PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE SÃO PAULO

CAMPUS SOROCABA

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS E DA SAÚDE

PROJETO DE PESQUISA

ACONSELHAMENTO ONCOGENÉTICO NOS TUMORES MAMÁRIOS: ESTUDO RETROSPECTIVO DOS PACIENTES ATENDIDOS NO CONJUNTO

HOSPITALAR DE SOROCABA ENTRE 2008 E 2016

Responsável pelo projeto:

Profª Drª. Débora Aparecida Rodrigueiro

Departamento de Morfologia e Patologia da FCMS/ PUC - SP

Endereço para acessar CV: http://lattes.cnpq.br/8307121360265413

Integrantes do Projeto:

Giovanna Napolitano Pereira – RA00147798

Rodolfo Elias Isolani – RA00170120

Rodrigo Nahum Alvarez Ferreira – RA00021415

Auxílio solicitado: PIBIC – CNPq

Sorocaba

2017

2

ACONSELHAMENTO ONCOGENÉTICO NOS TUMORES MAMÁRIOS: ESTUDO RETROSPECTIVO DOS PACIENTES ATENDIDOS NO CONJUNTO

HOSPITALAR DE SOROCABA ENTRE 2008 E 2016

Projeto de Iniciação Científica, apresentado à Faculdade CiênciasMédicas e da Saúde da PontifíciaUniversidade Católica de São Paulo, sob a orientação da Profª. Dra. Débora Aparecida Rodrigueiro.

Sorocaba2017

3

RESUMO

Introdução: o câncer de mama é a principal causa de mortalidade devido a

neoplasias malignas em mulheres no Brasil e no mundo. Devido a técnicas recentes

de diagnóstico precoce, como o rastreamento por mamografia preconizado pelo

Ministério da Saúde a todas as mulheres acima dos 40 anos de idade a sobrevida das

mulheres acometidas por essa doença aumentou consideravelmente. Entretanto, com

um diagnóstico mais precoce também houve aumento em sua incidência. Assim, cada

vez mais busca-se técnicas mais acuradas, específicas e tratamentos eficientes, para

reduzir a taxa de morbimortalidade, reduzindo o número de tratamentos

desnecessários (iatrogenia) e de tratamentos ineficazes. Sabe-se hoje que, dentre os

fatores de risco para o câncer de mama, a histórial familial é o principal. Sabe-se hoje

que o cancer de mama esta relacionado principalemente aos genes BRCA1, BRCA2,

TP53, de forma que os portadores de mutações nestes genes possuem um alto risco

de desenvolvimento do carcinoma. O risco também aumenta proporcionalmente ao

número de casos na família e inversamente proporcional à idade do diagnóstico. Dito

isso, o diagnóstico genético tem o potencial de direcionar o tratamento mais adequado

e de fornecer cálculos de risco de recorrencia para os outros membros da família,

permitindo atitudes radicais de prevenção primária, como mastectomia preventiva,

mas também de tratamentos direcionados, através da farmacogenômica. Objetivo: quantificar os casos de pacientes com câncer de mama atendidos no ambulatório de

genética do Hospital Regional de Sorocaba no período de 2008 a 2016,

compreendendo o perfil desses pacientes e registrando os encaminhamentos

realizados. Material e métodos: após a aprovação do projeto pelo Comitê de Ética

em Pesquisa da FCMS e do CHS de Sorocaba, será realizado o levantamento de

dados com base em prontuários genético-clínicos do ambulatório de oncologia do

Conjunto Hospitalar de Sorocaba. Resultados esperados: devido à dificuldade de

realização de testes genéticos, esperamos encontrar uma dissonância entre os

pacientes com critérios para o aconselhamento e os pacientes que efetivamente foram

encaminhados.

