Interface entre Demência Frontotemporal e Perturbação Bipolar: a propósito de um caso clínicoOverlap between Frontotemporal Dementia and Bipolar Disorder: a case report

PEDRO OLIVEIRA(1), CAROLINA ROQUE(1,2), VÍTOR SANTOS(3), NUNO MADEIRA(2,4)

Resumo

A variante comportamental da demência frontotemporal (DFTvc) apresenta-se frequentemente com sintomas psiquiátricos, entre os quais alterações comportamentais e da personalidade. Antes do estabelecimento dos défices cognitivos, a diferenciação entre a DFTvc e outras perturbações psiquiátricas pode ser desafiante.

Este artigo apresenta um caso de um episódio maníaco com sintomas psicóticos num doente de 61 anos cujas alterações da personalidade e as dificuldades na realização das tarefas diárias não só se mantiveram, como se agravaram após o tratamento da sintomatologia maniforme e psicótica. Após estudo posterior com avaliação neurop-sicológica formal, tomografia computorizada crânio-encefálica (TC-CE) e SPECT cerebral, estabeleceu-se o diagnóstico provável de DFTvc.

O presente caso atenta para a possível progressão de formas atípicas e tardias de Perturbação Bipolar (PB) para Demências Frontotemporais. Têm sido propostas várias ligações entre DFT e PB, entre as quais se destacam o envolvimento do gene C9ORF72 em alguns doentes com PB que posteriormente evoluem para demência.

Psiquiatria Clínica, 36, (2), pp. 93-97, 2015

(1)Interno de FormaçãoEspecífica emPsiquiatria – Serviço de Psiquiatria, CentroHospitalar e Universitário de Coimbra

(2)AssistenteConvidado–ServiçodePsicologiaMédica,FaculdadedeMedicinadaUniversidade de Coimbra

(3)Assistente Hospitalar Graduado de Psiquiatria – Serviço de Psiquiatria, CentroHospitalar e Universitário de Coimbra

(4)AssistenteHospitalardePsiquiatria–ServiçodePsiquiatria,CentroHospitalareUniversitário de Coimbra

Autor correspondente: Pedro Oliveira CentrodeResponsabilidadeIntegradadePsiquiatria Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra E.P.E. Praceta Prof. Mota Pinto 3000-075 COIMBRA Telefone: 965117474 e-mail:pedrosantosoliveira89@gmail.com

Caso Clínico

Recebido em28-01-2016

Aprovado em19-02-2016

Palavras-chave:Demência frontotem-poral, Perturbação bipolar, C9ORF72

Pedro Oliveira, Carolina Roque, Vítor Santos, Nuno Madeira94

INTRODUÇÃO

Demênciafrontotemporaléumtermoqueabarcaváriassíndromesclínicas,nosquaisseincluemava-riante comportamental (DFTvc) caracterizada inicial-mente por alterações da personalidade e do compor-tamentoeavariantelinguística(DFTvl)queenglobauma variedade de subtipos, todos relacionados pela presença de alterações da linguagem.Estas formas,têmemcomumumaevoluçãoprogressiva,culminan-donasuaquasetotalidadeemformasgeneralizadasde demência.

A DFT parece ter o seu pico de incidência entre asextaesétimadécadasdevida,sendode2.2,3.3e8.9% por 100 000 casos por ano entre 40-49, 50-59 e 60-69 anos, respetivamente; a idade de início, varia consoante o subtipo, tendo a variante comportamental o início mais precoce(1).

