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João MassudJoão Massud

JOÃO MASSUD FILHOJOÃO MASSUD FILHO

�� MMéédicodico�� Coordenador e Professor do Curso de Coordenador e Professor do Curso de

EspecializaEspecializaçção em Medicina Farmacêutica ão em Medicina Farmacêutica da UNIFESPda UNIFESP

�� Diretor Executivo da NEWCO TRIALSDiretor Executivo da NEWCO TRIALS�� Conflito de interesses: simConflito de interesses: sim


Fluxo de desenvolvimento de Fluxo de desenvolvimento de novos medicamentosnovos medicamentos


Racional para testes em Racional para testes em diferentes espdiferentes espééciescies

��

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SeguranSegurançça não cla não clíínica: tarefasnica: tarefas

�� ElucidaElucidaçção dos mecanismos de toxicidade ão dos mecanismos de toxicidade e dos efeitos adversos.e dos efeitos adversos.


PrediPrediçção de seguranão de seguranççaa

�� Esperado: a ocorrência de efeitos Esperado: a ocorrência de efeitos adversos adversos éé remota contanto que o nremota contanto que o níível de vel de exposiexposiçção definido não seja ultrapassadoão definido não seja ultrapassado

�� A ciência não tem ferramentas para A ciência não tem ferramentas para garantir garantir ““risco zerorisco zero””

�� Os mOs méétodos matemtodos matemááticos de extrapolaticos de extrapolaçção ão não são satisfatnão são satisfatóóriosrios


AvaliaAvaliaçção de riscoão de risco�� IdentificaIdentificaçção do perigoão do perigo

�� Baseado nos resultados encontrados Baseado nos resultados encontrados in in vitrovitro e e in in vivo vivo com animais com animais

�� CaracterizaCaracterizaçção do perigoão do perigo�� DoseDose--resposta, mecanismo e extrapolaresposta, mecanismo e extrapolaççãoão

�� AvaliaAvaliaçção da exposião da exposiççãoão�� CaracterizaCaracterizaçção do riscoão do risco

�� ““AceitabilidadeAceitabilidade”” de um determinado riscode um determinado risco�� DemonstraDemonstraçção epidemiolão epidemiolóógica de segurangica de seguranççaa�� Risco numRisco numéérico (1:10rico (1:1066/ano /ano –– desprezdesprezíível; 1:10vel; 1:1055/ano /ano ––

tolertoleráávelvel�� AnAnáálise da qualidade de vida (lise da qualidade de vida (custo/benefcusto/benefííciocio; ;

custo/utilizadecusto/utilizade))


Risco Risco vsvs PerigoPerigo

�� !�"�#��

cianet o

t rancado,

rot ulado

cianet o

lacrado,

acessí vel,

rot ulado

cianet o no

armário de

cozinha, sem

rót ulo

cianet o no chá

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Descoberta de efeitos adversos Descoberta de efeitos adversos importantesimportantes

�� 1920 1920 –– arsênicos orgânicos: necrose heparsênicos orgânicos: necrose hepááticatica�� 1937 1937 –– Elixir de sulfanilamida Elixir de sulfanilamida –– toxicidade do toxicidade do

dietilenodietileno glicolglicol�� 1957 1957 –– StalinonStalinon –– aumento de pressão intracranianaaumento de pressão intracraniana�� 1960s 1960s –– Talidomida Talidomida –– teratogênicoteratogênico�� 1967 1967 –– FenitoFenitoíínana –– raquitismo, raquitismo, osteomalosteomalááciacia�� 1970s 1970s –– MetamizolMetamizol ((NovaminsulfonaNovaminsulfona) ) –– discrasiadiscrasia

sangsangüíüíneanea�� 1979, 1991 1979, 1991 –– TriazolamTriazolam –– transtornos pstranstornos psííquicosquicos�� 1983 1983 –– ZimeldineZimeldine –– neurotoxicidadeneurotoxicidade