Palavras-chave: Câncer de mama; Aconselhamento genético; SUS

1

4

Sumário

1 INTRODUÇÃO 5

1.1 Câncer de Mama 5

1.1.1 Câncer de Mama Familial 5

1.1.2 Variações 6

1.1.3 Genes Envolvidos e Cálculo de Risco 6

1.2 Aconselhamento Genético 7

1.2.1 Aconselhamento Oncológico 7

1.2.2 A Importância e os Benefícios do Aconselhamento 9

1.2.3 O Rastreamento dos Genes BRCA1/2 no SUS 10

2 JUSTIFICATIVA 11

3 OBJETIVOS 12

4 MATERIAL E MÉTODOS 12

5 OBRIGATORIEDADE DE TORNAR A PESQUISA PÚBLICA 13

6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO 13

7 ORÇAMENTO 13

8 CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO 14

9 PLANO DE TRABALHO 15

10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 17

ANEXO I: JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA DE TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

5

1 INTRODUÇÃO

1.1 Câncer de Mama

Em 2014, a Federação registrou 1.227.039 óbitos por local de ocorrência

de óbito, 198.308 (16,16%) dos quais ocorreram por neoplasias malignas,

superando as doenças isquêmicas do coração que ocuparam o segundo lugar,

com 107.916 (8,79%) ocorrências (DATASUS, 2015). A neoplasia dos

brônquios e pulmões foram as mais letais (C34) com 25.333 (12,77%)

ocorrências (DATASUS, 2015), sendo seguida pelo câncer de mama (C50) que

representou a segunda mais frequente, com 14.785 (7,46%) das ocorrências e,

em terceiro lugar, a neoplasia de próstata (C61), com 14.161 (7,14%)

ocorrências.

No Brasil, em 2016, houve 596.070 casos novos de câncer,

independente de gênero (INCA, 2016). Entretanto, grande parte desse valor

reflete a alta incidência de câncer de pele não-melanoma, principalmente nas

regiões com maior número de caucasianos, exposição em praias e trabalhos

agrícolas - os óbitos por ocorrência em 2014 devido a câncer de pele não-

melanoma foram apenas 1.824 (0,92%), contrapondo os seus desproporcionais

175.760 (29,49%) novos casos (DATASUS, 2015). Assim, excluindo o câncer

de pele não-melanoma, devido à sua baixíssima letalidade, em 2016 houve

56.150 novos casos de câncer de mama, atrás somente do câncer de próstata,

com 61.200 novos casos. Entretanto, mesmo com uma incidência menor, o

câncer de mama gera maior letalidade, conforme apresentado anteriormente

(INCA, 2016). Assim, o câncer de mama é o segundo mais diagnosticado

também no mundo entre as mulheres (STEWART; WILD, 2014).

1.1.1 Câncer de Mama Familial

O câncer de mama têm muitos fatores de risco, entretanto o principal

deles é a história familial. O risco individual aumenta com o número de

parentes afetados e diminui com a idade na qual eles foram diagnosticados

(LALLOO; EVANS, 2012). Isso implica em 27% dos cânceres de mama

6

ocorrendo devido a fatores hereditários, mas somente 5% sendo causados por

genes de alta penetrância, os quais são o BRCA1, BRCA2 e TP53, os quais

aumentam o risco de câncer de mama em 10, 20, e até 60 vezes,

respectivamente (LALLOO; EVANS, 2012).

Entretanto, não se pode descartar a importância de genes de

penetrância moderada e baixa que, juntos, contribuem em peso para

heritabilidade da doença. Nesse aspecto, estima-se que mais de 1.000 loci

estejam envolvidos, em uma miríade de genes diferentes (MICHAILIDOU et al.,

2013).

1.1.2 Variações

O câncer de mama é um adenocarcinoma que pode ter duas formas

(ductal ou lobular), e algumas classificações (in situ, ou estágio 0, e invasivo ou

infiltrante, dos estágios 1 ao 4) (HAMMER; FANNING; CROWE, 2008). O

carcinoma in situ lobular não é considerado um câncer, mas um fator de

predisposição a um carcinoma invasivo.

Polyak (2007), em sua revisão, ressaltou que existem cinco principais

subtipos de câncer de mama, sendo eles o basal-símile, o luminal A, o luminal

B, o HER2+/ER-, e o normal breast-like. Quanto à resposta de tratamento, os

luminais A e os basais-símiles apresentam as melhores e as piores respostas,

respectivamente (SORLIE et al., 2001).