A DFTvc, numa fase inicial poderá apresentar sintomatologia emmuito sobreponível a um episó-dio maníaco ou hipomaníaco característicos da PB, tais como desinibição, pressão de discurso, ideias degrandiosidadeedistractilidade.Nestesdoentes,adesinibição é manifestada através de umamultipli-cidade de alterações no comportamento social como confrontação, tecimento de observações pejorativas, comportamentos sexuais inapropriados e adoção de comportamentos sociopáticos (ex. furtos, contra-or-denações)(3). Alguns doentes desenvolvem grandesalteraçõesnassuascrençasreligiosas,convicçõespo-líticas, alterações na personalidade e pressão de dis-

curso(4).Osdéficescognitivosmaisfrequentessãoaincapacidade de focar a atenção e distractilidade, per-dadacapacidadededecisãoejulgamentoedesorga-nização(5).Oinsightestámuitasvezesdiminuídoouausente,comnegaçãodosdéficesecomportamentosdesajustados(6).

Apesar da maioria dos casos de DFT serem es-porádicos, de acordo com alguns estudos, mais de40% dos doentes têm história familiar de DFT, sendo 13,4% do total de casos da doença transmitidos de forma autossómica dominante(7).Atualmente,3genestêm vindo a ser fortemente associados ao desenvol-vimento de DFT: microtubule-associated tau protein (MAPT), progranulin (GRN) e C9ORF72(8). A DFT associada à mutação (expansão repetitiva do hexa-nucleótidoGGGGCC) do geneC9ORF72 está par-ticularmenteassociadaasintomatologiapsiquiátrica,sendoque cercade50%destes doentes apresentamdelíriosealucinações,sendotambémderealçarquealgunsdestesdoentestêmcomoprimeiramanifesta-ção da doença uma tentativa de suicídio(9).

CASO CLÍNICO

Homemde57anos,trazidoaoSUpelafilhaporapresentar quadro de agitação, reportando esta fa-miliaralteraçõesprogressivasnocomportamentododoente com início há cerca de 3 meses. Inicialmente o quadro clínico era pautado por envolvimento emnegóciosde risco egastosdequantias avultadasdedinheiro, evoluindo em poucas semanas para irritabi-

Abstract

The behavioral variant of frontotemporal dementia (FTDbv) often presents with psychiatric symptoms such as changes in behavioral conduct and personality. Prior to developing of cognitive impairment differentiating FTDbv from primary psychiatric disorders can be challenging.

This paper presents a case of a manic episode with psychotic symptoms in a 61 years old man whom the changes in personality and difficulties in carrying out everyday tasks not only remained but also worsened after treatment of manic and psychotic symptoms. After further study with formal neuropsychological evaluation, computerized tomography and SPECT the diagnosis of probable FTDbv was settled.

This case attempts to the possible progression of atypical and late forms of Bipolar Disorder (BD) to frontotemporal dementias. There have been proposed various connections between the FTD and BD, among which are highlighted the involvement of C9ORF72 gene in some patients with BD that later progress to dementia.

Key Words:Frontotemporaldementia, Bipolar disorder, C9ORF72

Interface entre Demência Frontotemporal e Perturbação Bipolar: a propósito de um caso clínico. 95

lidade, desinibição, verborreia e ideação delirante de conteúdo persecutório e autorreferencial, com dimi-nuição das horas de sono.

Sem história pregressa de patologiamédica oupsiquiátrica,medicaçãoouabusodesubstâncias.Derealçaraexistênciadeduasirmãsdiagnosticadascomdemência em idade jovem.

Ao exame mental apresentava um aspeto descui-dadoeagitado.Desorientadonotempoenoespaço,vígilmasincapazdemanteraatenção,revelavapres-sãodediscurso,fugadeideias,preservaçãodaasso-ciação do pensamento, apresentando ideação deliran-teparanóideedegrandiosidadepoucosistematizadaesemqualquercríticaparaoseuestado.

Recusavamedicaçãooral,peloqueseoptoupelacontenção física e administração intramuscular de 50 mgdelevomepromazinae10mgdehaloperidolparacontrolodaagitação.

Procedeu-seacontroloanalítico sanguíneo (he-mograma,glicémia,ionograma,marcadoresdelesãohepática e renal, proteínaC reativa e alcoolémia) eurinário (testesumáriodeurinaepesquisadesubs-tâncias como cannabinóides, cocaína, metanfetami-nas, opióides e benzodiazepinas), não evidenciando alterações de relevo.