Descoberta de efeitos adversos Descoberta de efeitos adversos importantesimportantes

�� 1983 1983 –– ZomepiracZomepirac –– reareaçções anafilões anafilááticasticas�� 1984 1984 –– FenclofenacFenclofenac –– trombocitopeniatrombocitopenia e anemia e anemia

hemolhemolííticatica�� 1986 1986 –– DoperidonaDoperidona injetinjetáável vel –– cardiotoxicidadecardiotoxicidade�� 1990 1990 –– DimoprostoneDimoprostone ((PGE2PGE2 liberaliberaçção ão

controlada) controlada) –– hipertonushipertonus uterino, sofrimento fetaluterino, sofrimento fetal�� 1991 1991 –– TerolidineTerolidine ((MicturimMicturim) ) –– arritmia cardarritmia cardííacaaca�� 1992 1992 –– extratos de extratos de TeucriumTeucrium spsp –– hepatitehepatite


Drogas retiradas do mercadoDrogas retiradas do mercado

ReaReaçções cutâneas ões cutâneas (algumas fatais)(algumas fatais)Artrite (Artrite (inibinib COXCOX--2)2)BextraBextra20052005

LeucoencofalopatiaLeucoencofalopatiamultifocalmultifocal progressivaprogressivaEsclerose mEsclerose múúltiplaltiplaTysabriTysabri20052005

Infarto/tromboseInfarto/tromboseArtrite (Artrite (inibinib COXCOX--2)2)VioxxVioxx20042004

Falência hepFalência hepááticaticaAntidepressivoAntidepressivoSerazoneSerazone20042004

AVC hemorrAVC hemorráágicogicoIngrediente de OTCIngrediente de OTCFenilpropanolaminaFenilpropanolamina20012001

Irregularidades Irregularidades cardiocardio--vascularesvasculares / morte/ morteAziaAziaPropulsidPropulsid20002000

Danos Danos renais/heprenais/hepááticosticosAntibiAntibióóticoticoTrovanTrovan19991999

Inibidor de enzimas Inibidor de enzimas hephepááticasticasBloqueador Bloqueador CaCa++++PosicorPosicor (1 ano no mercado(1 ano no mercado19981998

Arritmia ventricularArritmia ventricularAntiistamAntiistamííniconicoSeldaneSeldane ((terfenadinaterfenadina))19971997

Morte sMorte súúbitabitaAntiarritmicoAntiarritmicoEnkaidEnkaid (4 anos no mercado)(4 anos no mercado)19911991

Efeito adversoEfeito adversoIndicaIndicaçção/classeão/classeDrogaDrogaAnoAno

Desenho de Fase 1: Desenho de Fase 1: avaliaavaliaçção de seguranão de segurançça e a e

de efeitos adversosde efeitos adversos


Objetivos da Fase IObjetivos da Fase I

�� Avaliar a seguranAvaliar a seguranççaa�� Definir/descreverDefinir/descrever a a farmacocinfarmacocinééticatica e a e a

farmacodinâmica farmacodinâmica �� Explorar o metabolismo e as interaExplorar o metabolismo e as interaçções ões

com outras drogascom outras drogas�� Estimar a atividadeEstimar a atividade�� Estimar a dosagem para os estudos Estimar a dosagem para os estudos

subseqsubseqüüentes (fase Ib)entes (fase Ib)


Objetivos da Fase IObjetivos da Fase I1.1. Estabelecer o perfil farmacodinâmica de Estabelecer o perfil farmacodinâmica de

dose/respostadose/resposta utilizando a dose inicial utilizando a dose inicial projetada para ser utilizada em humanos. Esta projetada para ser utilizada em humanos. Esta dose dose éé predita com base na predita com base na farmacocinfarmacocinééticaticadescrita nos testes com animaisdescrita nos testes com animais