1.1.3 Genes Envolvidos e Cálculo de Risco

Em 2003, Antoniou et al. determinaram, a partir de estudo com 22 casos

em série, que o risco de aquisição de câncer de mama entre mulheres com a

mutação BRCA1 é de 65% até os 70 anos e 45% para o gene BRCA2. Esses

genes codificam proteínas supressoras tumorais com atividade de reparo de

DNA (FRIEDENSON, 2007). Entretanto, foi mostrado por revisão recente de

Howell et al., (2014) que apesar de importantes, os genes BRCA1/2 são

7

bastante raros em comparação aos polimorfismos de nucleotídeos únicos

(SNPs) que, quando somados, revelam uma herança multigênica.

Entre os fatores de risco conhecidos, as mutações dos genes BRCA1 e BRCA2

estão entre as mais importantes uma vez que aumentam drasticamente o risco

de se desenvolver o câncer de mama chegando a 85% de risco em mulheres e

10% em homens (no caso de BRCA2) (INCA, 2009). Além disso, essas

mutações também são responsáveis pelo aumento no risco das mulheres

desenvolverem outros tipos de câncer como os de ovário (BRCA1/2), cólon

(BRCA1) e pâncreas (BRCA2) (INCA, 2009). Os genes mutados podem ser

tanto adquiridos quanto herdados, neste caso sendo responsáveis por 1 em

cada 15 casos de câncer de mama. O aconselhamento genético representa,

atualmente, a principal justificativa para a própria existência do rastreamento

dos fatores e do cálculo de risco (GAIL, 2015).

O câncer de mama triplo-negativo é aquele negativo para receptor de

estrogênio (ESR1), para receptor de progesterona (PGR), e para HER2/neu

(ERBB2) (DENT et al., 2007). Estes representam em torno de 10% de todos os

portadores de câncer de mama. Eles possuem um risco 2.6 vezes maior de

recorrência e 3.2 vezes maior de morte dentro de 5 anos do diagnóstico, com

pico em 3 anos, portanto possuem um fenótipo mais agressivo. Em estudo de

Hunter et al. (2007), foram descobertos quatro SNPs no segundo intron do

receptor do fator crescimento fibroblástico 2 (FGFR2) altamente ligado ao

desenvolvimento do câncer de mama. Em outro estudo, Michailidou et al.

(2013) identificou 41 novos loci associados a risco aumentado de aquisição da

doença, mas estimou que possa haver muitos outros (acima de mil).

1.2 Aconselhamento Genético

1.2.1 Aconselhamento Oncológico

O aconselhamento genético (AG) é um processo para ajudar as pessoas a

entender e se adaptar aos fatores médicos, psicológicos e familiais implicados

pelas contribuições genéticas para doenças. Esse processo integra a

8

interpretação sobre a história familiar e histórico médico em razão da chance

de recorrência da doença; a educação sobre herança genética, testes,

prevenção, recursos e futuras pesquisas e a promoção de escolhas baseadas

nas informações e adaptações para o risco e condição(RESTA et al., 2006)

O processo do AG é integrado e deve ser contínuo, podendo ser dividido em 5

fases, as quais facilitam a compreensão do processo, são elas: 1ª fase:

estabelecimento e/ou confirmação do diagnóstico; 2ª fase: cálculo dos riscos

genéticos; 3ª fase: comunicação; 4ª fase: decisão e ação e 5ª fase:

seguimento. (DE, 2008). Nesse último tópico há um uso de um estilo

terapêutico não intervencionista, que mira em fazer com que o paciente tome

uma decisão baseado em sua própria mente/escolha. Esse tipo de

aconselhamento assume que o profissional e o paciente tem uma participação

mutua no processo de decisão.(RAPP, 1988)

Todos os cânceres são desenvolvidos por acúmulos de mutações em

genes que, quando estão em funcionamento normal, promovem crescimento

regulado da célula e mantem a integridade do DNA. Mutações em genes

supressores de tumor, incluindo genes reparadores de DNA e proto-oncogenes

estão implicados na carcinogênese (RILEY et al., 2011). Indicações para o

teste genético de suscetibilidade ASCO recomendam que o aconselhamento

genérico e teste deve ser oferecido quando:

1) O indivíduo tem história pessoal ou histórico sugestivos de condição

genética de câncer;

2) Quando o teste genético for passível de análise correta; e

3) Os resultados dos testes irão ajudar em um diagnóstico ou em uma

influência de tratamento ou cirurgia do paciente ou de membros que

possam herdar o risco de câncer (ROBSON et al., 2015).

