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LA BIOLOGIA DE SISTEMASDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

CLASE: Viernes 23 Agosto 2002, Auditorio M1, 13:30-16:00 A:CURSO ÉINGENIERIA BIOMEDICA,, DEPARTAMENTO DE INGENIERIA ELECTRICA PUC: IEE

3802, an o 2002 Ph.D. (Postgrado) EN CIENCIAS MEDICAS Y EN CIENCIAS BIOLO GICAS

(*)Fisiopatologıa e Ingenierıa Biome dica Interactuando en el contexto del ciclo: GenomioàComputacionàAnalisisà

Tecnologıa

(*)El Problema del Sensor de Glucosa - en el desarrollo del Pancreas Artificial

- Otros sensores

LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: INTRODUCCIO NDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– BIOLOGIA DE SISTEMAS: INVESTIGACIO N BASADA EN HIPO TESIS– SEGU N HIROAKI KITANO. SYSTEMS BIOLOGY-A BRIEF OVERVIEW.

MODIFICADO DE : Science 1 March 2002; Vol 295: 1662-1664

LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA

Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– BIOLOGIA DE SISTEMAS» CONOCER GENES Y PROTEINAS: INSUFICIENTE» DIAGRAMAS-INTERCONEXIONES: INSUFICIENTE

– COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA

– CONOCER 4 PROPIEDADES BIOLO GICAS:» ESTRUCTURA (RED DE GENES Y BIOQUIMICA)» DINA MICA DEL SISTEMA (TIEMPO, AMBIENTE)» METODO DE CONTROL (MODULABLE)» METODO DE DISEN O (SIMULACIO N PREVIA)

Science 1 March 2002; Vol 295: 1662-1664



– EJEMPLO DE COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA - A NIVEL DE EMBRIO N (CENTENARES DE CELULAS):

» GENE GATAE» FORMACIO N DEL ENDO-

MESODERMO» SIMBOLOS PARA:

– REPRESOR (PLANCHA)– CIS-REGULADORES (à CODO)– FACTOR TRANSCRIPCIO N (à)– NUCLEARIZADOR (x)– PERTURBACIO N (o)– INTERACCIO N CITOPLASMA (O)

Science 1 March 2002; Vol 295: 1662-1664



– EJEMPLO DE COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA - A NIVEL DE SISTEMA (10^2 O RGANOS, 10^10 CELULAS):

» SISTEMA ENDOCRINO» SUBSISTEMA PA NCREAS-CELULA BETA

– SENSOR– PROPORCIONAL, DERIVATIVO– EFECTORES CONSUMIDORES:

» INSULINO SENSIBLES (MUSCULO, GRASA)� RECEPTOR INSULINICO� PROTEINAS POST-RECEPTOR� TRANSPORTADOR GLUT-4

» INSULINO-INDEPENDIENTES� CEREBRO� RIN O N� OTROS TEJIDOS

– EFECTORES PRODUCTORES:� HIGADO (RETARDO: FILTRO LINEAL)

LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA: GLICEMIA


– F1(z)= produccion de insulina

– F2(z)= utilizacion de glucosa insulino-independiente

– F3(z)= transporte lineal de glucosa

– F4(y)= utilizacion de glucosa insulino-dependiente

– F5(h3)= produccion hepatica de glucosa

– H3= retardo (filtro lineal de 3 etapas)

– Y= INSULINA (mU)– Z= GLUCOSA (mg)

LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA: GLICEMIA y f1


f1(z)= secrecion de insulina por el pancreas estimulada por glucosa

V3= volumen de distribucion de la glucosa. Aproximadamente 10 litros.

z= glucosa en el plasma y lıquido extracelular (mg, o bien mg/dL).

(modificado de © Pulsatile Insulin Secretion. In: J.Keener & J. Sneyd, Mathematical Phisiology ú 1998, Springer-Verlag, NY, USA. Pp. 593-607)

+

−

+

=6.6

300

1

31

209)(Vz

e

zf



– Funcion f2(z)= utilizacion de glucosa [mg / minuto] independientemente de insulina (z, mg, o bien mg/dL)

– V3= volumen de distribucion de la glucosa. Aproximadamente 10 litros.

