SP
Rafael Dezen Gaiolla-UNESP
TerapêuticaAdriana Seber-H.S.Camilo-SP
Neysimelia Villela- Barretos
Roseane Gouveia-H.S.Camilo- SP
EpidemiologiaLuiz Fernando Lopes- BarretosGlaucia Regina C. Murra- BarretosBeatriz Pereira Martins- Barretos
Genética clínicaHenrique Galvão- Barretos
Genética MolecularDaniel O.Vidal- Barretos
Maria de Lourdes Chauffaille-
UNIFESP
CitogenéticaElvira D.R. P. Velloso-USP- SP
Simone Jacovaci Colleta- Barretos
Genética
Falencias MedularesCelia Martins Campanaro –F.M.Jundiaí
Marlene Garanito –USP- SP
Silvia Luporini-Sta Casa- SP
2016
2016- 6 comitês -28 membrosCoordenador – Dr Luiz Fernando Lopes
Serviços de ReferenciaBenigna – Belo Horizonte
Isis Magalhaes- Brasília
Viviany Viana - Fortaleza
NAP-Barretos Diego Alves- Barretos
Gabriela Bernal Salvador
Morfologia/Citometria de Fluxo
Irene Lorand-Metze Elizabeth Xisto Souto Lígia Niéro Maria Claudia Zerbini
Nydia BacalRafael Dezen Gaiolla
Elvira Deolinda R.P. Velloso
Mieloproliferativas
Maria Lucia Lee
Terapêutica/TMO
Citogenética
Adriana Seber Roseane Gouveia
Henrique Galvão Oncogenetica
Glaucia Murra Enfermeira Coordenadora SMD
Neysimelia VillelaTMO
Anita FrisancoMorfologia
Diego AlvesBanco de Dados
Equipe de Barretos
Daniel VidalBiologia Molecular
Aline TansiniCitometria Fluxo
Simone Jacovaci ColletaCitogenetica
Eduardo CaetanoHemopatologia
Equipe de Barretos
2000 21 114 64
2002 41 176 96
2004 55 233 120
2016(Setembro)
149 572 228
# centros total SMD
7
4966
5786
265
19 47 6631
64
228
26
96132
88
150
492
0
100
200
300
400
500
600
1985-1996 1997-2001 2002-2006 2007-2011 2012-2016(September)
Conclusive Diagnosis (1985-2016 -September)
MDS Not
MDS
Total
Total = 572
0
50
100
150
200
250
1985-1996 1997-2001 2002-2006 2007-2011 2012-2016
26 - 4,5%
99- 17,3%
139 - 24,3%
95 - 16,6%
213- 37,2
Total of cases registred / period
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
I - 1985-1996
II - 1997-2001
III - 2002-2006
IV - 2007-2011
V - 2012-2016
84,2%
95,7% 98,5%
98,7%
100%
42,1%
68% 67,1%
58%
87,5%
21%
68%
65,6%
41,9%
79,6%
Exames Diagnósticos Realizados
Citologia
Histologia
Citogenética
0
10
20
30
40
50
60
70
80
I - 1985-1996II - 1997-2001III - 2002-2006IV - 2007-2011V - 2012-2016
0% 0% 0%6,4%
78,1%
0% 0% 0% 0%
68,7%
0% 0% 0% 0%
26,5%
Exames Diagnósticos Realizados
Imunofeno
Molecular
Genética Clinica
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Citologia Histologia Citogenética
84,2
42,1
21
95,7
6868
98,5
67,1 65,6
98,7
58
41,9
100
87,5
79,6I - 1985-1996
II - 1997-2001
III - 2002-2006
IV - 2007-2011
V - 2012-2016
Exames Diagnósticos Realizados%
Total = 572
Case Distribution MDS x Non MDSGCB-SMD-PED
265 - 46,3%
228- 39,7%
58 - 10,1%
22 - 3,7%
Case Distrinution MDS x Non MDSGCB-SMD-PED
Not MDS
MDS
On Going
Inconclusive
LMA – 52
Hipo – 36 Agranulocitose Amegacariocitose Congênita Anemia Carencial Anemia Diseritropoética/ Congênita Anemia Megaloblástica Anemia Sideroblástica Anemia Hemolítica Hemopatia Primária Hipoplasia de Mo Mielofibrose Leucopenia/ Neutropenia Idiopática Trombocitemia Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)