O propósito do aconselhamento genético oncológico é educar pacientes

sobre a chance de desenvolver câncer, ajudar eles a entender a informação

genética no câncer, incentivar eles a serem educados sobre as informações,

informar sobre os testes genéticos, triagem do câncer e prevenção (RILEY et

al., 2011). Atualmente o teste genético é disponível para os principais genes

9

que são suscetíveis ao câncer, nos quais mutações predispõe a incomuns

síndromes de câncer hereditários, como câncer de mama hereditário e câncer

de ovário (HBOC), câncer não-poliposo de colón e poplipose adenomatosa

familiar (FAP) (LERMAN; SHIELDS, 2004).

1.2.2 A Importância e os Benefícios do Aconselhamento

Uma forma proposta por Biesecker et al. (1993) de aconselhamento

genético no CA, foi a promoção de uma clínica multidisciplinar, composta por

geneticistas, oncologistas, conselheiros genéticos e enfermeiros oncológicos.

Cada paciente era assistido por uma equipe composta por pelo menos três

membros representando cada uma das várias disciplinas. A abordagem da

equipe permitiu que uma diversidade de problemas fosse abordada por

profissionais com experiência em muitos aspectos do câncer de mama. As

responsabilidades da equipe incluíam a educação sobre os métodos de análise

de ligação, explicação dos resultados dos testes individuais, as implicações

para o futuro riscos de desenvolver câncer de mama e/ou de ovário,

intervenções médicas e opções de triagem, e necessidades de

aconselhamento psicossocial (BIESECKER et al., 1993).

Aconselhamento genético e o teste BRCA1 são importantes para a

saúde pública e privada, para fins investigativos, em mulheres com histórico

familiar de câncer de mama e/ou câncer de ovário. Uma possível vantagem do

teste de BRCA1 é a identificação de mulheres com alto risco que podem ser

beneficiadas de uma vigilância mais intensiva e/ou maiores estratégias de

prevenção. Contudo, há a preocupação de que aconselhamento genético e

testes podem gerar angústia psicológica. Mulheres com histórico de câncer na

família podem ser especialmente vulneráveis a reações emocionais e

desfavoráveis ao aconselhamento genético, uma vez que muitas dessas

mulheres já possuem sintomas de estresse psicológico (AUDRAIN et al., 1998)

Para o cálculo de risco, os modelos recentes mais acurados ainda julgam a

aplicabilidade de inclusão dos SNPs no cálculo (GAIL, 2009). O método de Gail

(GAIL et al., 1989) é um dos mais utilizados atualmente para a predição de

10

risco e é disponível no site do National Cancer Institute, dos EUA

(https://www.cancer.gov/bcrisktool/). Ele leva em consideração os parâmetros

clínicos, como data da menarca, e parâmetros genéticos, como presença

conhecida ou não das mutações BRCA1 ou BRCA2.

Em relação às tecnologias disponíveis, é possível verificar que produtos como

o Oncotype DX, 70-gene signature (Mammaprint), PAM50, dentre outros,

contribuem para o prognóstico, avaliando o tamanho do tumor, o grau e o

status nodal 1. Por exemplo, através do método 70-gene signature, o estudo de

CARDOSO et al. (2016) mostrou que pacientes com câncer em estágio inicial

que possuíam um alto risco clinico, mas baixo risco genômico, puderam evitar

a quimioterapia após 5 anos de tratamento, o que resultou numa maior

sobrevida daqueles pacientes, em relação àqueles que iniciaram a

quimioterapia, demonstrando um potencial para a prevenção quaternária dessa

doença. Em geral, o rastreamento genético têm potencial de direcionar os

tratamentos mais eficientes e melhorar o prognóstico dos pacientes (SMITH;

ISAACS, 2011).

1.2.3 O Rastreamento dos Genes BRCA1/2 no SUS

No dia 04 de dezembro de 2013, a Agência Nacional de Saúde

Suplementar (ANS) divulgou a nota 876/2013 (ANS, 2013a), a qual faz

referência à Resolução Normativa RN n° 338/2013 (ANS, 2013b). Essa

Resolução afirmava que o Sistema Único de Saúde deveria disponibilizar, a

partir do dia 02 de janeiro de 2014, os testes genéticos para verificar mutações

nos genes BRCA1/2 a pacientes que preenchiam determinados critérios.

