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GLACIO AVOLIO
O USO DO MARCADOR BIOQUÍMICO DE REMODELAÇÃO ÓSSEA,
CTX-PLASMÁTICO, NA AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE METABÓLIC A DO
OSSO MANDIBULAR EM PACIENTES OSTEOPÊNICOS E
OSTEOPORÓTICOS
Tese apresentada à Universidade Federal de São
Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção do
Título de Doutor em Ciências.
Orientador: Prof. Dr. Gilberto Alonso
Co-orientadora: Profa. Dra. Cynthia Brandão
SÃO PAULO
2007
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
Avolio, Glacio
O USO DO MARCADOR BIOQUÍMICO DE REMODELAÇÃO ÓSSEA, CTX-PLASMÁTICO, NA
AVALIAÇÃO DO NÍVEL DA ATIVIDADE METABÓLICA DO OSSO MANDIBULAR EM
PACIENTES OSTEOPÊNICOS E OSTEOPORÓTICOS
xv, 60f. Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de
Medicina. Programa de Pós-graduação em Radiologia e Ciências Radiológicas. Título em inglês: The use of the biochemical marker of bone remodeling,CTX-
seric, to evaluating the metabolic mandibular bone activity in osteopenic and osteoporotic patients.
1. Osteoporose. 2 Metabolismo Ósseo. 3. Marcador Ósseo. 4. Mandíbula. 5. CTX
Plasmático.
Copyright© 2007 by Glacio Avolio
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM
Chefe do Departamento:
Prof. Dr. Sergio Ajzen
Coordenador da Pós-graduação:
Prof. Dr. Giuseppe D’Ippolito
iv
Dedico este trabalho à memória de meus pais, a
todas as pessoas que fazem o sentido e a história de
minha vida, em especial aos meus filhos Elisa,
Gabriel e Lívia.
v
Agradecimentos
À Profa. Gianni Yanaguibashi do Setor de Estatística Aplicada da Pró-reitoria de
Pós-graduação da Universidade Federal de São Paulo, pelo carinho, atenção,
dedicação e competência com que tratou os dados estatísticos deste trabalho.
Ao Prof. Sérgio Setsuo Maeda, professor da Disciplina de Bioquímica da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, Médico Colaborador do
Ambulatório de Osteoporose da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal
de São Paulo e Médico Densitometrista do Laboratório Fleury, pela colaboração e
ensinamentos a mim dispensados.
Ao Prof. Dr. Jefferson Xavier de Oliveira professor Adjunto da Disciplina de
Imaginologia Dento-Maxilo-Facial da UNIP e professor Associado da Disciplina de
Radiologia da FOUSP pelas contribuições dadas na concretização deste trabalho.
Aos funcionários da Coordenadoria de Medicina Nuclear do Departamento de
Diagnóstico por Imagem da Universidade Federal de São Paulo: Melissa Furlaneto
Lellis Leite, biomédica; Ana Paula Vieira de Freitas, enfermeira; Elio Alcântara, técnico
de enfermagem; Denílson Souza da Silva, assistente administrativo e Valéria Cristina
Pereira, assistente administrativa.
A Geni da Silva Santos e Vanda Alves Moreira, técnicas de densitometria óssea
da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo, pela
colaboração prestada na realização dos exames.
A Hilda Kunii, assistente do Laboratório de Endocrinologia Molecular da
Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo.
A Marina André da Silva, secretária do Curso de Pós-graduação do
Departamento de Diagnóstico por Imagem da Universidade Federal de São Paulo.
A Andrea Puchnick Scaciota, pela colaboração prestada na revisão e formatação
final deste trabalho.
À amiga Janete Aparecida Paiva, pela amizade e pelos incentivos sinceros ao
longo de tantos anos.
vi
Aos amigos Luiz Carlos Campoy, Odair Antonio Gualtieri, Ricardo Belotto e
Marcos Naliato, amigos de todas as horas, os quais tenho a honra de conhecer e
conviver.
À minha irmã Cecília, a quem muito devo e tanto me ensina...
Ao Prof. Marcelo Marcucci, chefe do Serviço de Estomatologia e Cirurgia Buco-
Maxilo-Facial do Hospital Heliópolis, meu amigo e cuja amizade, confiança e
companheirismo fortalecem minha vida.
vii
Agradecimento especial
Ao meu orientador, Prof. Dr. Gilberto Alonso, Professor Adjunto do
Departamento de Diagnóstico por Imagem da Universidade Federal de São Paulo, pela
oportunidade concedida e cuja orientação, conhecimento e incansável disposição de
incentivo permitiram a conclusão deste trabalho em nível de doutorado nesta tão
conceituada universidade.
À minha co-orientadora, Profa. Dra. Cynthia M. A. Brandão, Médica
Colaboradora junto ao Ambulatório de Osteoporose da Disciplina de Endocrinologia da
Universidade Federal de São Paulo e Médica Assessora da Densitometria do
Laboratório Fleury, pelo carinho, amizade, dedicação, e disposição incansáveis na
transmissão dos ensinamentos que contribuíram de forma especial na formação e
construção de minhas convicções no estudo do metabolismo ósseo.
À Profa. Dra. Marise Lazaretti-Castro, Chefe do Ambulatório de Doenças
Osteometabólicas da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de São
Paulo, que, de forma amiga e gentil, permitiu meu acesso ao ambulatório junto aos
pacientes e a participação na discussão de casos clínicos cujas orientações foram
absolutamente enriquecedoras.
Ao Prof. Dr. José Gilberto Henriques Vieira, Professor Afiliado da Disciplina de
Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo e Médico Assessor do
Laboratório Fleury, pelas orientações e sugestões que enriqueceram de forma notável
este trabalho.
O meu reconhecimento e a minha profunda gratidão.
viii
Sumário
Dedicatória........................................................................................................................................... iv
Agradecimentos ................................................................................................................................. v
Listas ..................................................................................................................................................... x
Resumo................................................................................................................................................. xiv
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 1
1.1 Objetivo.......................................................................................................................................... 4
2 REVISÃO DA LITERATURA ...................................................................................................... 5
2.1 Composição do tecido ósseo.................................................................................................. 5
2.1.1 Fase inorgânica ....................................................................................................................... 5
2.1.2 Fase orgânica .......................................................................................................................... 5
2.2 Tipos de tecido ósseo ............................................................................................................... 5
2.2.1 Osso cortical............................................................................................................................. 6
2.2.2 Osso trabecular ....................................................................................................................... 6
2.3 Células do tecido ósseo ........................................................................................................... 6
2.3.1 Osteoclastos............................................................................................................................. 7
2.3.2 Osteoblastos............................................................................................................................. 7
2.3.3 Osteócito.................................................................................................................................... 8
2.4 Proteínas da matriz óssea ....................................................................................................... 8
2.4.1 Colágeno ................................................................................................................................... 8
2.4.2 Osteocalcina............................................................................................................................. 9
2.5 Fatores hormonais ..................................................................................................................... 10
2.5.1 PTH ............................................................................................................................................. 10
2.5.2 Vitamina D3 ............................................................................................................................... 10
2.5.3 Hormônios locais..................................................................................................................... 12
2.6 Osteoporose................................................................................................................................. 13
2.6.1 Etiologia ..................................................................................................................................... 13
2.6.2 Epidemiologia........................................................................................................................... 13
2.6.3 Osteoporose e saúde oral .................................................................................................... 14
2.7 Marcadores bioquímicos de remodelação óssea ............................................................. 20
ix
3 MÉTODOS ....................................................................................................................................... 25
3.1 Exame de densitometria óssea .............................................................................................. 25
3.2 Exame de cintilografia óssea .................................................................................................. 26
3.3 Exame de marcador ósseo: CTX-plasmático .................................................................... 30
3.4 Análise estatística....................................................................................................................... 31
4 RESULTADOS................................................................................................................................ 32
5 DISCUSSÃO.................................................................................................................................... 39
6 CONCLUSÃO.................................................................................................................................. 45
7 ANEXOS ........................................................................................................................................... 46
8 REFERÊNCIAS .............................................................................................................................. 53
Abstract
Bibliografia consultada
x
Lista de figuras
Figura 1 Micro CT de trabeculado ósseo em paciente de 25 anos 7
Figura 2 Micro CT de trabeculado ósseo em paciente de 75 anos 7
Figura 3 Esquema de ligações cross-link formadas por moléculas PYD e DPD ..... 24
