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Integração da genética quantitativa e da genética molecular nosprogramas de melhoramento genético de suínos

Paulo Sávio Lopes1, Simone Eliza Facioni Guimarães1 ePaulo Luiz Souza Carneiro2

1 Professor do Departamento de Zootecnia, UFV, Viçosa, MG, CEP: 36571-000.Email: plopes@ufv.br, sfacioni@ufv.br. Bolsistas do CNPq.2 Professor do Departamento de Ciências Biológicas, UESB, Jequié, BA, CEP: 45200-000.Email: plscarneiro@gmail.com. Bolsista de Pós-Doutorado do CNPq.

Introdução

No Brasil, as primeiras atividades de melhoramento genético de suínos iniciaram-seno século passado. Em 1916, foi fundada em Barueri, São Paulo, a primeira fazenda, com oobjetivo de promover a seleção e o cruzamento do porco nacional Canastrão. Em 1956,projetos que englobavam seleção e melhoramento de animais da raça Duroc-Jerseycomeçaram a ser desenvolvidos na Fazenda Experimental de Criação de Sertãozinho, emSão Paulo, e na Fazenda Experimental de Criação de Santa Mônica, no estado do Rio deJaneiro. Em Sertãozinho, foram ainda conduzidos trabalhos de fixação de característicasraciais e melhoramento de características produtivas da raça Piau. Outros trabalhossemelhantes foram realizados na Fazenda Experimental de São Carlos, São Paulo, eprogramas de seleção e melhoramento de suínos Nilo-Canastra ficaram sobresponsabilidade do Posto Experimental de Araçatuba, São Paulo. Na década de 50,iniciaram-se as importações de raças como Berkshire, Tamworth e Wessex, ao mesmotempo em que foram feitas novas importações de Duroc Jersey e Polland China. Na décadade 60, houve importações de suínos das raças Duroc, Yorkshire e Hampshire dos EstadosUnidos e das raças Landrace e Large White da Europa, o que resultou na substituição desuínos tipo banha por tipo carne. Nessa época, surgiram, então, os criadores especializadosreunidos na Associação Brasileira de Criadores de Suínos (ABCS) (Euclides Filho, 1999).

A partir da década de 70, com a importação de animais da Europa e da América doNorte, foram construídas as Estações de Testes de Reprodutores Suínos (ETRS) pelaABCS. O principal objetivo das ETRS era realizar o teste de desempenho dos suínos, queconsistia na avaliação das características ganho de peso diário e conversão alimentarindividual, dos 30 aos 100 kg, e espessura de toucinho, aos 100 kg de peso vivo, demachos provindos das granjas de criadores de raça pura. Após o encerramento dos testes,os melhores animais retornavam às granjas de origem ou eram comercializados peloscriadores ou destinavam-se às Centrais de Inseminação Artificial da ABCS. O grandeproblema era a pequena capacidade de teste dessas ETRS, o que resultava em pequenaintensidade de seleção e, conseqüentemente, em baixo ganho genético. Outro problema eraa questão sanitária, visto que se reuniam animais provenientes de diversas granjas em umamesma ETRS, os quais tinham diferentes status sanitário, o que colocava em dúvida aqualidade sanitária dos animais ao final do teste (Catalan, 1986; Lopes et al., 1998; Lopes,2004).

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A partir da década de 80, as ETRS tornaram-se obsoletas, e passou-se a dar maisênfase ao Teste de Granja (TG), que consistia na avaliação das características ganho depeso diário, do nascimento aos 154 dias de idade, e espessura de toucinho, aos 154 dias deidade, de machos e fêmeas, no próprio rebanho em que nasciam. Nessa mesma época,grandes empresas, como Sadia e Seara, Cooperativas (Coopercentral) e Companhias deMelhoramento (Agroceres PIC) passaram a dominar o mercado de comercialização dereprodutores suínos, e os criadores independentes praticamente encerraram a atividade oupassaram a ser produtores comerciais de suínos.

Com isso, diversas adaptações foram feitas aos testes ETRS e TG; algunsprogramas de melhoramento passaram a adotar o teste ETRS original apenas para machose o TG para fêmeas; outros começaram a trabalhar com outras características, como, porexemplo, idade para se atingir 100 kg de peso vivo; e alguns passaram a fazer o ETRSapenas nas linhagens paternas (linhas macho). As próprias idades e pesos, para os testesETRS e TG, ficaram bastante flexíveis, ou seja, para o ETRS, o início passou a ser dos 20aos 25 ou dos 25 aos 30 kg e o final, dos 85 aos 90 ou dos 90 aos 100 kg; para o TG, ofinal passou a ser dos 147 aos 154 ou dos 140 aos 150 dias de idade.