2.2. Determinar o perfil PK para titulaDeterminar o perfil PK para titulaçção inicial e ão inicial e manutenmanutençção de ão de steadysteady statestate para para administraadministraçção crônicaão crônica

3.3. Definir um esquema seguro de administraDefinir um esquema seguro de administraçção ão para teste de eficpara teste de eficáácia em adultos, criancia em adultos, criançças e as e idososidosos


Objetivos da Fase IObjetivos da Fase I

4.4. Estabelecer o tamanho da amostra necessEstabelecer o tamanho da amostra necessáário rio para os estudos de fase II e a durapara os estudos de fase II e a duraçção do ão do tratamento.tratamento.

5.5. Determinar potenciais interaDeterminar potenciais interaçções ões medicamentosas, com alimentamedicamentosas, com alimentaçção, potencial ão, potencial de indude induçção enzimão enzimáática e avaliar a necessidade tica e avaliar a necessidade de monitoramento da concentrade monitoramento da concentraçção plasmão plasmáática tica da droga durante o teste de eficda droga durante o teste de eficááciacia

6.6. Estabelecer os requerimentos para a Estabelecer os requerimentos para a formulaformulaçção finalão final


PopulaPopulaçção de estudoão de estudo

�� Maioria dos casos: voluntMaioria dos casos: voluntáários sadios rios sadios (sujeitos de estudo)(sujeitos de estudo)

�� Casos especiais, pacientes: Casos especiais, pacientes: �� doendoençças que ameaas que ameaççam a vida como AIDS ou am a vida como AIDS ou

câncercâncer�� novas indicanovas indicaççõesões


InterpretaInterpretaçção de dados de PKão de dados de PK1.1. A quantidade de droga absorvida A quantidade de droga absorvida éé suficiente suficiente

para efeito terapêutico?para efeito terapêutico?2.2. A velocidade de absorA velocidade de absorçção ão éé consistente com a consistente com a

resposta clresposta clíínica desejada?nica desejada?3.3. O tempo de permanência no organismo O tempo de permanência no organismo éé

consistente com a duraconsistente com a duraçção de aão de açção desejada?ão desejada?4.4. A variaA variaçção intraão intra--sujeito e sujeito e entreentre--sujeitossujeitos éé

aceitaceitáável face ao vel face ao ííndice terapêutico da droga?ndice terapêutico da droga?5.5. HHáá alguma evidência de problemas de alguma evidência de problemas de

formulaformulaçção?ão?


InterpretaInterpretaçção de dados de PKão de dados de PK6.6. Existe alguma dose que produza concentraExiste alguma dose que produza concentraçções ões

plasmplasmááticas ou tissulares que possam ser ticas ou tissulares que possam ser associadas com a resposta classociadas com a resposta clíínica desejada ou nica desejada ou que sugira preocupaque sugira preocupaçções com a seguranões com a segurançça?a?

7.7. HHáá relarelaçção entre a concentraão entre a concentraçção plasmão plasmáática e o tica e o efeito da droga?efeito da droga?

8.8. São produzidos São produzidos metabmetabóólitoslitos que possam que possam confundir a resposta terapêutica ou o perfil de confundir a resposta terapêutica ou o perfil de seguransegurançça?a?

9.9. A partir da anA partir da anáálise do perfil lise do perfil farmacocinfarmacocinééticotico(ADME) existem (ADME) existem subsetssubsets na populana populaçção que ão que possam se comportar de maneira diferente do possam se comportar de maneira diferente do esperado?esperado?

10.10.Considerando as questões anteriores, qual a Considerando as questões anteriores, qual a dose adequada para os estudos de eficdose adequada para os estudos de eficáácia? cia?