Figura 4 Paciente sendo submetida a exame de densitometria óssea no
aparelho Lunar, na região de colo de fêmur........................................................ 28
Figura 5 Frasco contendo MDP a ser adicionado ao radiofármaco .............................. 29
Figura 6 Sala quente que contém o gerador de molibdênio ............................................ 29
Figura 7 Adição do radioisótopo ao MDP por técnico habilitado.................................... 30
Figura 8 Administração do radiofármaco à paciente por via endovenosa................... 30
Figura 9 Paciente sendo submetida a exame na gama-câmara .................................... 30
Figura 10 Estação de trabalho computadorizada, onde são tratadas as imagens
obtidas na gama-câmara ........................................................................................... 30
Figura 11 Imagens de cintilografia óssea do quadril e crânio ........................................... 31
Figura 12 Aparelho utilizado para analisar o CTX-plasmático .......................................... 32
Figura 13 Boxplot da cintilografia de mandíbula.................................................................... 35
Figura 14 Boxplot da cintilografia do fêmur ............................................................................. 35
Figura 15 Gráfico de dispersão entre T-score e cintilografia do colo de fêmur do
grupo doente.................................................................................................................. 36
Figura 16 Gráfico de dispersão entre T-score e cintilografia do colo da fêmur do
grupo controle ............................................................................................................... 36
Figura 17 Gráfico de dispersão entre T-score e cintilografia da mandíbula do
grupo doente.................................................................................................................. 36
Figura 18 Gráfico de dispersão entre T-score e cintilografia da mandíbula do
grupo controle ............................................................................................................... 36
Figura 19 Boxplot do CTX para o grupo controle e doente ................................................ 37
Figura 20 Gráfico de dispersão do CTX e T-score para os dois grupos ........................ 37
xi
Figura 21 Gráfico de dispersão entre CTX x R1 para o grupo controle .......................... 37
Figura 22 Gráfico de dispersão entre CTX x R2 para o grupo controle .......................... 37
Figura 23 Gráfico de dispersão que relaciona o CTX com a atividade metabólica
da mandíbula no grupo de pacientes doentes através de função
logarítmica ...................................................................................................................... 38
Figura 24 Gráfico que relaciona, por meio de logaritmo neperiano, a atividade
metabólica da mandíbula com o T-score obtido do colo de fêmur direito
no grupo de pacientes doentes ............................................................................... 38
Figura 25 Gráfico que relaciona a atividade metabólica da mandíbula com CTX do
grupo controle através de função logarítmica ..................................................... 39
Figura 26 Gráfico que relaciona a atividade metabólica da mandíbula, em
logaritmo neperiano e Tscore2 para as pacientes do grupo controle .......... 39
xii
Lista de quadros e tabelas
Tabela 1 Medidas-resumo da idade, mandíbula, partes moles e R1, nos dois
grupos estudados ........................................................................................................ 34
Tabela 2 Medidas-resumo do fêmur, da coxa e R2, nos dois grupos estudados....... 34
Tabela 3 Medidas-resumo do BMD/neck, T-score/neck, Zscore/Ft e CTX, nos
dois grupos estudados ............................................................................................... 35
Tabela 4 Resultados inferenciais do modelo de regressão linear múltipla para o
grupo doente ................................................................................................................. 38
Tabela 5 Resultados inferenciais do modelo de regressão linear múltipla para o
grupo controle ............................................................................................................... 40
xiii
Lista de abreviaturas e símbolos
% Porcentagem
99mTc Elemento químico tecnécio meta-estável
BGP Bone gla protein
BMD Bone Mineral Density
Ca Elemento químico cálcio
cm Centímetro
CTX Fragmentos do telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I
DP Desvio Padrão
DPD Deoxipiridinolina
DXA Dual Energy X-Ray Absorptiometry
FA Fosfatase alcalina
H Elemento químico hidrogênio
IL Interleucina
kg Quilograma
Ln Logaritmo Neperiano
MDP Metilenodifosfonato
mg Miligrama
ml Mililitro
Mo Elemento químico molibidênio
ng Nanograma
NTX Fragmentos do telopeptídeo aminoxiterminal do colágeno tipo I
O Elemento químico oxigênio
OC Osteocalcina
P Elemento químico fósforo
xiv
pH Potencial hidrogeniônico
PTH Hormônio da paratireóide
PYD Piridinolina
R1 Razão entre o número de cintilações obtidas no osso mandibular e
seus tecidos moles
R2 Razão entre o número de cintilações obtidas no colo do fêmur e os
tecidos moles da parte lateral da coxa
Score The Simple Calculated Osteoporosis Risk Estimation
UI Unidade Internacional
US Ultra-sonografia
UVB Radiação ultra-violeta do espectro B
VDR Vitamin D receptor
α Letra grega alfa
γ Letra grega gama
xv
Resumo
Objetivo: determinar se o uso do marcador bioquímico de remodelação óssea derivado
do telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I, CTX-plasmático, é útil para se
estimar o nível da atividade metabólica do osso mandibular em pacientes osteopênicos
e osteoporóticos. Métodos: foram selecionadas 36 pacientes do sexo feminino, com
idade de 50 anos ou mais, menopausadas, desdentadas totais ou parciais mas que
apresentavam ausência de dentes na região de corpo de mandíbula. Deste grupo, 26
pacientes apresentavam diminuição de massa óssea constituindo o grupo doente, de
acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde para a osteoporose e 10
consideradas normais.Todas as pacientes foram submetidas a três tipos de exame:
densitometria óssea, por meio de DXA, no aparelho de marca Lunar sendo analisada a
região de colo de fêmur direito cujos resultados foram expressos em termos de T-
score; exame de medicina nuclear através de cintilografia óssea usando metileno-
difosfonato associado a 99mTc que permitiu a contagem de cintilações na gama-câmara
na região de colo de fêmur e na região de corpo de mandíbula do mesmo lado e por fim
coleta de sangue para análise do CTX-plasmático. Resultados: a análise da relação
conjunta dos três parâmetros estudados permitiu por meio de regressão linear múltipla
o ajuste de modelos de regressão que expressos na forma de logaritmos neperianos
demonstraram a existência de relação linear estatisticamente significativa para o CTX
(p=0,067) e o T-score (p=0,018) para o grupo doente. Conclusão: o uso do exame
laboratorial CTX- plasmático é útil para estimar a atividade metabólica do osso
mandibular em pacientes menopausadas consideradas osteopênicas ou
osteoporóticas. Este exame permite avaliar o nível da atividade metabólica do osso
mandibular e contribui para que clínicos e cirurgiões decidam quanto à melhor
oportunidade de se intervir cirurgicamente junto ao tecido ósseo.
1 INTRODUÇÃO
As últimas décadas foram marcadas por extraordinários avanços na área
científica, e em particular, por importantes conquistas na medicina, as quais têm
proporcionado uma melhor compreensão de diversas patologias e possibilitado um
melhor controle de muitas doenças além de favorecer a prevenção. Os avanços na
área da biologia molecular, na engenharia genética e o desenvolvimento de novos
fármacos com ação específica sobre receptores celulares fazem parte desta nova era
além do desenvolvimento de novos meios de diagnóstico através de imagem
computadorizada e que são responsáveis por extraordinária contribuição na promoção
da saúde humana permitindo uma maior expectativa de vida acompanhada da
necessária qualidade. A Odontologia também faz parte desse processo evolutivo sendo
que o advento da osseointegração constitui capítulo à parte e tem permitido a milhões
de pessoas, em todo o mundo, a se beneficiarem destas conquistas permitindo desde a
reposição de elementos dentários perdidos até a completa reabilitação do aparelho
estomatognático, além dos benefícios na área da prótese buco-maxilo-facial. Sabemos
que o processo de osseointegração depende fundamentalmente do tecido ósseo. Esse
fato nos motivou a desenvolver este estudo visando a conhecer melhor a atividade
metabólica do tecido ósseo na área dos maxilares, particularmente junto à população
feminina no período pós-menopausal, a qual está sujeita às influências da osteoporose.
Procuramos encontrar uma forma de exame que permitisse aos profissionais da
odontologia, que realizam intervenções junto ao tecido ósseo, a conhecerem o perfil
metabólico deste tecido nos maxilares, de maneira a reduzir a morbidade associada
neste tipo de intervenção. Muitos são os fatores que concorrem para a diminuição de
massa óssea e, que portanto, precisam ser considerados quando se planejam
intervenções junto a este tecido a fim de se estimar, na medida do possível, o risco
associado a tais intervenções e o tipo de resposta reparadora que se pode esperar.
A necessidade de se descreverem os mecanismos fisiológicos que retratem a
constância do meio interno levou o fisiologista americano Walter Cannon (1) a cunhar o
2
termo homeostase, em 1932, para designar tais situações e seu estudo se confunde
com o estudo da própria fisiologia.
A homeostasia do tecido ósseo é de fundamental importância não só porque
contribui para a manutenção das três funções básicas do esqueleto que são mecânica,
protetora e metabólica, mas também porque tem no elemento químico cálcio, um dos
principais constituintes de sua organização, sua principal fonte de reserva, cuja
ausência tornaria inviável a vida como conhecemos. Basta lembrar que o cálcio
participa de forma efetiva de muitos processos bioquímicos de nosso corpo, como a
contração dos músculos, que graças ao seu influxo através da membrana destas
células, por meio de canais iônicos do mesmo nome, permite a interação de moléculas
de actina e miosina as quais promoverão a contração muscular (2). Devemos lembrar
de forma especial que o músculo cardíaco (1) também é operado por canais iônicos de
cálcio, sem os quais sua contração não aconteceria. Inúmeros outros processos que
requerem a participação do cálcio podem ser mencionados, como a coagulação
sanguínea além de incontáveis processos enzimáticos, o que torna fácil deduzir que ao
longo de nosso processo evolutivo, através dos tempos, mecanismos adaptativos
diversos seriam obrigatoriamente desenvolvidos e selecionados a fim de garantir sua
homeostasia assegurando a sobrevivência da espécie humana.