Dados os avanços genéticos obtidos nessas características, nas duas primeirasdécadas, outras características passaram a ser consideradas nos programas demelhoramento. Em alguns desses programas, passou-se a acompanhar o abate dos animaise medir características de carcaça e, conseqüentemente, utilizá-las no processo de seleção,mediante o desenvolvimento de linhas especializadas em rendimento de carne na carcaça.Passou-se, ainda, a dar ênfase às características de leitegada, principalmente tamanho deleitegada, abandonando o velho jargão de que não compensava fazer seleção com basenessas características, em razão de suas baixas herdabilidades. Recentemente, ascaracterísticas de qualidade da carne também têm sido utilizadas nos programas demelhoramento genético, e a perspectiva é de que as características de resistência à doençasejam também empregadas com o advento das técnicas moleculares.

Há cerca de quatro décadas, os suínos possuíam mais de 30 mm de espessura detoucinho e levavam mais de 200 dias para atingir o peso de abate. Atualmente, as melhoreslinhagens de suínos apresentam menos de 10 mm de espessura de toucinho e levam menosde 130 dias para atingir o peso de abate, o que mostra a grande eficiência da genéticaquantitativa no melhoramento genético animal. Mediante o uso das técnicas moleculares,novos impulsos poderão ser dados aos programas de melhoramento genético de suínos,visto que poderão ser melhor avaliadas as características de difícil mensuração, comorendimento de carne magra, qualidade da carne e resistência a doenças; ou as limitadaspelo sexo, como taxa de ovulação; ou as obtidas somente de animais adultos, comotamanho de leitegada; ou, ainda, as que têm alto custo de mensuração, como consumo dealimentos. Segundo Vissher et al. (2000), o benefício da seleção assistida por marcadoresestaria relacionado não só com o aumento da acurácia na predição dos valores genéticos,mas também com o aumento da intensidade de seleção, em características limitadas pelosexo, e com a redução do intervalo de gerações, em características de carcaça.

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Genética quantitativa

A eficiência dos programas de melhoramento genético depende da acurácia comque os indivíduos submetidos à seleção são avaliados. Para maximizar o progressogenético, é importante a correta classificação dos indivíduos candidatos à seleção com baseno valor genético. Como os reais valores genéticos dos indivíduos não são conhecidos,estes devem ser preditos mediante utilização metodologias adequadas e confiáveis.

Diversos métodos de avaliação genética de animais têm sido utilizados na escolhados melhores indivíduos. Hazel e Lush (1942), ao avaliarem três métodos empregados emcaracterísticas múltiplas – o método de tandem, o dos níveis independentes de eliminaçãoe o índice de seleção, concluíram que o do índice, geralmente, nunca é inferior aos demais.

O método do índice de seleção, inicialmente desenvolvido por Smith (1936), paraplantas, e posteriormente por Hazel (1943), para animais, caracteriza-se por combinartodas as características em apenas um número (índice) para cada animal.

O índice de seleção foi utilizado, por muitas décadas, na seleção de animais. Noentanto, com o desenvolvimento da metodologia de modelos mistos de Henderson (1963,1973 e 1984), esta passou a ser usada na avaliação genética animal, principalmente nasúltimas décadas.

A metodologia de modelos mistos (MMM) é utilizada na obtenção da melhorpredição linear não-viesada (BLUP – Best Linear Unbiased Prediction) dos valoresgenéticos dos animais. Consiste na obtenção dos valores genéticos preditos dos animais,tomados como aleatórios, ajustando-se os dados, concomitantemente, aos efeitos fixos e aonúmero desigual de informações nas subclasses. Um aspecto importante das equações demodelo misto, de Henderson, é a possibilidade de utilização do modelo animal, em que aequação que descreve uma observação contém um termo referente ao valor genético doanimal que a produziu (Henderson, 1984; Henderson e Quaas, 1976; Quaas e Pollak,1980).

O modelo animal permite avaliar qualquer indivíduo, inclusive os que não possuemobservações, como nos casos dos que ainda não expressaram a característica, ou nos casosem que a característica se expressa em apenas um dos sexos ou só pode ser mensuradaapós o abate. Quando utilizado na avaliação de características múltiplas, o modelo animaladmite inclusão de informações incompletas e de diferentes fontes de variação, de efeitosfixos para diferentes características (Henderson e Quaas, 1976; Kovac e Groeneveld, 1990;Martins, 1994; Martins et al., 1997; Martins et al., 1998).

Na metodologia de modelos mistos, é possível, inclusive, utilizar dadosmoleculares. A introdução de informações de marcadores moleculares na avaliaçãogenética é feita pela modificação das equações de modelos mistos, de Henderson(Fernando e Grossman, 1989), ou pela utilização de marcadores moleculares na obtençãoda matriz de parentesco a ser usada nas avaliações genéticas (Villanueva et al., 2005;Carneiro et al., 2006).