MO reacional – 36
Casos não SMD Dçs Hereditarias– 18
Anemia Aplástica – 20
LLA – 09
MO Hiper – 11
Fanconi Síndrome Wiskott Aldrich Síndrome Pearson Doença de Gaucher Blackfan Diamond Neutropenia Familial Talassemia Síndrome Kostmann
Leishmania Pavovirus Vírus EB Hepatite HIV Toxocariase
LMC– 5
Outras – 71
Infecção – 7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
RC RAEB RAEB-t JMML MDS / AML Notappropriate
31 - 15,4%
98 - 43,2%
18 - 7,9%
48- 21,1%
14 - 6,2% 14- 6,2%
Classificação HASLE 2002N (%)
Total= 228
1997-2001%
2002-2006%
2007-2011%
2012-2016%
RC 14,8 9,0 19,3 21,8
RAEB/ RAEB-t 53,1 66,6 45,1 32,8
JMML 12,7 16,6 29,0 31,25
Others (Constitutional/ 2nd MDS)
19,1 7,5 6,4 14,0
76 6
14
25
44
14
21
6
11 9
20
95
2
9
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1997-2001 2002-2006 2007-2011 2012-2016
RC
RAEB/RAEB-t
JMML
Others
(N= 47) (N= 66) (N= 31) (N= 64)
36
100
18
47
1
147 5
15,8
43,9
7,9
20,6
0,46,1 3,1 2,2
SMDN %
TOTAL:228
Congresso HEMO/Florianópolis, 2016
Meses 1985- 2016Total:228Congresso HEMO/Florianópolis, 2016
Congresso HEMO 2016Time (months)
706050403020100-10
Cum
Sur
viva
l
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
MDS
other MDS
JMML
RAEB-t
RAEB
RA
1985 – 2002 ♯ 96 1997 – 2016 ♯ 193
Congresso SMD-SP 2003
p:0,496
Congresso HEMO/Florianópolis, 2016
Nº %
1997 a 2006 114 50,02007 a 2016 95 41,7TOTAL 209 91,7Não se aplica 19 8,3TOTAL 228 100,0
Período
Congresso HEMO/Florianópolis, 2016
p:0,008
Total N # Eventos
1997 a 2006 105 72
2007 a 2016 88 28
TOTAL 193 100
Congresso HEMO/Florianópolis, 2016
p:0,064 p:0,024
Total N #Eventos
SMD 1997 a 2006 76 522007 a 2016 50 15Total 126 67
LMMJ 1997 a 2006 16 132007 a 2016 27 10Total 43 23
Congresso HEMO/Florianópolis, 2016
Cursos itinerantes
Brasília
Novembro 2002
Manaus – Junho 2008
Cursos itinerantes
Salvador – Outubro 2014
Cursos itinerantes
SMD: 5 Reuniões de Morfologia em BarretosAbril – Novembro 2015
• 4 hematologistas/patologistas convidados por reunião
• Morfologistas – GCB-SMD-PED:
Maria Lucia Lee
Claudia Zerbini
Ligia Niero
Rafael Gaiolla
Elizabeth Xisto
Irene Lorand-Metze
• Equipe Barretos :
Aline Tansini - flow cytometry;
Daniel Vidal - Molec Biol;Simone Jacovaci Colleta – Cytogenetics;Eduardo Caetano – Phatology;
Henrique Galvão – Genetic;
Anita Frisanco - Morphology;
Neisymelia Vilella- BMT
www.cure4kids.org sala Brasil
Ultima quinta feira do mes 14 hs (11 am Memphis)
SMD - Reuniões de morfologia em Barretos
Belo Horizonte - MG• Mitiko Murao• Frederico de Melo
São Paulo - SP•Claudia Oliveira•Rafael Baceiro•Lilian Cristofani•José Eduardo Bernardes
Porto Alegre - RS• Elissandra Machado• Adriana Santini
Fortaleza - CE• Viviany Viana• Carlos Gustavo Hirth
Rio de Janeiro - RJ• Anna Beatriz Willeme• Ana Paula Bueno
Surpresas e alegrias !!!
Primeira criança identificada com SMD 1989
Outubro 2016Enfermeira P.I., aos 36 anos
1989P.I., aos 9 anos
Praça XV – Dudu Gentil / Vila Nossa Senhora do Desterro-Fundação 1662
Obrigado!!