A TC-CE realizada, não apresentava lesões vas-culares recentes nem lesões ocupando espaço, mos-trando no entanto uma atrofia cortical generalizadacom alargamento pronunciado dos ventrículos late-rais.

Odoentefoitransferidopararegimedeinterna-mentoparaestabilizaçãoclínicaeestudodiagnóstico,comodiagnósticoprovisóriodemaniacomsintoma-tologiapsicótica.

Aabordagemfarmacológicainicialfoide10mgdeolanzapina2id,500mgdevalproato3ide2.5mgde lorazepam 3 id, tendo sido necessário a adminis-traçãode10mgdehaloperidolviaintramuscular,nosprimeiros 3 dias, para contenção da agressividade.Houveumamelhoria progressiva da sintomatologiae, 3 semanas depois reduziram-se as doses de olanza-pina e lorazepam.

Realizou-se novo controlo analítico com dosea-mento das hormonas tiroideias, vitamina B12, ácido fólicoeVDRLquesemostrariamdentrodosvaloresnormais.

Após estabilização clínica, procedeu-se a avalia-çãoneuropsicológicaformalquereveloudéficesseve-ros nos domínios visuo-espacial e função executiva, com relativa preservação da memória (Alzheimer’s DiseaseAssessmentScale–Cognition[ADAS-Cog]

compontuaçãoglobalde15).Atendendoaosdéficesapresentados optou-se pela realização de uma HM-PAO-TC99SPECTquemostrouumahipoperfusãogravedoslobosfrontaleparietal.

À data de alta, após 6 semanas de internamento, o doente apresentava-se consciente, com normalização dodiscursoepensamento,comportamentoadequado,apresentando ainda alguma desinibição, bem comoalgumasmemóriasdelirantesresiduaisedificuldadesnas atividades de vida diárias, nomeadamente no do-míniosocial,gestãodosseusbens.

Retrospetivamente,atendendoaoquadroclínico,neuropsicológico e imagiológico, estabeleceu-se odiagnóstico provável de demência frontotemporal –variante comportamental.

A evolução do doente caracterizou-se por uma progressiva diminuição das funções cognitivas glo-baiscomconsequenteperdadecapacidadedeexecu-ção das atividades de vida diária.

DISCUSSÃO

Cerca de 90% dos casos de perturbação bipolar têmoseuinícioantesdos50anos;quandoumepisó-dio maníaco tem uma idade de aparecimento tardia, o diagnóstico diferencial tem de incluir a possibili-dade de estarmos na presença de uma perturbação do humorprovocadaporumacondiçãomédica,tambémconhecida como “mania secundária”(10). Além deuma história clínica cuidada, exame físico e mental, estesdoentesnecessitamtambémdeumexameneu-rológico,examesdeneuro-imagemeavaliaçãoneu-ropsicológicaformal(11).Entreascausasneurológicasde mania de início tardio encontram-se o acidente vascular cerebral (AVC), tumores, epilepsia, doen-ça de Huntington, esclerose múltipla, traumatismocranio-encefálico, infeções como a neurossífilis, adoença de Creutzfeldt-Jakob e a Demência Fronto-temporal(12).Alémdoiníciotardiodasintomatologiamaníaca, a história familiar de demência, a manuten-çãodosdéficescognitivosapósaestabilizaçãodasin-tomatologia afetiva, a atrofia cortical diferencial naTAC-CE e a resposta incompleta com a otimização da terapêuticapsicofarmacológica,levouaserconside-rada a possibilidade de estarmos na presença de uma demência frontotemporal variante comportamental.