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Genética molecular

A genética molecular possibilita o conhecimento da atuação dos genes emdeterminada característica quantitativa. Os avanços na área permitiram o desenvolvimentode técnicas de análise, de equipamentos automatizados, de métodos estatísticos e dabioinformática. Isso gerou grande expectativa de utilização desses conhecimentos noauxílio à seleção de animais e plantas, o que, a princípio, revolucionaria a produção dealimentos. De certa forma, isso não aconteceu, visto que as características de interesseeconômico na agropecuária são controladas por muitos genes de pequeno efeito, e aindatêm grande influência do meio ambiente. Na expressão das características quantitativas,existem poucos genes de grande efeito, os quais, em sua maioria, já devem ter sido fixadospor meio dos métodos tradicionais de seleção.

A primeira abordagem sobre genes, ou sobre grupos de genes, que poderiam termaior influência nas características quantitativas foi feita por Sax (1923), que demonstroua existência de ligação entre um QTL e um marcador de herança mendeliana em Phaseolusvulgaris. Porém, os fundamentos da teoria do mapeamento de QTL foram entendidos apartir do trabalho de Thoday (1961). Esse autor sugeriu que, se um ou mais genesresponsáveis por uma característica estiverem ligados a um marcador, os efeitos dessesgenes poderiam ser indiretamente estudados com base nos genótipos do marcador. Osprimeiros marcadores utilizados foram os morfológicos e os protéicos. Estes, porém, erampoucos polimórficos. A partir do desenvolvimento da biologia molecular, diferentestécnicas foram desenvolvidas, o que permitiu a identificação de vários tipos de marcadoresaltamente polimórficos, no nível de DNA, distribuídos ao longo de todo o genoma emvárias espécies, possibilitando que eles fossem associados a características quantitativas.

A partir do trabalho pioneiro de Fujii et al. (1991), que identificaram a mutação quecausa a síndrome do estresse suíno (PSS) no gene que codifica o receptor de rianodina oucanal liberador de cálcio (Ryr-1 ou CRC1), grande número de genes que influenciamcaracterísticas economicamente importantes tem sido mapeado. A identificação dessesgenes, bem como seu uso na seleção, tem sido a grande expectativa de obtenção demaiores ganhos genéticos nos programas de melhoramento animal, especialmente emcaracterísticas de baixa herdabilidade ou naquelas que podem ser medidas somente após oabate dos indivíduos ou em apenas um dos sexos.

Nos últimos anos, tem sido acumulada grande quantidade de informações sobregenes e marcadores genéticos em diversas espécies de animais domésticos. O primeiropasso tem sido o desenvolvimento de mapas genéticos que contêm a localização demarcadores ao longo dos cromossomos associados a genes que controlam característicasquantitativas. Os marcadores são úteis para auxiliar os programas de seleção, processochamado de seleção assistida por marcadores.

Devido à importância econômica e ao interesse na fisiologia dos suínos, váriosesforços foram despendidos a partir dos anos 90, para se conhecer o genoma dos suínos.De acordo com Rothschild (2003), a primeira iniciativa foi o desenvolvimento do projetode mapeamento genômico europeu PiGMap, financiado pela Comunidade EconômicaEuropéia. O PigMap envolve 18 laboratórios europeus e sete laboratórios nos EUA, noJapão e na Austrália. Nos Estados Unidos, o USDA lançou duas iniciativas; a primeira é

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que o USDA-ARS iniciou um grande projeto de mapeamento genômico no Clay Center,em Nebraska; a segunda é o projeto desenvolvido pelo USDA-CSREES e denominado“National Animal Genome Research Program”, dedicado a facilitar a colaboração emprojetos de mapeamento em diversas espécies, incluindo suínos. No Brasil, a equipe doDepartamento de Zootecnia da Universidade Federal de Viçosa, ao produzir umapopulação segregante de suínos, utilizou como animais parentais, fêmeas de linhagemcomercial (Landrace x Large White x Pietrain) e machos da raça naturalizada brasileiraPiau. A partir desses cruzamentos, formaram-se as gerações F1 e F2; dos F2 nascidos,cerca de 620 foram submetidos às avaliações fenotípicas pré e pós-abate, com vistas naobtenção de características de desempenho, de carcaça e de qualidade de carne (Lopes etal., 2002).

As duas principais abordagens que têm sido usadas para localizar genes que afetamcaracterísticas quantitativas em suínos são a varredura genômica e o gene candidato(Rothschild e Plastow, 1999). Na abordagem de varredura do genoma para detecção deQTL usam-se marcadores genéticos anônimos, disseminados ao acaso no genoma(Paterson, 1998). No estudo dos genes candidatos utiliza-se conhecimento de espécies nasquais há muitas informações genômicas (humanos e camundongos, por exemplo), efeitosde mutações em outras espécies e, ou, conhecimento da base fisiológica das características(Rothschild e Soller, 1999).