O tecido ósseo, sendo um tecido mineralizado, tem no elemento químico cálcio
um de seus principais componentes. Compreender as alterações a que estão sujeitas
as estruturas ósseas são de grande utilidade para a prevenção e tratamento de suas
doenças e podem auxiliar o clínico a reduzir a morbidade associada às alterações
esqueléticas ao mesmo tempo que permite otimizar resultados. A estrutura óssea
freqüentemente revelada à luz de imagens obtidas por radiação-X traz importantes
informações de alterações estruturais, quando já instaladas nesse tecido, uma vez que
são detectadas e percebidas pelo olho humano quando há uma perda de seu padrão
mineral da ordem de 50% (3), sem contudo ser capaz de nos referir alterações de
ordem funcional antes que sejam produzidos dano maior à estrutura destes tecidos. É
sob esse aspecto que o uso de exames fundamentados na Medicina Nuclear, como a
cintilografia óssea baseada no uso do isótopo 99mTc, nos permite identificar
precocemente tais alterações e foi por nós escolhido para o estudo da atividade
metabólica do osso mandibular.
3
Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea também ganham
importância e tem sua indicação, constituindo-se em eficiente instrumento, por assim
dizer, de monitorização da atividade metabólica do tecido ósseo oferecendo subsídios
ao clínico e ao cirurgião a fim de orientar a terapêutica a ser instituída, sendo um
exame de fácil realização para o paciente e de resultado confiável ao revelar a real
condição metabólica do tecido ósseo (4,5).
A Odontologia vêm sendo solicitada a compreender, cada vez mais, o
comportamento do tecido ósseo tendo em vista a crescente demanda pela instalação
de implantes de titânio osseointegráveis, os quais permitem a reabilitação do aparelho
estomatognático, em procedimentos antes inimagináveis. A possibilidade de êxito dos
enxertos ósseos autógenos nos ossos maxilares pelo emprego de técnicas que
preconizam a seleção de áreas doadoras a partir da própria cavidade oral, ou da região
ilíaca, com a finalidade de serem criados leitos receptores para posterior instalação de
implantes de titânio, prescinde de atividade metabólica própria do tecido ósseo para
seu êxito. Esses resultados serão tanto melhores quanto melhor for a capacidade
remodeladora do tecido ósseo e conhecer esta capacidade pode ser de grande valia
para orientar os cirurgiões dentistas na indicação de tais procedimentos cirúrgicos
aumentando, assim, a probabilidade de sucesso.
A população de indivíduos mais propensa à instalação de implantes
osseointegráveis é justamente aquela que está mais sujeita às alterações metabólicas
do tecido ósseo que acompanham o aumento da idade (6), com especial atenção às
mulheres no período pós-menopausal, cuja perda de massa óssea pode tornar-se
estatisticamente importante e predispondo a um aumento do risco de fratura devido à
depleção estrogênica verificada nesta população de pacientes (6).
Este estudo visa a determinar se o marcador bioquímico de remodelação óssea,
CTX-plasmático, é útil para se avaliar o nível da atividade metabólica do osso
mandibular em pacientes sob a influência da osteoporose, a mais prevalente das
doenças osteometabólicas que acomete o indivíduo adulto, principalmente mulheres
após a menopausa, e com repercussões sobre os ossos do aparelho estomatognático.
Para tanto utilizamos três variáveis obtidas por exames de densitometria óssea
realizados em região de colo de fêmur e procuramos relacionar com os achados de
cintilografia óssea obtidos em colo de fêmur e região de corpo de mandíbula com
auxílio de técnica de medicina nuclear, empregando metilenodifosfonato-99mTc, e o
4
marcador bioquímico de reabsorção óssea relacionado às moléculas interligadoras do
colágeno tipo I o telopeptídeo carboxiterminal denominado CTX.
A cintilografia óssea constitui importante meio auxiliar de diagnóstico capaz de
revelar alterações funcionais no tecido ósseo, antes mesmo de serem promovidas
alterações estruturais (3).
Uma revisão da organização e constituição do tecido ósseo se faz necessária
para a compreensão de sua atividade metabólica que está em constante e intermitente
processo de reabsorção e formação óssea, processo este denominado de remodelação (7) e que propicia, por esse mecanismo, a substituição de osso velho por osso novo
mantendo-se ativo durante toda a vida do indivíduo permitindo sua regeneração
mesmo quando ocorre a quebra de sua integridade, como na vigência de fraturas, mas
que guarda impressionante capacidade de conservação e inalterabilidade, por séculos
até, após a vida ter sido cessada (8).
5
1.1 Objetivos
1. Determinar se existe correlação no nível de captação de radioisótopo entre os ossos
do colo do fêmur e o do corpo da mandíbula.
2. Determinar se a análise do CTX-plasmático permite inferir considerações sobre o
nível de captação de radioisótopo no osso mandibular.
6
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Composição do tecido ósseo
Podem ser reconhecidas duas fases na constituição óssea. Uma dita inorgânica
que representa cerca de 70% do peso ósseo e outra orgânica também denominada de
matriz óssea extracelular.
2.1.1 Fase inorgânica
Cerca de 95% da fase inorgânica está organizada na forma de cristais de
hidroxiapatita, Ca10(PO4)6(OH)2, os quais apresentam forma alongada e hexagonal
além de fosfato e carbonato e os 5% restantes são constituídos por substâncias
diversas (4).
2.1.2 Fase orgânica
A fase orgânica também denominada de matriz óssea extracelular, ou matriz
osteóide, tem no colágeno tipo I seu principal representante respondendo por cerca de
90% da proteína presente na matriz e o restante sendo constituído por cerca de 10 a
15% de proteínas ditas não colágenas onde a osteocalcina é a mais abundante (4).
2.2 Tipos de tecido ósseo
Analisando macroscopicamente a organização tecido ósseo podemos dividi-lo
em: cortical que é de natureza compacta, e trabecular de constituição esponjosa.
7
2.2.1 Osso cortical
O osso cortical é organizado na forma de lamelas compactas que formam
camadas densas calcificadas conferindo maior rigidez e está presente nas corticais dos
ossos longos e nas camadas externas de todos os ossos, cuja função é sustentação e
proteção do esqueleto.
2.2.2 Osso trabecular
O osso trabecular ocupa o espaço entre as corticais sendo que nas epífises dos
ossos longos apresenta trabéculas que se dispõem de forma vertical e horizontal
formando barras de sustentação interna. Esse trabeculado apresenta um aspecto que
lembra o de uma colméia cuja densidade e espessura estão modificadas na
osteoporose comprometendo a resistência óssea. Essa estrutura é preenchida por
medula óssea vermelha e gordura (8). Nos ossos longos observam-se canais
vasculares, denominados canais de Harvers, rodeados por lamelas ósseas que
envolvem estruturas que se anastomosam entre si e abrigam nervos no seu interior.
Essa estrutura histológica é denominado de ósteon que por sua vez se comunica com
as demais através de canais transversais denominados Volkmann. A superfície óssea é
revestida por tecido de natureza conjuntiva denominado de periósteo e endósteo
conforme esteja localizado externa ou internamente ao osso,respectivamente (9). São
essas células do endósteo que atuam na remodelação óssea e contribuem para o
adelgaçamento das trabéculas que se verifica nos processos osteoporóticos e
predispõem à fratura (8) conforme imagem de micro tomografia computadorizada do
trabeculado ósseo em pacientes de 25 e 75 anos, respectivamente constantes nas
figuras ( Figura 1 e Figura 2l)
8
Figura 1. Micro CT do osso de uma
paciente de 25 anos.Imagem
SCANCO Medical AG.
Figura 2. Micro CT do osso de uma
paciente de 75 anos.Imagem SCANCO
Medical AG.
2.3 Células do tecido ósseo
As células ósseas são representadas por osteoblastos, osteoclastos e
osteócitos. Essas células participam do processo de homeostasia óssea, mediante a
ação de muitos estímulos ambientais como os de natureza mecânica, elétrica, química
e magnética, cujos receptores localizados na membrana das células interpretam tais
estímulos e os transmitem para o interior das células através do citoplasma e os
conduzem até o núcleo induzindo, por mecanismo complexo, resposta a esses
estímulos (10).
2.3.1 Osteoclasto
Os osteoclastos, os quais são originários de células hematopoiéticas
pluripotentes, são responsáveis pela reabsorção da matriz óssea e promovem a
solubilização de seus componentes,tanto minerais quanto orgânicos (11). A reabsorção
óssea ocorre junto à sua borda assumindo um aspecto característico em escova,
determinando uma depressão na superfície óssea em que atuam denominada lacunas
de Howship (9). A formação de um pH ácido extracelular cria um meio ótimo e desejável
à solubilização de cristais e favorece a ação de enzimas, como colagenases e
9
catepsinas, a degradarem a matriz propriamente dita, originando subprodutos do
colágeno, como a hidroxiprolina e peptídeos de colágeno N-terminal e C-terminal que
podem ser detectados na urina e no sangue prestando-se à função de marcadores de
reabsorção óssea (8).