Odiagnóstico deDFTvc émuitas vezes prece-dido pelo diagnóstico de diversas perturbações psi-quiátricasditasfuncionais.Estaconfusãodiagnósticaémotivadaemgrandepartepelagrandesobreposiçãosintomática entre estes dois conjuntos de entidades

Pedro Oliveira, Carolina Roque, Vítor Santos, Nuno Madeira96

nosológicas. De entre as perturbações psiquiátricasquemais facilmente sãoconfundidascomaDFTvcdestaca-se PB essencialmente a sua fase maníaca, onde sintomas como desinibição, irritabilidade, dis-tractilidade, comportamentos de risco, alterações da avaliação em situações sociais e envolvimento exces-sivo em atividades prazerosas com possíveis conse-quênciasnegativasparao indivíduo sãopartilhadosentre ambas(13).

Neste caso, apesar da história familiar poder apontar para uma possível transmissão genética dotipo autossómico dominante, estudo genético paraas mutações conhecidas não foi efetuado. Contudo a presençadesintomatologiapsicótica,a relativapre-servação do córtex cerebral na TC-CE e a hipoperfu-sãocerebralpredominantementenasregiõesfrontaleparietal estão descritas como possíveis indicadores de umaprovávelmutaçãodogeneC9ORF72(14).

OgeneC9ORF72encontra-senolocus9q21-22eamutaçãoemquestãoconsistenaexpansãodarepeti-ção no primeiro intrão do hexanucleótido GGGGCC. Os alelos wild typedestegenecontêmestasequênciarepetida entre 23-30 vezes, enquanto que os alelosmutados associados a DFT apresentam entre 100 e 1000 repetições(15).

Os primeiros achados clínicos associados à muta-çãodogeneC9ORF72 foram feitos emdoentes quepartilhavam uma sobreposição entre DFT e Esclerose LateralAmiotrófica(ELA).Dentrodesses,foramdes-critos vários casos com estamutação que apresenta-vam como manifestações iniciais sintomas psicóticos, essencialmente delírios místicos, alucinações visuais e auditivo-verbais. Investigaçõesposteriores, emdoen-tes comDFTdemonstraramqueosdelíriosdegran-

deza e místicos em fases iniciais da doença eram mais frequentes nos portadores da mutação mesmo semapresentarem ELA(16). Apesar de vários estudos de-monstrarem uma forte associação entre a mutação e a atrofiacorticalpreferencialdoslobosfrontaisetempo-rais,aindanãohácertezasquantoàfisiopatologiadestaalteração. Várias propostas foram sendo adiantadas. UmahipóteseseriaqueoRNAmensageirocodifica-dopelogenemutadoganhariaumafunção tóxicaaoagregar-seaproteínasjáanteriormenteimplicadasemdiversas doenças neurodegenerativas; assim, o RNAmensageiroalteradoformariaestruturasextremamenteestáveis e resistentes à ação das proteases, interferindo com a tradução, transcrição e processamento do DNA eRNAelevandoàapoptosedascélulas.Outrahipóte-seconsagraapossibilidadedeointrãocodificadopelarepetiçãosertraduzidoemdipeptídeosquedesestabili-zariamaarquiteturacelular(8).

Atendendo a esta sobreposição de clínica e de fa-toresetiológicos,váriasquestõesselevantam.Serãoestas duas entidades distintas ou haverá uma entida-de charneira?Que implicações terão na abordagemterapêutica ao doente?Vários estudosmostramqueDFTquetêmcomoepisódioinicialumamania têmumprognósticomaisdesfavorável, sendoque trata-mentoda sintomatologiapsiquiátricanãoparece terqualquer impactonasobrevidadodoente(8). No en-tanto,umdiagnósticoprecocedeDFT,atravésdeumelevadoíndicedesuspeiçãoeconsequenteinvestiga-çãoquandooquadroinauguralpsiquiátricoéatípico,proporciona um tratamento mais direcionado e preco-ce,retardandoaevoluçãodosdéficeseadaptandoaabordagemnãofarmacológicanosentidodemelhoraraqualidadedevidadodoente.