Segundo Guimarães e Lopes (2000) e Guimarães et al. (2001), nos projetos demapeamento genômico de suínos tem sido utilizado cruzamento entre raças comerciais eraças nativas ou selvagens. Um dos delineamentos mais utilizados em suínos é o F2, queconsiste no cruzamento de duas linhagens ou raças parentais geneticamente divergentes, noqual se espera que grande parte dos alelos esteja fixada ou próxima à fixação. Dessecruzamento é obtida a geração F1, da qual se obtêm indivíduos altamente heterozigotos e,por meio do intercruzamento de indivíduos F1, obtém-se a geração F2. Uma desvantagemna utilização do cruzamento divergente é que os QTLs encontrados podem não serresponsáveis por variações genéticas na população comercial. Nesse caso, a seleçãoassistida por marcadores (MAS) não teria aplicação direta, a não ser que os QTLs dapopulação selvagem fossem transferidos para a população comercial (Lopes, 2004).

Locos de características quantitativas – QTL

Graças aos esforços da comunidade científica, vários QTLs têm sido descritos nogenoma suíno. Informações sobre publicações relativas a QTL em suínos podem serencontradas na página (http://www.animalgenoma.org/QTLdb/pig.html), na qual se podelocalizar/pesquisar por cromossomo, característica ou palavra-chave. Rothschild et al.(2007) sumarizaram algumas informações nas quais se pode observar o aumento nonúmero de artigos publicados por ano, que passou de 1 com 5 QTLs descritos, em 1994,para 12 com 262, em 2006.

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Em animais, o primeiro estudo feito para determinar QTLs que controlam diferençasentre raças geneticamente divergentes foi feito por Andersson et al. (1994), por cruzamentoentre fêmeas comerciais e porco selvagem europeu. Esses autores foram capazes dedetectar, no cromossomo 4, um QTL responsável por 20 % da variação fenotípica paradeposição de gordura abdominal e lombar e, no cromossomo 13, outro QTL responsávelpelo crescimento, que respondia por 12% da variação fenotípica.

Outros estudos reportam a identificação de QTL em suínos (Marklund et al., 1999;Yu et al., 1999; Rohrer e Keele, 1998a; Rohrer e Keele, 1998b; De Koning et al., 1999;Rattink et al., 2000; Perez-Enciso et al., 2000; Ovilo et al., 2000; Quintanilla et al., 2003;King et al., 2003; Amills et al., 2005; Gonçalves et al., 2005; Van Wijk et al., 2006). Amaior parte destes estudos utilizou cruzamentos entre raças e focou características decrescimento, carcaça e qualidade de carne.

Em trabalho desenvolvido no Departamento de Zootecnia da Universidade Federalde Viçosa, cerca de 620 animais F2, obtidos do intercruzamento da geração F1, produzidapelo cruzamento divergente entre dois machos da raça nativa brasileira Piau e 18 fêmeascomerciais (Landrace x Large White x Pietrain), estão tendo seu genoma mapeado pormarcadores microssatélites.

Os primeiros resultados obtidos foram de mapeamento de QTL no cromossomo 6suíno (SSC6), associados a diversas características de crescimento, carcaça e qualidade decarne (Pires, 2003). Cerca de 620 animais F2 foram genotipados para 13 marcadoresmicrossatélites. Foram encontrados QTLs significativos associados a características dedesempenho (consumo de ração e peso aos 42 dias de idade), de carcaça e cortes(comprimento de carcaça, espessura de bacon, peso de pernil limpo, peso de paleta, pesode lombo e peso de filezinho), características de qualidade da carne (pH45, perda de pesopor gotejamento) e peso do rim (Pires et al., 2005; Pires et al., 2006; Pires et al., 2007).

No cromossomo 4 (SSC4), Silva (2005) encontrou QTLs para características dedesempenho (número de tetas e peso aos 21 dias), de carcaça e cortes (espessura de bacon,peso de pernil limpo, peso de paleta limpa, peso de costela), de qualidade da carne(gordura intramuscular e coloração da carne – índice de amarelo) e comprimento deintestino, peso de coração e peso de pulmão (Silva et al., 2008).

Nos cromossomos 16, 17 e 18 (SSC16, SSC17 e SSC18), Paixão (2007) detectou 11QTLs não descritos na literatura: número de tetas, índice de vermelho; perda porcozimento, menor espessura de toucinho na região acima da última vértebra lombar nalinha dorso-lombar, espessura de bacon, peso do coração e do pulmão no SSC16; peso aos63 dias de idade e peso aos 77 dias de idade no SSC 17; peso aos 21 dias e idade de abateno SSC18. Quatro QTLs já descritos em outras populações foram também identificados,como para peso aos 21 dias de idade no SSC16, espessura de toucinho medidaimediatamente após a última costela, a 6,5 cm da linha dorso-lombar no SSC17, espessurade toucinho medida imediatamente após a última costela, a 6,5 cm da linha dorso-lombar eperda total no SSC18.

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Um total de 8 QTLs foram detectados por Sousa (2008), em nível cromossômico,para características de carcaça, desempenho, órgãos internos e cortes de carcaça noscromossomos cinco (SSC5), sete (SSC7) e oito (SSC8) de suínos.