2.3.2 Osteoblastos
Osteoblastos, originários de células mesenquimais primitivas, respondem pela
elaboração de todos os componentes da matriz óssea além de secretarem a fosfatase
alcalina (13) necessária à precipitação de minerais. Quando cessam sua fase produtiva,
os osteoblastos assumem morfologia diferente da fase cubóide anterior e tornam-se
mais achatados e recobrem a substância osteóide,agora mais delgada e são nesta fase
denominados de linning cells (14). Os osteoblastos elaboram todas as proteínas da
matriz óssea sendo a OC ou BGP a proteína não-colágena mais abundante da matriz
óssea,cerca de 10 a 20% (8,15). Por outro lado, o colágeno tipo I constitui o maior
produto protéico de elaboração dos osteoblastos representando cerca de 90% da
matriz óssea (16). Embora fibroblastos, pele, tendões e outros tecidos possam elaborar
colágeno do tipo I, o do tecido ósseo caracteriza-se por apresentar moléculas
interligadoras de colágeno as quais contém resíduos de PYD e DPD que podem ser
consideradas como marcadores específicos e representativos da reabsorção óssea (17).
2.3.3 Osteócito
Um outro tipo de célula óssea denominada osteócito com aspecto estelar
presente,multinucleada e aprisionada no interior do tecido ósseo, parece responder
pela regulação mineral da matriz, sem contudo promover sua reabsorção de tal forma
que suas extensões citoplasmáticas constituem eficiente meio de troca de informação
entre os osteócitos e as células formadoras de osteoblastos por meio de gap-junctions (13).
10
2.4 Proteínas da matriz óssea
Respondendo à demanda metabólica os osteoblastos podem sintetizar muitas
proteínas que farão parte da matriz osteóide, sendo a maior parte representada pelo
colágeno tipo I e o restante por proteínas ditas não-colágenas. Dentre estas proteínas
estão as de ligação celular como proteoglicanos, as proteínas γ-carboxiladas e as
proteínas implicadas no crescimento e as proteínas que facilitam a adesão de células
junto à superfície óssea como a osteopontina, a fibronectina, a sialoproteína óssea, a
glicoproteína ácida óssea e a trombospondina constituindo a família das integrinas que
têm a propriedade de promoverem a ligação da matriz extra celular com o citoesqueleto
das células devido a uma atuação junto de suas membranas (8). Entre as proteínas
não-colágenas a OC é a proteína mais abundante.
2.4.1 Colágeno
O colágeno é a proteína da matriz óssea presente em maior quantidade, cerca
de 90% do total de proteínas presentes. O colágeno do tipo I é o seu maior
representante sendo caracterizado pela seqüência dos aminoácidos glicina-X-Y sendo
que a prolina e a hidroxiprolina ocupam as respectivas seqüências X e Y em
seqüências que se repetem em formação peptídica dando origem a duas cadeias ditas
α1, idênticas, e uma cadeia α2 cujo arranjo helicoidal permite a formação de fibrilas.
Alvo de muitas modificações translacionais o colágeno secretado sofre maturação
extracelular dando ensejo a ligações covalentes intermoleculares de forma cruzada
originando cross-link ( Figura 3) com por meio de moléculas PYD e DPD e que são
objeto de análise deste trabalho devido a seu importante papel no processo de
remodelação óssea (8,18).
2.4.2 Osteocalcina
A OC é uma proteína secretada por osteoblastos maduros, condrócitos
hipertrofiados e odontoblastos e possui seu gene localizado no cromossoma 1 (1q25-
11
q31) sendo constituída por uma seqüência de 49 aminoácidos cujas posições 17,21 e
24 são ocupadas pelo ácido γ-carboxiglutâmico que é responsável pela fixação do
cálcio e da hidroxiapatita (19) na matriz extracelular (20). Resíduos γ-carboxiglutamil (Gla)
são formados após γ-carboxilação pós-traducional do resíduo glutamil onde a Vitamina
K1 constitui co-fator essencial para ocorrência de tal processo que permitirá a
mineralização da matriz depositada (19).
Estudos in vitro e in vivo, indicam ainda, ter participação no recrutamento e
diferenciação osteoclástica mas outras funções ainda precisam ser esclarecidas (7).
Sabe-se que a OC é totalmente destruída quando sob ação de enzimas
osteoclásticas, não sendo portanto útil como marcador bioquímico de reabsorção óssea
mas sim, de formação. Apesar de originar-se da matriz óssea pequenas porções
podem ganhar a circulação sanguínea e serem hidrolisadas no fígado e rim por
metaloproteases tornando sua vida plasmática bastante curta embora possam ser
identificadas por métodos bioquímicos de análise nas suas diversas formas
moleculares circulantes assim distribuídas: intacta cerca de 36%, contendo um
fragmento aminoterminal grande 1-43 (40%) e fragmentos menores contendo frações
de aminoácidos de 1-19, 20-43 e 29-49 representam (34%) cuja excreção é
dependente da função renal de modo que valores acima do habitual podem ser
encontrados quando a filtração pelos túbulos renais estiver comprometida (21).
É interessante notar que sua liberação está condicionada a um ciclo circadiano
fazendo com que a reabsorção seja maior durante a noite com pico às 4 horas e nadir
às 17 horas com uma diferença de aproximadamente 15%. Seus valores acham-se
acima das concentrações normais na doença de Paget e no hiperparatireoidismo
primário (22,23).
2.5 Fatores hormonais
Complexo mecanismo hormonal atua na regulação da atividade remodeladora
do tecido ósseo, quer no incremento da reabsorção óssea, quer estimulando sua
formação, processo este, que poderá resultar em ganho ou perda de massa óssea.
Dessa forma podemos entender a ação endócrina como sendo de natureza sistêmica e
também de efeito local, propriamente dito.
12
2.5.1 PTH
O PTH é o hormônio produzido pelas paratireóides que atua por estimular a
diferenciação e fusão de células progenitoras formadoras de osteoclastos maduros
multinucleados além de ativar a reabsorção óssea por ativação de osteoclastos pré-
formados sem contudo aumentar a atividade da unidade formadora de colônias de
granulócitos/ macrófagos, consideradas as primeiras células identificáveis da linhagem
de oscleoclastos (18).
2.5.2 Vitamina D 3
Outro hormônio importante a ser considerado é a 1,25 (OH)2D3 conhecida como
vitamina D3 que exerce importante papel no mecanismo de remodelação óssea cuja
deficiência pode comprometer a mineralização do tecido ósseo.
A vitamina D pertence a uma família de esteróides classificada como seco-
esteróide, e desempenha relevante papel na absorção do cálcio proveniente da
alimentação junto do intestino delgado. Sendo conceitualmente considerada um
hormônio, não somente porque tem sua síntese concluída em um local para atuar à
distância, em outro, mas também porque necessita de conversão bioquímica para
poder atuar metabolicamente (24). Sua síntese inicia-se na pele através da fotolização
do 7-dehidrocolesterol, denominado pró-vitamina D3, formando a hidroxivitamina D3 ou
colicalciferol constituindo a pré-vitamina D3. Esse processo ocorre pela ação da
radiação UVB, cujos comprimentos de onda úteis à reação estão na faixa de 295-315
nm. Esse subproduto alcançará o fígado onde sofrerá sua primeira hidroxilação, na
posição 25 formando a 25, hidroxivitamina D3 [25(OH)D3] que ainda é biologicamente
inativa necessitando ser levada a concluir sua síntese junto dos túbulos proximais
renais, onde acontecerá a segunda hidroxilação, agora na posição alfa (1) por ação da
enzima 1α-hidroxilase presente na mitocôndria das células do túbulo proximal,
formando a 1,25 dihidroxivitamina D3 [1,25(OH)2D3] também conhecida como calcitriol.
Esse composto final constitui a forma biologicamente ativa da Vitamina D3 e age
favorecendo a absorção de cálcio pelo intestino delgado proveniente da alimentação.
13
Uma alfa globulina cuja estrutura assemelha-se à da albumina, denominada calbindina,
parece participar desse processo de absorção por mecanismo pouco esclarecido (25).
Bellido et al (26) observaram em seus estudos que a 1,25 (OH)2D3 é capaz de
induzir a diferenciação de células estromais em células osteoblásticas sendo que as
células estromais apresentam receptores para PTH e 1,25 (OH)2D3.
Pacientes etilistas e os que fazem uso de anti-convulsivos (21), como a
carbamazepina (Tegretol®), difenil-hidantoína e fenobarbital merecem ser melhor
avaliados tendo em vista que tais substâncias elevam significativamente o catabolismo
hepático por elevação do número de citocromos P450 microssomais levando a uma
maior degradação da vitamina D3 além de possível ação no processo de conversão do
calciferol. Esse fato implicará numa menor absorção de cálcio a nível intestinal com
conseqüente redução na oferta deste mineral para o tecido ósseo (27,28).
Fatos importantes a serem mencionados é que a osteocalcina tem sua síntese
estimulada pela 1,25 dihidroxivitamina D3 (calcitriol) e que a vitamina K1 constitui um
co-fator essencial para que ocorra a γ-carboxilação pós-traducional do resíduo glutamil
que formará os resíduos γ-carboxiglutamil (Gla) (19).
Outro fator importante relacionado à capacidade de mineralização dos tecidos
ósseos dependente da ação da vitamina D3 consiste na constatação de que suas
titulações encontram-se significativamente diminuídas nos indivíduos idosos (29). Devido
a uma menor capacidade da pele, nessa população de indivíduos, de promover sua
síntese mesmo quando expostos à radiação UVB o que leva a uma menor absorção de
cálcio a nível do intestino delgado embora possa a dieta ser satisfatória na oferta deste
mineral (30). Destaque-se, ainda, a eficiência dos filtros de proteção solar aplicados à
superfície cutânea para proteger da ação dos fótons UVB, reconhecidos como fator
biologicamente mais ativo na carcinogênese da pele mas que bloqueiam de forma
eficiente a conversão do 7-dehidrocolesterol em hidroxivitamina D3 (colicalciferol) (31).