Entretanto, aquela RN foi revogada no dia 28 de outubro de 2015, com a

entrada da RN n° 387/2015 (ANS, 2015).

Atualmente, no Brasil, somente alguns locais disponibilizam o teste

gratuito à população. Por exemplo, o Hospital das Clínicas de Porto Alegre

(SETOR SAÚDE, 2016) recebe pacientes encaminhados para o serviço de

genética do SUS e realizam os testes para os genes BRCA1/2 sob o contexto

11

de projetos de pesquisa em oncogenética. No Hospital das Clínicas de

Salvador o serviço também é oferecido gratuitamente, se o paciente preencher

alguns critérios (G1, 2013). O Hospital do Câncer de Barretos, por sua vez,

afirma ser o único do país a oferecer o exame gratuitamente, com seu próprio

custeio (HOSPITAL DE CÂNCER DE BARRETOS, 2017).

Talvez o Estado brasileiro que mais tenha avançado nesse aspecto

tenha sido o Rio de Janeiro, tendo aprovado em agosto de 2015 a lei n°

7049/2015 (GOVERNO DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO, 2015),

designando ao SUS a função de oferecer os testes genéticos dentro do Estado.

Desde 2015, outros Estados brasileiros buscam o mesmo privilégio, como o

Mato Grosso do Sul, com o projeto de lei nº 570/2015 (GOVERNO DO

ESTADO DO MATO GROSSO, 2015) e São Paulo, com o projeto de lei n°

1199 / 2015 (GOVERNO DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2015).

2 JUSTIFICATIVA

Reconhecendo o câncer de mama como doença preponderante dentre as

neoplasias malignas e reconhecendo o aconselhamento genético como uma

ferramenta para todos os níveis de prevenção dessa afecção (de primária à

quaternária), concretizou-se um vínculo indissociável entre a doença e a

averiguação genética. Dessa forma, o presente estudo visa a investigar, no

sistema público de saúde de Sorocaba, a atenção dada ao encaminhamento

para o serviço de genética através da observação de prontuários de pacientes

diagnosticados com câncer de mama desde a normatização do rastreamento

de BRCA1/2 pela ANS (2 de janeiro de 2014). O tema é essencial para a

discussão da situação atual do aconselhamento genético, projetando maior

visibilidade a esta ferramenta potencialmente negligenciada.

12

3 OBJETIVOS

Geral:

- Quantificar e descrever os casos de pacientes com câncer de mama

atendidos no ambulatório de oncologia do Conjunto Hospitalar de

Sorocaba no período de 2008 a 2016.

Específicos:

- Identificar através de história familial critérios que preencham os

critérios para o aconselhamento oncogenético.

- Verificar dentre os casos acima os pacientes com câncer de mama

foram efetivamente encaminhados para um serviço de aconselhamento

genético;

- Estabelecer relações entre as variáveis obtidas no estudo do perfil dos

pacientes do ambulatório.

4 MATERIAL E MÉTODOS

Após a aprovação do projeto pelo Comitê de Ética em Pesquisa da

FCMS de Sorocaba, será realizado um levantamento de dados com base em

prontuários genético-clínicos de pacientes atendidos pelo ambulatório de

oncologia do Conjunto Hospitalar de Sorocaba.

Serão coletadas informações gerais, como número/identificação dos

prontuários, história familial, quadro clínico apresentado, idade do paciente na

primeira consulta e presença ou ausência de indicação de aconselhamento

genético. Além disso, serão coletados dados referentes à etnia,

profissão/escolaridade e procedência.

Os casos selecionados serão tabulados para avaliação dos riscos e

probabilidades de tumor mamário de etiologia herdada, além de outros dados

que permitam traçar o perfil desses pacientes.

13

Visto que o Conjunto Hospitalar de Sorocaba atende dezenas de

municípios, as informações que serão obtidas por essa pesquisa não se

restringirão à cidade de Sorocaba.

5 OBRIGATORIEDADE DE TORNAR A PESQUISA PÚBLICA

Os resultados obtidos no projeto serão divulgados, sejam eles favoráveis

ou não aos esperados pelos pesquisadores, em periódicos específicos da área

de Genética, sem que haja a menção do nome dos pacientes.