Genes candidatos

Uma alternativa aos marcadores anônimos é o uso de genes candidatos. De acordocom Rothschild e Soller (1997 e 1999), genes candidatos são genes seqüenciados defunção biológica conhecida e que estão envolvidos no desenvolvimento da característica,podendo ser estruturais ou regulatórios. Há duas estratégias para o estudo dos genescandidatos: a comparativa e a fisiológica. A comparativa leva em conta locos ondepolimorfismos são conhecidos por apresentarem efeito fenotípico em uma espécie e osexploram como candidatos em outras espécies. A estratégia concentra-se empolimorfismos nos genes com funções relacionadas diretamente com a característica deinteresse. Uma associação entre polimorfismos do gene candidato e a característica deinteresse é considerada evidência de que o gene está envolvido em seu controle genético.

As estratégias do gene candidato podem e devem ser combinadas com a informaçãoposicional, no que constitui o segundo estágio da varredura genômica. Nesse caso, avarredura, pelo uso de marcadores anônimos, indica a posição de um loco no genoma, e asestratégias de gene candidato são então utilizadas nos prováveis locos. Quandocombinados com a informação posicional, os genes candidatos são valiosos. A informaçãoposicional teria duas vantagens principais: 1) os limiares estatísticos usados nas varredurasgenômicas são mais altos; e 2) a probabilidade de ligação (gene – característica) aumentaconsideravelmente, uma vez que o número de candidatos é reduzido, pois se estuda apenasuma região cromossômica ao invés de todo o genoma.

A estratégia de análise de genes candidatos vem sendo usada para investigar grandevariedade de características. De acordo com Rothschild (2003), associações estatísticas têmsido demonstradas para genes candidados relacionados com tamanho de leitegada (ESR,PRLR, RBP4), crescimento (MCR4), qualidade de carne (PRKAG3), resistência a doenças(FUT1, SLA, NRAMP) e cor da pelagem (KIT, MCR1). Segundo esse mesmo autor, aindústria suinícola usa ativamente a informação gerada pelos marcadores genômicos emcombinação com informações tradicionais de performance, com vistas em aumentar aprodução por meio da seleção assistida por marcadores. A análise de genes candidatosposicionais vem sendo usada para elucidar QTLs descritos e, mais recentemente, paraidentificar QTNs (Quantitative Trait Nucleotides) em genes como, por exemplo, oPRKAG3, que afeta o pH da carne e a perda de líquido, e também no gene codificador daCalpastatina, responsável pela maciez da carne.

Em trabalho desenvolvido pelo Laboratório de Biotecnologia Animal doDepartamento de Zootecnia da UFV (Carmo et al., 2005), com o gene MYF 5 (FatorMiogênico 5), foram encontrados duas novas variantes alélicas na população F2. Aprimeira foi denominada Deleção (D), que se caracterizava pela deleção TTT3420-3422 naseqüência deste gene; e a segunda, Inserção (I), que era observada nos animais portadoresda inserção do trinucleotídeo ATG3326 e a deleção A3357. Após a caracterização dessespolimorfismos na geração parental de um cruzamento segregante de fêmeas comerciais x

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Machos Piau, fez-se a genotipagem de 359 animais F2 e associou-se os genótipos MYF 5 acaracterísticas de performance, carcaça e qualidade de carne. Diferenças significativasforam observadas, respectivamente, entre animais normais (NN) e animais heterozigotosNI, em perda de líquido por gotejamento (3,14 e 3,69%), perda por cozimento (32,26 e33,21%) e perda total (34,16 e 34,97%). Como a variante D apresentou-se em baixonúmero de animais, ela não foi analisada na geração F2. Os resultados obtidos nestetrabalho comprovam que outros genes estão envolvidos nas variações fenotípicasobservadas em características de qualidade de carne, além dos já descritos na literaturaespecializada.

Em outro estudo com genes candidatos, investigou-se a associação entrepolimorfismos no gene da Leptina e características quantitativas em suínos produzidospelo cruzamento divergente entre machos da raça naturalizada brasileira Piau e matrizescomerciais (Peixoto, 2004; Peixoto et al., 2006). Foram avaliadas características dedesempenho, carcaça, cortes de carcaça e qualidade da carne. Os polimorfismos detectadospor seqüenciamento nos animais parentais foram reconhecidos pelas enzimas Pvu II, Dde I,Bam HI, Fok I e Hinf I, respectivamente nas posições do gene 798, 828, 2411, 3266 e 3469pb. O polimorfismo C798T apresentou associações com as características número total detetas, número de tetas esquerdas, espessura de toucinho UL, comprimento de intestino epeso total de carré; o C828T, com peso da banda direita e banda esquerda, peso da copalimpa, peso total de paleta e peso de bacon; o T2411C, com espessura de toucinho P2,peso de paleta limpa, peso de copa, peso do filezinho e peso do rim; o T3266G; com idadeao abate, espessura de toucinho medida imediatamente após a última costela, a 6,5 cm dalinha dorso-lombar, espessura de toucinho imediatamente após a última costela, na linhadorso-lombar, espessura de toucinho entre a última e a penúltima vértebra lombar, na linhadorso-lombar, peso de costela, peso de copa limpa e peso de bacon; o T3469C, com pesoaos 21, 42, 63 e 77 dias de idade, peso ao abate, consumo de ração, ganho de peso médiodiário, conversão alimentar, comprimento de carcaça medido pelos métodos brasileiro eamericano, índice de vermelho e tonalidade da carne.