Outros fatores como latitude, sazionalidade, cultura, etnia e sexo também devem ser
relacionados.
2.5.3 Hormônios locais
14
Além dos hormônios de ação sistêmica um grupo de hormônios de ação local
desempenha importante papel no processo de remodelação óssea atuando como
estimulantes e inibidores da atividade osteoclástica. A interleucina-1, liberada por
monócitos ativados, osteoblastos e algumas células tumorais, constitui importante
estimulador de osteoclastos, além de promover a proliferação de células progenitoras.
Quando infundida in vivo produz elevação do cálcio plasmático (9,32). Linfotoxina e fator
de necrose tumoral (TNF) são moléculas que guardam relação com IL-1 sendo liberada
por linfócitos T ativados e induzem, células multinucleadas por meio de linhagem
osteoblástica, a reabsorver osso (33). O Fator Estimulador de Colônia-1 (CSF-1) está
relacionado às células estromais e medeia a formação de osteoclastos. A interleucina-
18 (IL-18) tem sua ação inibidora de osteoclasto dependente da liberação do fator
estimulador de colônias de monócitos/ macrófagos 1 pelas células T (34). Outro
peptídeo participante destas ações locais a ser citado é a interleucina-6 (IL-6) referida
como sendo um peptídeo pleiotrópico que tem no osteoclasto seu maior reservatório,
que de forma autócrina estimula a ação osteoclástica (35). O interferon-γ identificado
como sendo uma linfocina multifuncional liberada após ativação linfocitária inibe a
reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Por uma inibição da diferenciação de
precursores de células maduras (36).
15
2.6 Osteoporose
A osteoporose pode ser definida como sendo uma condição do esqueleto
caracterizada por uma diminuição da massa óssea comprometendo a micro-arquitetura
do tecido ósseo predispondo a um aumento do risco de fratura. Osteopenia descreve
uma condição de densidade mineral óssea menor que o normal, porém menos
acentuada que a osteoporose (37,38).
Em 1994, a Organização Mundial de Saúde nomeou uma comissão para
estabelecer critérios a fim de definir a condição osteoporótica. Assim, são considerados
indivíduos normais aqueles que apresentam até 1DP abaixo do valor esperado para
indivíduos jovens saudáveis (20-45 anos). Osteopenia agrupa todos os indivíduos que
apresentam uma BMD menor do que 1DP e maior ou igual a 2,5 DP abaixo do
esperado para indivíduos jovens. Dessa forma são considerados osteoporóticos todos
os indivíduos que apresentem mais de 2,5 DP do esperado para indivíduos jovens
saudáveis (39).
2.6.1 Etiologia
O aumento da idade constitui reconhecido fator para a ocorrência da osteoporose
levando à perda de massa óssea numa taxa que varia de 1 a 2% ao ano (40).
Diversos fatores contribuem para sua etiologia como a depleção estrogênica
verificada na menopausa, antecedentes hereditários, estilo de vida, consumo de álcool
em excesso, tabagismo, hipogonadismo e uso abusivo de corticosteróides (27,41), anti-
convulsivos (27,28), fatores nutricionais entre outros, além de diversas doenças como o
hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, mieloma múltiplo e diabete melitus para citar as
mais comuns38. Diferenças geográficas e étnicas também precisam ser consideradas (42).
2.6.2 Epidemiologia
16
Segundo Melton (43), baseando-se em dados da Organização Mundial de Saúde,
que estabelece critérios para a osteoporose e a redução da BMD, estima-se que cerca
de 54% das mulheres com idade de 50 anos, ou mais, apresentam osteopenia e outros
30% são portadoras de osteoporose nos Estados Unidos. Esses valores representam
cerca de 26 milhões de mulheres brancas que estão sob risco de fratura.
Sendo que mulheres aos 80 anos têm risco 10 vezes maior de ter osteoporose
do que aos 50 anos (6). Um aumento de uma unidade no número de DP eleva o risco
de fratura vertebral de 2 a 3,5 vezes sendo que uma em cada duas mulheres e um em
cada quatro homens têm fraturas relacionadas à osteoporose (44)
De acordo com Mulligan e Sobel (40), cerca de 1,5 milhões de fratura são
registradas por ano, nos Estados Unidos, assim distribuídas: 700.000 são vertebrais,
250.000 são de pulso (farturas de Colle), 300.000 são em ossos diversos e 300.000 na
região do quadril resultando em 25% de mortalidade.
Ainda com base em dados fornecidos pela OMS, no ano de 2001, os custos de
tratamento médico relacionados diretamente às fraturas por osteoporose foram da
ordem de 17 bilhões de dólares tendendo a se elevarem podendo chegar a 240 bilhões
de dólares, somente nos Estados Unidos, nos próximos 50 anos (45).
2.6.3 Osteoporose e saúde oral
Há muito que a Odontologia se preocupa com as alterações que envolvem os
ossos maxilares, principalmente no que diz respeito à perda dos elementos
dentários (46) e na atrofia alveolar, verificada em um número grande de pacientes com
idade mais avançada. Muitos métodos tem sido desenvolvidos para se detectar a
presença de osteoporose nos ossos maxilares (47,48). Nos últimos anos considerável
atenção tem sido dada à inter-relação observada entre as alterações sistêmicas que
levam à quebra do equilíbrio metabólico ósseo reduzindo a massa óssea e a
significante reabsorção do osso alveolar evidenciando a relação entre osteoporose e
redução do osso alveolar. Embora diversos outros fatores de ordem local e geral
possam levar à diminuição do osso alveolar como o perfil anatômico dos ossos
maxilares e mandibular (49). Outros fatores podem ser citados como a extensão do dano
ósseo seguida da cicatrização dos tecidos após o tratamento de patologia (50), a idade e
17
o sexo do paciente, o tempo decorrido após a extração de elementos dentários, a
mudança no padrão de estímulos mecânicos decorrentes de mastigação, deglutição e
fonação. As alterações no padrão neuromuscular produz alteração na motilidade
orofacial de pacientes edêntulos (51), da mesma forma hábitos parafuncionais como
bruxismo contribuem para preservar o osso alveolar de reabsorção devido aos
constantes estímulos sobre o periodonto em contrapartida o efeito reabsortivo causado
pela compressão de próteses muco-suportadas é de constatação clínica há muito
conhecida dos dentistas (52).
Um importante estudo, realizado por Anne et al (53) com pacientes de ambos os
sexos com idade acima de sessenta anos, relacionou a ocorrência de fraturas por
osteoporose com a espessura da cortical inferior do osso mandibular concluindo que os
pacientes com história de fratura por osteoporose, após sofrerem pequeno impacto,
apresentaram um aumento da reabsorção e da diminuição da espessura da cortical
inferior da mandíbula.
Em outro estudo, conduzido por Stuart et al (54), foram utilizadas radiografias
periapicais digitalizadas em 600 dpi comparando o padrão do trabeculado ósseo de
maxila e mandíbula de indivíduos osteoporóticos com o padrão do trabeculado ósseo
encontrado em indivíduos normais. Concluíram os autores que em pacientes
osteoporóticos há efetiva alteração no padrão trabecular em comparação com aquele
observado em pacientes não osteoporóticos.
Segundo Marjorie e Charles (55), são crescentes as evidências de que pacientes
mais idosos e portadores de osteoporose tem um aumento do risco de perda de
elementos dentários, especialmente em mulheres no período pós-menopausal. Embora
não haja, ainda, um dado estatístico que revele a prevalência da perda de dentes
nessa população, é de fácil constatação que mulheres,após a menopausa, perdem
mais dentes do que homens (56). Todos esses dados constituem argumento suficiente
para que o cirurgião dentista contribua no exercício de sua atividade para o
reconhecimento de sinais clínicos que podem ajudar a esclarecer os pacientes a
respeito da osteoporose e o risco de fraturas a que estão sujeitos e dessa forma
orientar seus pacientes a procurarem orientação e acompanhamento médico (55,57).
Taguchi et al (58) realizaram estudo em 91 mulheres com idade acima de 50 anos
moradoras na cidade de Hiroshima no Japão procurando relacionar os baixos valores
de BMD da coluna vertebral, em T6 e L5, com a perda de dentes nessas pacientes e
18
concluíram que a perda de dentes na região posterior e a diminuição da altura do osso
alveolar são conseqüentes à perda de massa óssea generalizada do esqueleto.
Muitos são os sinais clínicos e radiográficos que podem ser observados a partir
da cavidade bucal e que podem sugerir a ocorrência de osteoporose como, o número
de dentes presentes e doença periodontal progressiva observada a partir de
radiografias panorâmicas, reabsorção do osso alveolar, perda de dentes (59),
reabsorção endosteal do córtex inferior mandibular (60) além de alterações no padrão do
trabeculado ósseo (61), a altura da cortical mandibular observada em radiografias
panorâmicas (60), a largura da lâmina dura (61) e a morfologia do córtex mandibular
inferior (62).