– Mientas mas alta la glicemia, mas se eleva f2(z), saturandose en 72 mg/minuto = 4.32 gramos / hora

−=

−

31442 172)( V

z

ezf



– Funcion f3(z)= utilizacion de glucosa [mg/minuto]» dependiente de insulina (que transloco y dejo disponible el

transportador GLUT-4), » y dependiente tambie n de la glicemia (mg, o bien mg/dL)» Es una funcion lineal

– V3= volumen de distribucion de la glucosa (aproximadamente 10 Litros)

33

01.0)(V

zzf =



– f4(y)= utilizacion de glucosa dependiente de insulina [adimensional]» Es adimensional, varıa entre 0 y 100» Es una funcion sigmoidea» F4 multiplica a f3 (ver ecuacion diferencial dz / dt mas adelante)

– y = Insulina en el lıquido intersticial (mUI, o bien mUI / ml)– V2= volumen intersticial (aproximadamente 11 Litros)– V1=volumen del plasma (aproximadamente 3 Litros)– E= Constante de intercambio entre V1 y V2 (0.2 Litros/minuto)– 1 / t2= constante de tiempo de degradacion de insulina [ 0.01 min^(-1) ]

4

1

90)(76.711log772.1

4

22

+

+

=

+

+−

tEVy

e

yf



– f5(h3)= sıntesis hepatica de glucosa [mg/minuto, o bien mg/(dL*minuto)

– h3= resultado de un filtro lineal de tres etapas [ mUI ]– t3= retardo de cambio en produccion hepatica de glucosa

(aproximadamente 12 minutos)– x= concentracion de insulina en V1 (plasma) [mUI / ml]– V1= volumen plasmatico (aproximadamente 3 Litros)

−

+

=5.729.0

35

1

3

1

180)(Vh

e

hf

)(

)(

)(

323

3

212

3

11

3

hhdt

dht

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hxdtdht

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LA BIOLOGIA DE SISTEMAS: COMPRENSIO N A NIVEL DE SISTEMA:

GLICEMIA y GRAFICOS DE LAS FUNCIONESDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– f1 , secrecion de insulina estimulada por infusion continua de glucosa, es sigmoidea

– f2 , utulizacion independiente, se satura a los 72 mg/min.

– f3, transporte por GLUT4, es lineal, no saturable

– f4 , que multiplica a f3, aumenta con la insulina, limitada poir numero de receptores

– Cuando h3 [mUI], con su retardo, supera 100 mUI, la sıntesis hepatica f5, cesa.


GLICEMIA E INSULINEMIA SIMULADASDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– PARA METROS: I= 108 mg/min. (A), I=216 mg/min.(B); V1=3 Litros; V2=11Litros; V3=10 Litros; t1=6 min., t2=100 min.; t3= 12 min.; E= 0.2 Litros/min.

– OSCILACIONES de glicemia e insulinemia con perıodo de aproximadamente 120 minutos.

– RECUERDE: Esto es la simulacion de Infusion continua de glucosa

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−−+=


VOLVIENDO AL TEMA: PA NCREAS ARTIFICIALDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– DE ACUERDO: acabamos de aprender la modelacionà simulacion del comportamiento de la glicemia y la insulina en un caso de infusion continua (steady-state) de glucosa,

– PERO TAMBIEN: recordamos la clase anterior, donde vimos que un cambio brusco de glicemia (funcion escalon) produce una respuesta no proporcional de insulina.

– YA VEREMOS mas sobre la respuesta de insulina no proporcional

– SI QUEREMOS CONSTRUIR un pancreas artificial, en todo caso necesitamos un sensorde glucosa

APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSORES


– PRINCIPIOS BA SICOS:» DESPLAZAMIENTO» RESISTIVOS» PUENTES» INDUCTIVOS» CAPACITIVOS» PIEZOELECTRICOS

– SENSORES DE TEMPERATURA» TERMISTORES» TERMOCUPLAS» RADIACION» FIBRA O PTICA

– ELECTRODOS DE BIOPOTENCIALES– SENSORES QUIMICOS:

» OXIGENO» GLUCOSA

APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL:

TRATAMIENTO DE LA DIABETESDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– 1922-1936: TRES INYECCIONES DE INSULINA SIN AUTOCONTROL

– 1936-1980: DOS INYECCIONES DE INSULINA LENTA SIN AUTOCONTROL

– 1980-1993: AUTOCONTROL

– 1993à2001: INSULINOTERAPIA INTENSIFICADA

APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL:

TRATAMIENTO DE LA DIABETES: BU SQUEDADr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– TRANSPLANTE DE PA NCREAS

– PA NCREAS HIBRIDO ºBIO-ARTIFICIAL

– LIBERACIO N DE INSULINA CONTROLADA POR GLUCOSA: PELLET

– PELLETS DE INSULINA CON MEMBRANA SENSIBLE A GLUCOSA

– CELULA BETA ARTIFICIAL:» IMPLANTABLE» INTRAHOSPITALARIA

APLICANDO BIOLOGIA DE SISTEMAS:PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSA


– REQUERIMIENTOS FDA:» Funcion de calibracion monotona» Selectividad (interferencia <10%)» Rango lineal >28 mMol/Litro» Accuracy: r > 0.98; Precision: VK < 4%» Sensibilidad: E =<0.3 mMol/Litro por division de

escala» Duracion : >= 1 an o sin cambios en calibracion ni

sensibilidad» Sin influencia del medio:

– pH: =<0.2% / 0.1 pH– Temperatura: 2-4% / �K

» Biocompatibilidad» Dimensiones mınimas» Transmision de informacion segura» Seguridad para el paciente

– EL SENSOR DE AGUJA SUBCUTA NEA: INVASIVO– EL SENSOR NO INVASIVO


INVASIVO DE AGUJA SUBCUTA NEA Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– ELECTRODO DE PLATINO

– ENZIMA GLUCOSA-OXIDASA

– DEPENDE DE OXIGENO– FACTOR

ESTOIQUIOMETRICO gamma = 0.5 (1/2 mol de O2 por Mol de glucosa)

– VARIABLE A MEDIR:» H2O2 (Lobel, 1981)» pH (Wingard, 1983)» e- (Lemke, 1990)


INVASIVO DE AGUJA SUBCUTA NEADr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– AGUJA EN GRASA SUBCUTA NEA

– pO2 SUBCUTA NEA: Crıtica– MEMBRANA

SEMIPERMEABLE: Dura 48 horas

– IRRIGACIO N SANGUıNEA SUBCUTA NEA: » Crıtica (0.6 Kg/ m3 * segundo)» Disminuye en el Schock

– CONDUCTIVIDAD TERMICA SUBCUTA NEA» Baja: (0.16 W / m * �K)

– RETARDO: 5 minutos (filtro lineal)


NO-INVASIVO CERCANO-A-INFRARROJO Dr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– LA MOLECULA DE GLUCOSA ES C6 H12 O6

– TODA MOLECULA ES FLEXIBLE

– EJEMPLO: EL CO2– LA MOLECULA DE CO2

TIENE 3 GRADOS DE LIBERTAD:» FLEXIO N» ESTIRAMIENTO SIMETRICO» ESTIRAMIENTO

ASIMETRICO– EN CADA GRADO DE

LIBERTAD, EL CO2 ABSORBE UNA LONGITUD DE ONDA


NO-INVASIVO CERCANO-A-INFRARROJODr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– EL VACIO NO TIENE ABSORBANCIA DE LUZ

– EL CO2 TIENE TRES PIQUES DE ABSORBANCIA

– LA GLUCOSA TIENE UNA ÉFIRMA, DE ABSORBANCIA DE LUZ CERCANA AL INFRARROJO

PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSANO-INVASIVO CERCANO-A-INFRARROJO


– TEO RICAMENTE

– SENSOR NO INVASIVO– TRANSCUTA NEO

– LUZ CERCANA-AL-INFRARROJO

– ABSORBANCIA

– RECONOCIMIENTO DE LA ÉFIRMA,

– TIEMPO REAL

PA NCREAS ARTIFICIAL: SENSOR DE GLUCOSANO-INVASIVO CERCANO-A-INFRARROJO


– EL FLUJO ARTERIAL ES PULSA TIL: » Pletismografıa

– EL FLUJO ARTERIAL ES VARIABLE:» Musculo: 1-8 Kg /m3*s» Grasa: 0.6 Kg /m3*s» Dermis: 2.0 Kg /m3*s» Epidermis: 0.0 Kg /m3*s

– OTRAS MOLECULAS » Millones» C/u con su Éfirma, de

absorbancia

PA NCREAS ARTIFICIAL:

CONCLUSIONESDr Pablo Olmos Coelho, M.Sc., M.D.,

– PANCREAS ARTIFICIAL:» Uso hospitalario

– MODELACIO N Y SIMULACIO N:» Situacion steady-State:

– Retardo de sıntesis hepatica de glucosa (filtro lineal)

– Volumenes de distribucion

» Situacion de Cambio en escalon:

– Respuesta no proporcional de Insulina

– ANA LISIS DE SISTEMA» Sensor subcutaneo de

aguja– Retardo– Influencia de la

Perfusion

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