Em um terceiro estudo, que abrangia genes candidatos, o gene do hormônio decrescimento suíno foi seqüenciado, e as trocas nucleotídicas foram investigadas na geraçãosegregante de suínos F2, e, posteriormente, associados os seus genótipos com característicasquantitativas (Faria, 2004; Faria et al., 2007). Dos quatro polimorfismos estudados, somente atroca G316A foi confirmada. Foram genotipados 402 animais e encontrados três genótiposdenominados GG, GA e AA, com freqüências de 56,72%, 40,05% e 3,23%,respectivamente. O polimorfismo G316A foi associado a número de tetas direitas, peso docoração, peso do pulmão, comprimento de carcaça, medido pelo Método Brasileiro deClassificação de Carcaça, peso total da paleta, peso da papada, pH 24 horas após o abate eperda de água por gotejamento. Houve efeito de substituição alélica significativo sobre ascaracterísticas peso do coração, peso da papada e pH 24 horas após o abate. Houve efeito dedominância significativo sobre número de tetas direitas, comprimento de carcaça, peloMétodo Brasileiro de Classificação de Carcaça, peso total da paleta, peso do coração e pH 24horas após o abate. Neste trabalho, encontrou-se o genótipo heterozigoto tanto em animaisda raça nativa Piau quanto em fêmeas comerciais, mas o genótipo GG, encontrado nasfêmeas comerciais da geração parental e também nos animais F2, teve as melhores médiaspara as principais características quantitativas de interesse econômico.

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Polimorfismos de seqüência única – SNP

À medida que a seqüência nucleotídica do genoma humano foi sendo desvendada,uma constatação evidente foi o grande número de variações de ponto encontradas nacomparação de segmentos correspondentes do genoma. Antes mesmo de o primeirorascunho da seqüência completa ser divulgado, grande parcela da comunidade científica jávoltava atenção para essas pequenas e abundantes variações dispersas por todo o códigogenético. As variações que ocorrem com maior freqüência são denominadas polimorfismosde nucleotídeos únicos ou SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) e correspondem aposições onde existe uma única substituição de base na seqüência. Para que tal posição sejaconsiderada como um SNP, admite-se que o alelo menos freqüente tenha abundânciaacima de 1%. A princípio, os SNP podem ser polimorfismos bi-, tri- ou tetralélicos,entretanto, na prática são, em geral, bialélicos (Brookes, 1999; Guimarães e Costa, 2002;Ninov, 2007).

As substituições mais freqüentes que ocorrem no DNA são as que envolvem trocasentre duas purinas (A/G ou G/A) ou duas pirimidinas (C/T ou T/C) e são denominadastransições. As transversões são substituições de uma purina por uma pirimidina ou vice-versa. Essas alterações, algumas vezes, têm origem em erros de incorporação de basesdurante a replicação do DNA. Alguns autores consideram inserções e deleções de pares debase como SNP, embora ocorram por um mecanismo diferente (Vignal et al., 2002; Ninov,2007).

As variações genéticas ocorrem em duas classes: inserções ou deleções nasseqüências de DNA ou mudanças na seqüência de nucleotídeos (freqüentemente afetam asbases individualmente). SNPs são muito mais freqüentes que inserções ou deleções eocorrem, com grande freqüência, em ambas as regiões codificadoras (exons) ou não-codificadoras (introns) do genoma (Williams, 2005). Em regiões codificadoras, quandoresultam em substituição de aminoácido na seqüência protéica, são denominados não-sinônimos, podendo a substituição ser conservativa ou não-conservativa em função dascaracterísticas dos aminoácidos envolvidos na troca. Nesses casos, podem havermodificações estruturais e funcionais na proteína. Embora SNPs sinônimos não alterem aseqüência protéica, eles podem modificar a estrutura e a estabilidade do RNA mensageiroe, conseqüentemente, afetar a quantidade de proteína produzida. Além disso, SNPs podempromover splicing alternativo, alterações no padrão de expressão de genes (comoalterações em seqüências de promotores), geração ou supressão de códons de terminaçãoou poliadenilação na molécula de RNA mensageiro e alteração nos códons de iniciação detradução (Guimarães e Costa, 2002).