REFERÊNCIAS bIBLIOGRÁFICAS

0(1) RabinoviciGD,MillerBL.Frontotemporallobardegeneration:epidemiology,pathophysiology,diagno-sisandmanagement.CNSDrugs.2010;24:375–398.

0(2) JohnsonJK,DiehlJ,MendezMF,NeuhausJ,ShapiraJS,FormanM,etal.Frontotemporallobardegene-ration:demographiccharacteristicsof353patients.ArchivesofNeurology.2005;62:925–930.

0(3) MillerBL,DarbyA,BensonDF,CummingsJL,MillerMH.Aggressive,sociallydisruptiveandantiso-cialbehaviourassociatedwithfronto-temporaldementia.BrJPsychiatry.1997;170:150–4.

0(4) MillerBL,DarbyAL,SwartzJR,YenerGG,MenaI.Dietarychanges,compulsionsandsexualbehaviorinfrontotemporaldegeneration.Dementia.1995;6:195–9.

0(5) PelicanoPJ,MassanoJ.Clinical,geneticandneuropathologicalfeaturesoffrontotemporaldementia:anupdateandguide.ActaMedPort.2013Jul-Aug;26(4):392-401.

Interface entre Demência Frontotemporal e Perturbação Bipolar: a propósito de um caso clínico. 97

0(6) NearyD,SnowdenJS,GustafsonL,PassantU,StussD,BlackS,etal.Frontotemporallobardegenera-tion:aconsensusonclinicaldiagnosticcriteria.Neurology.1998;51(6):1546–54.

0(7) GoldmanJS,FarmerJS,WoodEM,JohnsonJK,BoxerA,NeuhausJ,etal.Comparisonoffamilyhisto-riesinFTLDsubtypesandrelatedtauopathies.Neurology.2005;65:1817–1819.

0(8) GalimbertiD,Dell’OssoB,AltamuraA,ScarpiniE.PsychiatricSymptomsinFrontotemporalDemen-tia:Epidemiology,Phenotypes,andDifferentialDiagnosis.BiologicalPsychiatry.2015;78(10):684-92.

0(9) SnowdenJS,RollinsonS,ThompsonJC,HarrisJM,StopfordCL,RichardsonAM, et al. Distinct cli-nicalandpathologicalcharacteristicsoffrontotemporaldementiaassociatedwithC9ORF72mutations.Brain.2012;135(Pt3):693–708.

(10) MadeiraN,SantosT,CerejeiraJ,FirminoH. Late-onset bipolar disorder: case report and literature re-view.InternationalPsychogeriatrics.2009;21(Suppl.2):S155.

(11) ArciniegasDB.New-onsetbipolardisorderinlatelife:acaseofmistakenidentity.AmJPsychiatry.2006;163:198–203.

(12) BrooksJOIII,HoblynJC.Secondarymaniainolderadults.AmJPsychiatry.2005;162:2033–2038(13) DucharmeS,PriceBH,LarvieM,DoughertyDD,DickersonBC:Clinicalapproachtothedifferential

diagnosisbetweenbehavioralvariantfrontotemporaldementiaandpsimarypsychiatricdisorders.AmJPsychiatry.2015;172(9):827-37HernandezM,

(14) DevenneyE,HornbergerM,IrishM,MioshiE,BurrelJ,TanR,KiernanMC,HodgesJR: Frontotem-poraldementiaassociatedwiththeC9ORF72mutation:auniqueclinicalprofile.JAMANeurol.2014;71:331-339

(15) MackenzieIR,BoeveBF,BoxerAL,BakerALBakerM, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat inuncodingregionofC9ORF72causeschromosome9p-linkedFTDandALS.Neuron.2011;72(2):245-56

(16) GaliambertiD,FenoglioC,SerpenteM,VillaC,BonsiR,ArigghiA: Autossomal dominant fronto-temporallobardegenerationduetotheC7ORF72hexanucleotiderepeatexpansion:Late-onsetpsychoticclinicalpresentation.BiolPsychiatry.2013Sep1;74(5):384-91.