Estudo relacionando a densidade mineral óssea da mandíbula com a do
esqueleto por meio de DXA (dual X-ray absorptiometry) e ultra-som foi realizado por
Drozdzowska et al (63), que utilizou diversos índices como o índice de cortical
mandibular (MCI) para medir a reabsorção óssea em mandíbula a partir de medidas
feitas em radiografias panorâmicas, que são amplamente utilizadas pelos dentistas.
Assim, foram analisadas a altura da cortical mandibular inferior, a altura do corpo
mandibular representada pela altura entre os dois bordos corticais, superior e inferior, e
a altura do bordo inferior ao forame mentual. Todos esses parâmetros foram
relacionados e comparados com valores de DXA de mandíbula com o auxílio de
software específico para esse tipo de avaliação. O uso de ultra-som também
empregado para fins de análise quantitativa, QUS, empregando dois eletrodos, um dito
emissor situado na superfície medial das falanges da mão que gerou um pulso de 1,25
MHz a cada 128 micro-segundos, e um segundo eletrodo denominado receptor situado
na superfície lateral da falange que obtém o ultra-som que cruza a falange. O intervalo
de recepção do ultra-som foi medido e expresso em m/s sendo que os resultados
encontrados foram analisados estatisticamente. Todos os índices depois de analisados
levaram à conclusão de que não podem ser empregados como um indicador seguro do
estado metabólico do tecido ósseo, embora possam revelar uma tendência, sendo que
o emprego de radiografias panorâmicas como meio de diagnóstico para osteoporose
ou osteopenia é de baixa a moderada acuidade.
Um estudo envolvendo 35 pacientes do sexo feminino, brancas com média de
idade de 55 anos foram selecionadas sendo que 21 delas (60%) foram consideradas
osteoporóticas e 14 (40%) normais após terem sido examinadas por médicos do centro
19
de osteoporose do Departamento de Medicina Nuclear do Hospital da Universidade de
Michigan utilizando radiografias panorâmicas e periapicais. O estudo foi conduzido por
White (64) para se determinar se alterações radiográficas podem ser observadas em
mandíbulas de pacientes osteoporóticas utilizando radiografias convencionais obtidas
por equipamentos simples comuns em consultórios e clínicas. Todas as pacientes
foram consideradas osteoporóticas após exame por DXA, e apresentavam T-score
acima de 2,5 DP tanto em colo de fêmur quanto em coluna na região lombar. Para
efeito de controle de densidade de penetração dos raios-X foi montado um dispositivo,
semelhante a um dosímetro, que era constituído por sete lâminas de alumínio de
comprimentos diferentes sobrepostas (wedge-step).
Os resultados obtidos permitiram a conclusão de que mulheres portadoras de
osteoporose pós-menopausal, nos seus diferentes níveis de comprometimento, não
podem ser diferenciadas de pacientes consideradas normais com base apenas na
análise do trabeculado ósseo mandibular e na espessura da cortical, medidas a partir
de radiografias panorâmica.
Grethe et al (65) propuseram estudo para avaliar a densidade mineral óssea por
meio do estudo do padrão trabecular do osso alveolar, sua espessura interdental e a
massa óssea alveolar da mandíbula. Os autores destacam que a fotodensitometria de
radiografias periapicais e panorâmicas utilizadas com a finalidade de estimar a
densidade de massa óssea mandibular é de baixo valor preditivo para revelar
osteopenia do esqueleto. Mesmo o emprego de métodos avançados como o DXA e o
emprego de tomografia computadorizada quantitativa aplicados em áreas edêntulas
são de baixa predictibilidade como fotodensitometria para estimar a osteoporose.
Ressaltam os autores que o estudo do padrão do trabeculado ósseo mandibular tem
sido usado por clínicos para avaliar o osso antes da realização de cirurgias para a
instalação de implantes dentários auxiliados por radiografias panorâmicas e periapicais
O estudo realizado permitiu aos autores concluir que o exame do trabeculado ósseo
mandibular observado nas radiografias panorâmicas e periapicais constitui indicador
clínico útil para estimar a BMD, de acordo com a densidade do trabeculado.
Um estudo visando a avaliar o potencial de uso de DXA como meio de avaliação
do conteúdo mineral dos ossos e a densidade mineral óssea antes da colocação de
implantes foi conduzido por Kribbs et al (66). Foram utilizados 63 secções de osso
mandibular extraídas de 21cadáveres frescos sendo 11 de homens com idade entre 64
20
e 99 anos e 10 mulheres com idade entre 69 e 95 anos. Não se tinha nenhuma
informação prévia a respeito de possível presença de osteoporose nos cadáveres
analisados. Foram realizadas mensurações por meio de DXA utilizando-se um aparelho
de marca Hologic QDR-4500A levando cerca de 3 minutos para fazer a varredura do
corpo mandibular. Após a análise estatística os autores concluíram que o trabeculado
ósseo intra-alveolar examinado está sujeito às mesmas influências sistêmicas do osso
cortical. O osso cortical e o trabecular de mulheres é mais sensível às alterações
sistêmicas enquanto que o osso dos homens é mais sensível às alterações locais.
A relação entre a densidade mineral óssea mandibular e a mensuração linear
feita por meio de radiografias panorâmicas usando como parâmetros a espessura da
cortical mandibular (MCT) e o índice mandibular panorâmico (PMI) foram realizados,
tomando-se como padrão-ouro (gold standard), as leituras obtidas por DXA. Léon et
al (67), que realizaram esse estudo, procuraram estabelecer uma relação entre
mensurações morfométricas e densitométricas a partir de radiografias panorâmicas e
determinar se estas mensurações têm validade como meio preditivo da BMD. Lembram
os autores que a densidade óssea radiográfica pode ser obtida por meio de duas
formas principais: por tomada de mensurações lineares, que constitui a chamada
análise morfométrica, ou por meio de mensurações da densidade óptica comparada
com um padrão de referência denominada de análise densitométrica. A análise
morfométrica tem se limitado ao estudo da espessura da cortical óssea em várias
áreas. A densitometria radiográfica de mandíbula, segundo o autor, tem sido
empregada em vários estudos usando tanto radiografias intra-orais, denominadas
periapicais, como por meio de radiografias panorâmicas mas nunca relacionadas à
BMD mandibular obtidas por DXA. Os autores concluíram que os exames
densitométricos obtidos a partir de radiografias panorâmicas são de pouca
sensibilidade e especificidade para se determinar a BMD mandibular embora a MCT e
PMI apresentem significância com a BMD, mas são de moderada sensibilidade e
especificidade na sua determinação.
Outro estudo visando à determinação de osteoporose, previamente à ocorrência
de fraturas, utilizando radiografias de uso comum na clínica odontológica, avaliou a
possível existência de osteoporose em um grupo de 111 pacientes do sexo feminino
que apresentavam pelo menos um molar ou um pré-molar em um dos lados da
mandíbula foi realizado por Groen et al (68). Os autores empregaram radiografias
21
periapicais, panorâmicas e oclusais e compararam quatro métodos de avaliação:
dimensão fractal, microdensitometria, intensidade de pixels e análise do estudo da
espessura da cortical mandibular. Foram constituídos dois grupos: um com 64
pacientes cuja média de idade era de 65 anos , sendo formado por pacientes com
osteoporose em coluna com evidência radiográfica de fratura que promovia
compressão das vértebras. Um segundo grupo, considerado controle, foi formado por
47 pacientes com média de idade de 52 anos sendo consideradas normais. Para a
avaliação da eficácia destes métodos os autores adotaram três padrões de
mensuração da densidade óssea utilizados no diagnóstico de osteoporose em ossos
não maxilares: a tomografia quantitativa computadorizada, a simples e DXA. Os
resultados permitiram aos autores concluírem que o método denominado intensidade
dos pixels (PI) é o mais significativamente efetivo dos métodos que foram empregados
quando comparados com o grupo controle que consiste na análise dos espaços pretos
encontrados nas radiografias digitalizadas onde valores de PI próximos de zero estava
relacionado ao grupo osteoporótico.
O objetivo dos estudos envolvendo osteoporose na área de radiologia
odontológica consiste, segundo White (64) em se identificar pacientes com risco a
desenvolverem osteoporose a fim de encaminhá-los para avaliação médica e não
propriamente em promover o diagnóstico da osteoporose. Deve-se considerar que um
número muito grande de pacientes visitam regularmente seus dentistas anualmente
sendo tomadas radiografias durante essas visitas, a maioria delas feitas durante a
própria consulta. Inúmeros estudos demonstram uma correlação entre a densidade
mineral óssea verificada em mandíbula e a BMD do esqueleto (69) conforme sugerem
muitos estudos longitudinais que relacionam a redução da densidade óssea da cortical
e subcortical do osso alveolar.
Segundo Hildebolt (70), há uma preponderância de evidências que indicam que
as mandíbulas de indivíduos com osteoporose apresentam redução de massa óssea.
Os estudos mais comuns que relacionam a morfologia mandibular com a
osteoporose incluem a espessura e a integridade do bordo inferior com enfoque para
as áreas de reabsorção endosteal e intracortical. Menos freqüentemente estudados
estão a altura do osso alveolar e a análise da arquitetura do trabeculado assim como a
espessura do osso cortical imediatamente abaixo do forame mentual (64) a qual tende a
estar diminuída em indivíduos osteoporóticos (71). A presença de erosões no bordo
22
inferior da mandíbula são freqüentes em indivíduos com osteoporose e são muito mais
freqüentes que em grupos controle (72). Por todas essas evidências torna-se claro que o
uso de radiografias de uso odontológico são de grande valia no reconhecimento de
sinais que indicam a possibilidade de ocorrência de osteoporose e recomenda o autor
que os cirurgiões dentistas têm um papel importante a desempenhar nessa área.