O estudo de SNP envolve duas fases: a identificação do SNP e a genotipagem. Nagenotipagem podem ser utilizadas diversas metodologias, que são escolhidas de acordocom sua precisão, agilidade e custo. Métodos robustos de genotipagem podem ser citados,como chips de DNA ou microarranjos, cromatografia líquida de alta pressão desnaturante(DHPLC), espectrofotometria de massa, PCR em tempo real e seqüenciamento de umaúnica base. Entretanto, em análises de menor escala, métodos como seqüenciamento edigestão por enzimas de restrição (RFLP) são rotineiramente empregados (Vignal et al.,2002; Ninov, 2007).

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Uma das vantagens do uso dos marcadores SNPs é que eles podem ser detectadospor outros métodos além de eletroforese, que é considerado lento e difícil de automatizar.A descoberta de milhares de SNPs no projeto de seqüenciamento do genoma humano, porexemplo, via sistemas automatizados (fluorescência ou espectrofotometria de massa), temsido utilizadas nas genotipagens. Assim, é agora possível, de forma rápida, genotiparcentenas a milhares de indivíduos para vários milhares de marcadores SNPs, em poucashoras (Williams, 2005).

Em razão do grande volume de dados gerados, a bioinformática tem papelpreponderante nas análises desses dados. Por meio do uso de modernas técnicascomputacionais e análises estatísticas apropriadas, tem sido possível analisar o grandevolume de dados de seqüências de DNA gerados. Além disso, os recursos dabioinformática também têm sido úteis na construção e manutenção de bancos de dados quepodem ser acessados pela Internet e que atuam, como sedes de referência, na deposição deSNP (Guimarães e Costa, 2002). O maior banco de dados público de polimorfismos émantido pelo National Center for Biotechnology (NCBI), o dbSNP(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP)(Ninov, 2007).

Integração genética quantitativa x genética molecular

Metodologia de modelos mistos

Considerando o seguinte modelo animal para análise de características múltiplas:

,eZuXy ++= β

em que y é vetor de observações dos animais; X , matriz de incidência de efeitosfixos; β , vetor de efeitos fixos; Z , matriz de incidência dos valores genéticos dosanimais; u , vetor de dos valores genéticos dos animais; e , vetor de erros aleatórios;

o sistema de equações de modelos mistos de Henderson (1963, 1973 e 1984) é dadopor

,yR'ZyR'X

uGZR'ZXR'ZZR'XXR'X

1

10

111

11

��

���

�=��

���

���

���

�+ −

−

−−−

−− β

em que 0RIR ⊗= , sendo I , matriz identidade; 0R , matriz de variâncias e

covariâncias residuais entre as características; 0GAG ⊗= , sendo A , matriz dosnumeradores dos coeficientes de parentesco, de Wright (Henderson, 1976 e Quaas, 1976);

0G , matriz de variâncias e covariâncias genéticas aditivas entre as características.

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As informações de marcadores moleculares podem ser incluídas nas equações demodelos mistos, de Henderson, para obtenção dos valores genéticos preditos dos animaispara fins de seleção. Para tal, são necessárias algumas modificações nessas equações, asquais serão mostradas a seguir.

Genes candidatos

Em termos práticos, a seleção dos indivíduos para genes candidatos é usualmentefeita diretamente pela escolha do genótipo desejável e, ou, pela eliminação do genótipoindesejável. Entretanto, quando o número de genes candidatos for grande ou quando não sedeseja eliminar totalmente determinado alelo de uma população, o efeito do gene candidatopode ser incluído nas equações de modelos mistos, de Henderson.

As informações de genes candidatos podem ser incluídas, como efeitos fixos, nosmodelos de avaliação genética animal, da seguinte forma:

,eZuPgXy +++= β

em que y é vetor de observações dos animais; X , matriz de incidência de efeitosfixos;

β , vetor de efeitos fixos; P , matriz de incidência de probabilidades genotípicas(probabilidade de dado animal pertencer a determinada classe genotípica); g , vetor deefeitos fixos de genótipos dos genes candidatos; e demais termos definidos anteriormente.

A probabilidade de determinado genótipo nos indivíduos genotipados é igual a 1.Nos indivíduos não-genotipados, podem ser utilizados dados de pedigree associados àgenotipagem de parentes.

Nesse caso, o sistema de equações de modelos mistos é dado por

,yR'ZyR'*X

uGZR'Z*XR'ZZR'*X*XR'*X

1

10*

111

11

��

���

�=��

���

���

���

�+ −

−

−−−

−− β

em que [ ]PX*X = ; [ ]g' 0*0* ββ = .

Observa-se que a matriz X* é formada pela junção das matrizes X e P. Nesse caso,o valor genético predito do indivíduo é obtido pela correção dos dados para os efeitos dosgenótipos dos genes candidatos incluídos na análise, além dos efeitos fixos e covariáveisusuais.