ConsideraConsideraçções sobre a absorões sobre a absorççãoão1. Se a droga não é metabolizada, a excreção

urinária pode ser uma medida útil da absorção e biodisponibilidade

2. Se é razoável supor que não haja metabolismo no TGI, a recuperação dos metabólitos na urina pode ser utilizada para medida de absorção

3. Se o clearanceapp é muito alto, é razoável supor que a absorção seja baixa e/ou haja metabolismo pré-sistêmico

4. Se a variabilidade no clearanceapp (intra- e entre sujeitos) for alta, há indicação que a absorção seja errática


PK não reflete necessariamente PDPK não reflete necessariamente PD1. Há um intervalo entre o pico de concentração

plasmática e o pico de efeito. Isto é devido à baixa entrada da droga no tecido alvo (digoxina, p. e., horas)

2. O efeito pode diminuir mais rápido do que a eliminação plasmática. Isto é devido ao desenvolvimento de tolerância (benzodiazepínicos e nitratos, p. e.)

3. O efeito persiste mesmo após a eliminação aparente. Isto pode ocorrer porque o efeito é irreversível (acetilação da COX de plaquetas pela aspirina) ou a droga liga-se muito fortemente ao receptor (salmeterol) ou se concentra no tecido-alvo (moeprazol).

4. A formação de metabólitos ativos também pode contribuir para o prolongamento da ação (diazepam, p.e.)


Pontos estudados na Fase 1Pontos estudados na Fase 1

� Linearidade� Tolerância� PK e PD de dose única e doses múltiplas � Interação com alimento� Interação com álcool� Interações medicamentosas� Interações metabólicas


European Phase I Initiation European Phase I Initiation --TimelinesTimelines

Inglaterra Alemanha Suécia

Regulatory Requirements NONE Notification Yes-4 weeks

Ethical Requirements -Final protocol Final protocol Final protocol

-Updated Updated UpdatedInvestigator’s Investigator’s Investigator’sDrug Brochure Drug Brochure Drug Brochure

-Subject Subject SubjectInformation Information Information& Consent form & Consent form & Consent form

Ethics Meeting Dates Monthly Monthly Monthly

Ethics Lead Time 3 weeks 3 weeks 3-6 weeks


Triste Exemplo de Perda de Triste Exemplo de Perda de ProjetoProjeto

““ Estudo de Bioequivalênciade....administrada por via oral ou intravenosa em pacientes com malignidades primárias do SNC “

Número de Pacientes: 5


Pontos Levantados na Pontos Levantados na AprovaAprovaçção ão ÉÉticatica

�� Envio de amostras para o exteriorEnvio de amostras para o exterior�� Estudo no paEstudo no paíís de origems de origem�� MMéétodos contraceptivostodos contraceptivos�� Acesso ao prontuAcesso ao prontuáário mrio méédicodico�� Continuidade do tratamentoContinuidade do tratamento�� Possibilidade de melhora e reduPossibilidade de melhora e reduçção da ão da

doendoençça poderia levar a uma falsa a poderia levar a uma falsa impressão de possimpressão de possíível curavel cura


Por queque precisamos de fase I no Brasil?

�� Desenvolver conhecimentoDesenvolver conhecimento�� Desenvolver produtos nacionais (Ex. Desenvolver produtos nacionais (Ex.

LodenafilLodenafil))�� Permitir desenvolvimento compartilhado Permitir desenvolvimento compartilhado

de novos produtosde novos produtos�� Uma boa ciência pode ser um bom Uma boa ciência pode ser um bom

negnegóóciocio


CONCLUSÃOCONCLUSÃO

�� ÉÉ fundamental desenvolvermos estudos fundamental desenvolvermos estudos fase I no Brasil.fase I no Brasil.

�� A fase I A fase I éé totalmente diferente.totalmente diferente.�� Não pode haver improvisaNão pode haver improvisaççãoão�� A unidade de fase I deverA unidade de fase I deveráá ser exclusiva ser exclusiva

para tal!!!!!!!!!para tal!!!!!!!!!

joÃo massud filho - sbmf.org.brsbmf.org.br/pdf_eventos/anvisa_brasilia/4_jmassud.pdf · joão...

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