2.7 Marcadores bioquímicos de remodelação óssea
A possibilidade de ocorrência de fratura atinge qualquer pessoa e em qualquer
fase da vida, entretanto na vigência de certas doenças que acometem o metabolismo
ósseo como a osteoporose, osteomalácia, hiperparatireoidismo e osteogênese
imperfeita esse risco está aumentado (4). A osteoporose apresenta elevada prevalência
na população mundial e portanto constitui o maior foco de estudo. O estudo da BMD
relaciona claramente a ocorrência de fraturas com o grau de mineralização óssea.
Entretanto, a BMD constitui uma análise pontual e estática que não traduz a exata
condição metabólica que o tecido ósseo apresenta no momento do exame. Limitação
essa que exige a busca de outro caminho alternativo para tal avaliação e que encontra
suporte na escolha do uso de marcadores bioquímicos de remodelação que traduzem
melhor sensibilidade e especificidade para se avaliar de forma dinâmica o risco de
fratura (4) uma vez que o tecido ósseo apresenta uma atividade dinâmica de
metabolismo que envolve reabsorção e formação óssea o tempo todo, resultado de um
mecanismo acoplado que garante a manutenção da massa óssea. Uma alteração
desse equilíbrio poderá resultar em ganho ou perda de massa óssea cujas alterações
poderão ser identificadas por meio de técnicas de absorção de raios-X tanto de forma
qualitativa, obtida por meio radiografias simples, como quantitativa representadas pela
densitometria óssea ou tomografia computadorizada quantitativa, que se baseiam na
presença maior ou menor de cristais radiopacos na estrutura óssea, mas que
necessitam de um intervalo de tempo para que possam ser mensuradas enquanto que
os marcadores bioquímicos de remodelação óssea podem informar de forma mais
dinâmica e imediata a real situação metabólica do tecido ósseo (5).
Segundo Vieira (5), os marcadores bioquímicos de metabolismo ósseo podem ser
definidos como sendo substâncias que retratam a formação ou a reabsorção óssea.
23
Dessa forma os marcadores de formação óssea são relacionados à ação osteoblástica
enquanto os de reabsorção relacionam-se à ação osteoclástica sobre a matriz óssea.
O emprego de marcadores bioquímicos de remodelação óssea tem sido utilizado
de forma confiável para avaliar essa remodelação e podem ser classificados como
sendo de formação ou de reabsorção óssea conforme sejam baseados na
concentração de subprodutos relacionados à formação ou reabsorção óssea,
respectivamente. Assim, a fosfatase alcalina total, a fosfatase alcalina óssea, a
osteocalcina e o pró-peptídeo do colágeno tipo I são exemplos de marcadores de
formação óssea.
Ao mencionar a OC como marcador de remodelação óssea, Vieira (5) relata ser
um peptídeo secretado pelos osteoblastos maduros, condrócitos hipertrofiados e
odontoblastos sendo depositado em expressivas quantidades na matriz óssea e
constitui a proteína não-colágena mais abundante desta matriz. Essa proteína é
formada por 49 aminoácidos dos quais três são ocupados, nas posições 17, 21 e 24,
pelo ácido γ-carboxiglutâmico (Gla) que tem a propriedade de se ligar ao cálcio e a
cristais de hidroxiapatita. Embora outras funções sejam ainda desconhecidas, estudos
in vitro e in vivo demonstrem ter ação na indução de recrutamento e diferenciação
osteoclástica. Fato importante a ser mencionado é o de que a osteocalcina tem sua
síntese estimulada pela 1,25 dihidroxivitamina D3 sendo que a vitamina K1 constitui um
co-fator essencial para que ocorra a γ-carboxilação pós-traducional do resíduo glutamil
que formará os resíduos γ-carboxiglutamil (Gla) (19).
Os marcadores bioquímicos de reabsorção óssea estão representados pelo
cálcio urinário, hidroxiprolina urinária, fosfatase ácida tartarato-resistente e as
moléculas interligadoras de colágeno tipo I (PYD e DPD). Essas últimas consideradas
os melhores marcadores de reabsorção óssea devido à alta especificidade e sua
relação direta com a reabsorção óssea principalmente quando ligadas aos
telopeptídeos aminoterminais, NTX, e carboxiterminais, CTX, podendo ser sensíveis a
pequenas alterações ósseas como as que ocorrem na vigência da osteoporose (5,73).
Durante a maturação do colágeno as fibrilas colágenas, depositadas
extracelularmente, passam a se tornar estáveis quando ocorre a interligação de
radicais lisina e hidroxilisina de diferentes cadeias que por mediação da enzima lisil-
oxidase ocorre condensação dessas moléculas nas porções telopeptídicas do colágeno
formando aldeídos com a molécula adjacente. Assim, resulta numa estrutura
24
interligadora (cross-link), cujo esquema de sua constituição acha-se representado na
figura 3, por meio de ligações covalentes, denominadas de piridolidina (PYD) quando
participam do processo três radicais hidroxilisina ou de deoxipiridinolina (DPD) quando
o arranjo é constituído por uma lisina e duas hidroxilisinas (74). Ocorre que quando há
reabsorção óssea os osteoclastos secretam proteases ácidas e neutras que fracionam
as fibrilas colágenas em diferentes tamanhos os quais ganham a circulação liberando
as moléculas interligadoras do colágeno na forma livre, cerca de 20%, e outras vezes
carregando consigo fragmentos aminoterminais denominados NTX ou carboxiterminais
denominados CTX na ordem de 80%. Tais fragmentos sofrem metabolização hepática
e renal e contribuem para elevar, na urina, as formas livres em 40%, o que resulta em
fragmentos ainda menores de difícil excreção renal por meio de filtração glomerular.
Vale mencionar que as piridolidinas livres ou ligadas a fragmentos telopeptídicos são
exclusivamente originárias de fibrilas colágenas extracelulares maduras e as DPDs
estão mais relacionadas ao tecido ósseo mostrando melhor relação com a cinética do
cálcio e histomorfometria óssea (4,75).
Telopeptídeos do Colágeno tipo I
Figura 3. Esquema de ligações cross-link formadas por moléculas PYD e DPD.
Um importante estudo realizado no Japão, Iki et al (76) teve por objetivo o uso de
marcadores de remodelação óssea, entre eles o CTX plasmático para estabelecer
valores de referência para a remodelação óssea da população feminina japonesa. O
estudo envolveu o recrutamento de 3.250 pacientes com idades que variavam de 15 a
79 anos e puderam constatar que os valores dos marcadores decaíram com o progredir
carboxiterminal
aminoterminal
PYD ou DPD
25
da idade antes de atingir 40 anos e mostraram-se elevados com o aumento da idade
principalmente a partir dos 50 anos e mantiveram-se elevados nos pacientes idosos.
Um estudo envolvendo 520 pacientes com 5 anos ou mais após o início da
menopausa visou a avaliar a eficácia terapêutica do uso de ibandronato intravenoso em
concentrações de 1 e 2 mg uma vez a cada três meses, usando o marcador de
reabsorção óssea CTX plasmático e urinário para avaliar a BMD lombar (L1-L4) foi
realizado por Adami et al (77). Os uso do marcador CTX permitiu aos autores concluírem
de forma segura que concentrações de 2 mg são mais eficazes no ganho da BMD do
que as de 1 mg.
O uso de marcadores bioquímicos de remodelação óssea como elemento
preditivo do risco de fratura em mulheres idosas foi conduzido por Gerdhem (78), que
utilizou 1.040 mulheres com idade de 75 anos, as quais foram acompanhadas por 4,6
anos em média sendo que 178 pacientes apresentaram pelo menos um tipo de fratura
durante o tempo de acompanhamento. Os autores utilizaram um total de 10
marcadores de remodelação óssea, entre formadores e reabsortivos, e puderam
observar que todos os marcadores achavam-se elevados em todas as pacientes que
apresentavam fratura em comparação com as que não apresentavam. Os dados
obtidos permitiram aos autores concluírem que os marcadores bioquímicos de
remodelação óssea, incluindo o CTX, podem ser utilizados como preditivos de fratura,
principalmente as que envolvem comprometimento do trabeculado ósseo.
A eficácia do uso de marcadores de remodelação óssea baseados nas
mensurações de telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I, (CTX) foi estudada na
população japonesa por Okabe et al (79), que empregou o componente plasmático para
monitorar os efeitos sobre a remodelação óssea em pacientes com osteoporose que
estavam sob terapia de reposição hormonal. Os pacientes foram analisados após 3 e 6
meses do início da terapia e os resultados encontrados levaram os autores a
concluírem que o emprego do Elecsys Beta-CrossLaps constitui um método sensível e
eficiente para monitorar a remodelação óssea na população japonesa.