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Locos de características quantitativas – QTL

Fernando e Grossman (1989) desenvolveram um método para predição dos valoresgenéticos dos indivíduos candidatos à seleção com inclusão de locos de característicasquantitativas (QTL). Esse método é apropriado para qualquer estrutura de dadospopulacionais, sendo o QTL incluído, como efeito aleatório, nas equações de modelosmistos, de Henderson.

A análise de QTL é realizada a partir do seguinte modelo animal de efeito aditivode um indivíduo,

,eafy ijjiij +++= µ

em que ijy é valor da característica observada no animal; µ , constante inerente a

todas as observações; if , efeito fixo i; ja , efeito do valor genético do animal j; ije , erroaleatório associado a cada observação.

Segundo Fernando e Grossman (1989), o valor genético ja pode ser reescrito por

,uvva jpj

mjj ++=

em que mjv e

pjv são, respectivamente, efeitos aditivos dos alelos maternos e

paternos no QTL (QTL ligado a um marcador), e ju , efeito aditivo dos genesremanescentes (efeito poligênico).

Em notação matricial, os valores genéticos dos animais podem ser representadospor

,uKa += ν

em que a é vetor de valores genéticos aditivos dos animais; K , matriz deincidência dos efeitos gaméticos do QTL (nx2n, sendo n o número de observações e m, onúmero de alelos do marcador); v , vetor de efeitos gaméticos do QTL; u , vetor deefeitos aditivos dos genes remanescentes (efeito poligênico ).

Assim, o seguinte modelo linear misto pode ser usado para descrever asobservações das características nos animais:

,eZuWXy +++= νβ

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em que β é o vetor de efeitos fixos; ZKW = ; e demais termos definidosanteriormente.

O sistema de equações de modelos mistos é dado por

,yR'ZyR'WyR'X

uv

GZR'ZWR'ZXR'ZZR'WGWR'WXR'WZR'XWR'XXR'X

1

1

10

1u

111

11v

11

111

���

�

�

���

�

�

=���

�

�

���

�

�

���

�

�

���

�

�

++

−

−

−

−−−−

−−−−

−−− β

em que �= k2vvG σ = matriz de (co)variância gamética para os alelos dos QTLs

(Pita, 2003), sendo �k , matriz de probabilidade dos alelos serem idênticos por

descendência (IBD); 22v pqασ = , variância genética aditiva dos QTLs (Falconer e

Mackay, 1996; Pita, 2003).

Essas equações de modelos mistos fornecem soluções para os efeitos fixos ( 0β ),

para os efeitos dos QTLs ( v ) e para os efeitos poligênicos ( u ). Para fins de seleção dosanimais, Dekkers (2004) recomenda três possíveis critérios:

1) Seleção pelo escore molecular, na qual se usa apenas v ;

2) Seleção em Tandem, pelo uso do escore molecular ( v ) seguido do escorepoligênico ( u );

3) Seleção por um índice no qual se usam os dois escores.

Polimorfismos de seqüência única – SNP

A seleção genômica ampla (Genome Wide Selection - GWS), ou simplesmenteseleção genômica (Genomic Selection - GS), foi proposta por Meuwissen et al. (2001). AGS é definida como seleção simultânea para muitos marcadores (dezenas, centenas oumilhares) que cobrem densamente o genoma inteiro, para que todos os genes estejam emdesequilíbrio de ligação com pelo menos alguns marcadores. A predição do valor genéticodos indivíduos é feita com um mapa denso de marcadores (haplótipos) em todo o genomae limitado número de registros fenotípicos.

As predições dos efeitos de haplótipos dos SNP podem ser obtidas pelas equaçõesde modelos mistos, de Henderson, utilizando o seguinte modelo:

,1 egXyi iin ++= �µ

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em que y é vetor de observações; µ , constante inerente a todas as observações;

n1 , vetor de uns; �i , somatório de todos os i-ésimos intervalos; iX , matriz de

incidência dos haplótipos; ig , vetor de efeitos aleatórios de haplótipos no i-ésimo

intervalo (por exemplo, 1 cM); e , vetor de erros aleatórios.

Segundo Schaeffer (2006), animais podem ser genotipados para milhares de SNPs,que são localizados aproximadamente a intervalos de 1 cM por todo genoma. Esse autor,ao comparar a seleção genômica (GS) com o teste de progênie tradicional em bovinos deleite no Canadá, verificou grande vantagem da GS em relação ao método tradicional.Quando se utiliza a GS, o progresso genético pode ser duas vezes maior e os custosreduzidos em até 92% em relação aos atuais valores.

Muir (2007), ao comparar a seleção genômica com o BLUP tradicional, verificougrande vantagem na predição dos valores genéticos obtidos pela GS (GBV),principalmente em características de baixa herdabilidade. Diversos outros trabalhos têmressaltado as potenciais vantagens da GS na avaliação genética animal (Solberg et al.,2006; Goddard e Hayes, 2007; Kolbehdari et al., 2007; Long et al., 2007; Meuwissem,2007; Legarra e Misztal, 2008).

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