6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO

Serão incluídos no grupo amostral todos os casos de Câncer de Mama

como hipótese diagnóstica, ou que apresentem queixas relacionadas com o

quadro clínico dessa doença.

7 ORÇAMENTO

ITEM QUANTIDADE VALOR UNITÁRIO VALOR TOTAL

PAPEL SULFITE A4 (500FL) 5 R$13,90 R$69,50CARTUCHO HP PRETO 10 R$44,90 R$449,00CDR GRAVÁVEL 25 UNI 3 R$14,10 R$32,30PÔSTER 1 R$120,00 R$120,00TOTAL ESTIMADO R$652,60

Todos os itens listados no orçamento ficarão sob a responsabilidade dos

pesquisadores.

*Orçamento cotado em 07/04/2017.

14

8 CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO

As atividades a serem desenvolvidas desde a redação do projeto até sua

apresentação no Congresso de Iniciação Científica no campus da PUC de

Perdizes estão dispostas a seguir, sob a forma de uma tabela com distribuição

mensal, para melhor visualização.

PeríodoAtividade

2017 2018

AGO SET OUT NOV DEZ JAN FEV MAR ABR MAI JUN JUL

Levantamento Bibliográfico

Coleta de dados

Digitalização e checagem dos dados

Análise descritiva

Checagem e síntese da análise

Discussão dos Resultados Parciais e redação do Relatório Parcial

Análise Estatística

Checagem e síntese dos principais achados

Discussão dos Resultados e redação do Relatório FinalPreparação do material para o Congresso e Apresentação

15

9 PLANO DE TRABALHO

Inicialmente, ocorrerá a coleta e armazenamento de dados pertinentes à

pesquisa. Os integrantes trabalharão simultaneamente na realização de

atividades individuais em cinco períodos de trabalho, com duração média de

um mês e dez dias cada. Há um total estimado de três meses de coleta de

dados. As atividades ficarão distribuídas da seguinte maneira:

Giovanna Rodolfo Rodrigo

Coleta de dados dos anos

2008 a 2010

Coleta de dados dos anos

2011 a 2013

Coleta de dados dos anos

2014 a 2016

Digitalização dos dados dos

anos 2008 a 2010

Digitalização dos dados dos

anos 2011 a 2013

Digitalização dos dados dos

anos 2014 a 2016

Checagem dos dados na

planilha

Checagem dos dados na

planilha

Checagem dos dados na

planilha

Contra-checagem dos dados

coletados por Rodolfo

Contra-checagem dos dados

coletados por Rodrigo

Contra-checagem dos dados

coletados por Giovanna

Contra-checagem da análise

descritiva obtida por Rodolfo

e Rodrigo e síntese dos

principais achados

Realização de análise

descritiva

Realização de análise

descritiva

Discussão dos Resultados

Parciais e redaçao do

Relatório Parcial

Discussão dos Resultados

Parciais e redaçao do

Relatório Parcial

Discussão dos Resultados

Parciais e redaçao do

Relatório Parcial

Contra-checagem dos

resultados estatísticos obtidos

por Rodolfo e Rodrigo e

síntese dos principais

achados

Realização de análise

estatística dos dados

Realização de análise

estatística dos dados

Redação do Relatório Final Redação do Relatório Final Redação do Relatório Final

Preparação do Material para

o Congresso e Apresentação

no Congresso de Iniciação

Científica

Preparação do Material para

o Congresso e Apresentação

no Congresso de Iniciação

Científica

Preparação do Material para

o Congresso e Apresentação

no Congresso de Iniciação

Científica

16

Os dados obtidos passarão, portanto, por análise descritiva e de

significância, que será realizada com o auxílio da orientadora. Após a análise,

será feito um levantamento bibliográfico para a discussão.

Paralelamente às atividades mencionadas, os integrantes do projeto

frequentarão as reuniões genético-clínicas do NuPeMA (Núcleo de Pesquisa

em Mutagênese Ambiental), que ocorrem mensalmente e que contam com a

participação de orientadores, pesquisadores e alunos envolvidos em outras

pesquisas. Haverá também encontros quinzenais com a orientadora para

discutir o andamento da pesquisa e bibliografia pertinente.

17

10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANS. Nota n.o 876/2013/GEAS/GGRAS/DIPRO/ANS. 2013 a.

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