Um estudo, realizado por Reginster et al (80) para avaliar os efeitos do raloxifeno,
envolveu 7.705 mulheres em período pós-menopausal, selecionadas aleatoriamente
para receber placebo ou doses diárias de raloxifeno (60 ou 120 mg por dia). Todas as
pacientes receberam doses diárias de cálcio (500 mg) e de vitamina D (400-600 UI).
Esse estudo teve por objetivo avaliar os efeitos do raloxifeno no pró-peptídeo
26
aminoterminal do pró-colágeno tipo I. Foram também analisados outros marcadores de
remodelação óssea como a osteocalcina, a fosfatase alcalina fração óssea e
fragmentos do telopeptídeo carboxiterminal considerada a excreção da creatinina. Os
resultados mostraram que ambas as doses produziram uma diminuição dos valores do
pró-peptídeo aminoterminal do colágeno I que correspondeu, em média, a 11,0% no
grupo placebo e 40,8% no grupo de recebeu raloxifeno permitindo concluir que pode
ser utilizado como preditivo na redução do risco de fratura vertebral para um período de
3 anos.
Garnero et al (75) compararam quatro diferentes marcadores bioquímicos de
remodelação óssea com a BMD e observaram que há uma variação entre 0 a 10%
entre mulheres pré-menopausadas, em relação a valores basais e uma variação acima
de 52% na mulheres pós-menopausadas cuja média de idade era de 81 anos indicando
que os marcadores são eficazes para refletir a condição metabólica óssea.
27
3 MÉTODOS
Para este estudo foram selecionados 36 pacientes do sexo feminino com idade
igual ou acima de 50 anos em período pós-menopausal, sendo divididas em dois
grupos: o primeiro constituído por 26 pacientes apresentando diminuição da densidade
mineral óssea consideradas osteopênicas ou osteoporóticas de acordo com os critérios
da Organização Mundial de Saúde e um segundo grupo formado por 10 pacientes
consideradas normais, todas selecionadas retrospectivamente a partir do banco de
dados do ambulatório de osteoporose da Disciplina de Endocrinologia da Universidade
Federal de São Paulo (UNIFESP).
Foram excluídas desta pesquisa as pacientes que apresentavam doenças
crônicas ou uso de medicação que afetasse a massa óssea como medicação corticóide
ou anti-convulsiva e com insuficiência renal crônica ou com doença hepática.
Igualmente excluídas, foram consideradas aquelas pacientes que porventura
apresentassem algum tipo de neoplasia devido à possibilidade de ocorrência de
metástase óssea.
Todas as pacientes com alteração da massa óssea foram questionadas se
estavam ou estiveram em passado recente sob terapêutica anti-reabsortiva como, por
exemplo aquela que utiliza alendronato.
Após inspeção da cavidade oral, foram selecionadas apenas pacientes
desdentadas totais ou desdentadas parciais na região de corpo de mandíbula a fim de
se evitarem causas locais que pudessem interferir com a reabsorção óssea destas
regiões.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP (anexo
1), sendo obtido consentimento por escrito das pacientes (anexo 2).
3.1 Exame de densitometria óssea
Todas as pacientes foram posicionadas em decúbito dorsal horizontal e
submetidas a exames de medida da densidade mineral óssea ( Figura 4), com duração
de 15 minutos para realizar a varredura, por meio de Dual X-ray Absorptiometry (DXA)
28
realizado exclusivamente no aparelho de marca Lunar do tipo DPXL, número de série
6244, e software DPXIQ versão 4.7. Foram realizadas leituras na região de colo de
fêmur direito e região lombar de L1 a L4, para fins diagnósticos, embora em nosso
estudo foram consideradas somente as leituras de colo de fêmur (anexo 3).
Figura 4. Paciente sendo submetida a exame de densitometria óssea no aparelho Lunar, na região de
colo de fêmur.
3.2 Exame de cintilografia óssea
Para o estudo do tecido ósseo foi utilizado um bisfosfonato, o MDP (metileno
difosfonato) por sua reconhecida afinidade com os cristais de hidroxiapatita (figura 5),
associado ao elemento radioativo 99mTc com meia vida curta (figura 6), em torno de 6
horas, com baixas exposições radioativas ao paciente (81) sendo que emitirá radiações
gama, a partir do núcleo atômico, durante seu processo de decaimento radioativo
podendo serem detectadas por uma câmara de captação em equipamento próprio e
seus dados poderão ser armazenados em computador além de serem geradas
imagens.
29
Figura 5. Frasco contendo MDP a ser
adicionado ao 99mTc .
Figura 6. Sala quente que contém o gerador de
molibdênio, protegido por barreira de chumbo,
a partir do qual se obtém, por eluição, solução
contendo o 99mTc a ser administrado.
Desta forma, as pacientes foram orientadas a comparecer na Coordenadoria de
Medicina Nuclear do Hospital São Paulo pertencente ao Departamento de Diagnóstico
por Imagem da UNIFESP tendo sido solicitado que removessem suas próteses, no
caso de fazerem uso das mesmas, e receberam cerca de 1 ml de solução de
radiofármaco, uma vez que este volume é dependente da atividade do material
radioativo, contendo amostras de MDP-99mTc equivalentes a 30 mCi (82) de atividade de
MDP-99mTc (figura 5), o qual foi administrado por via endovenosa ao paciente, no
antebraço direito na forma de bolo contínuo (figura 8). Os pacientes foram orientados a
aguardar em recinto próprio, nas dependências da Coordenadoria de Medicina Nuclear,
pelo período aproximado de 2 horas a fim de que ocorresse a completa absorção do
radiofármaco no tecido ósseo. Os pacientes foram orientados a ingerirem líquido para
que diminuísse a atividade radioativa circulante pela eliminação do radiofármaco não
fixado no esqueleto pelos rins por meio de filtração glomerular.
As imagens foram adquiridas em gama-câmara de 1 cabeça e que pudessem
oferecer leituras de sua captação pelo tecido ósseo com o auxílio do aparelho Elscint
SPX4 (figura 9). Após um milhão de contagens acumuladas, as imagens foram
armazenadas em computador (figura 10). Selecionaram-se áreas de interesse
correspondente ao osso e partes moles relacionadas (figura 11).
30
Figura 7. Adição do radioisótopo ao MDP
por técnico habilitado.
Figura 8. Administração do radiofármaco à
paciente por via endovenosa.
A B
Figura 9. Paciente sendo submetida a exame na gama-câmara. Exame localizado para captação de
radiação gama na região do colo de fêmur (A) e para a região da mandíbula (B).
Figura 10. Estação de trabalho, onde são tratadas as imagens obtidas na gama-câmara.
31
A B
Figura 11. Imagens de cintilografia óssea do quadril e crânio, destacando as áreas do fêmur (A) e corpo
de mandíbula (B) direitos.
Foram realizados registros de captação em duas regiões:
– região de colo de fêmur direito, com a paciente posicionada em decúbito dorsal,
orientada a permanecer imóvel nesta posição durante todo o período de exame
(figura 9A);
– região de corpo de mandíbula direita, com a paciente tendo sido orientada a ficar
em posição de decúbito lateral direito com apoio de cabeça (figura 9B).
Com a finalidade de se evitarem erros de leitura na contagem da radiação
emitida pelo radiofármaco, provenientes dos tecidos moles, radiação de background,
estabelecemos um índice que se baseou na razão entre o número de cintilações
observadas no tecido ósseo e o número de cintilações do tecido mole adjacente à área
de interesse, que para a região do fêmur correspondeu à região lateral da coxa, a fim
de se evitar a influência da radiação proveniente do aparelho urinário, órgão principal
de excreção do radiofármaco. Para a região de corpo de mandíbula a área de eleição
foi a região retromolar junto aos tecidos moles da área cervical lateral adjacente.
Desta forma, foram obtidos dois índices, denominados R1 e R2, quando referidos
respectivamente à mandíbula e ao fêmur, conforme se segue:
32
nº de cintilações da mandíbula nº de cintilações do fêmur R1 =
nº de cintilações do tecido mole da região retromolar
R2 =
nº de cintilações do tecido mole da lateral da coxa
3.3 Exame de marcador ósseo: CTX-plasmático
Os pacientes foram orientados a comparecerem em jejum de 8 horas no
ambulatório da Disciplina de Endocrinologia da UNIFESP no período da manhã,
sempre às 7 horas, início das atividades, tendo sido retirados 5,0 ml de sangue da
região do antebraço direito, com o devido consentimento do paciente, através de
sistema vacutainer de agulha descartável com tubo vacum de 5,0 ml.
O material retirado foi submetido a processo de centrifugação em 3.000 rpm pelo
período de 10 minutos, a fim se separar a fração figurada do plasma, e foi armazenado
sob refrigeração à temperatura de -2°C, com o objet ivo de não se permitirem quaisquer
tipos de alterações em algum de seus componentes, sendo posteriormente analisado
no aparelho Elecsys da Roche® pelo método Beta-Crosslaps a fim de se medirem as
concentrações do telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I provenientes da
reabsorção óssea (figura 12), cujos valores encontram-se relacionados no anexo 4.
Figura 12. Aparelho utilizado para analisar o CTX-plasmático.
33
3.4 Análise estatística
Para verificar a distribuição dos valores das variáveis estudadas foram utilizados
gráficos de dispersão e boxplot.
O boxplot é um gráfico que apresenta a distribuição dos valores tomando a
mediana como referência. São construídas “caixas”, cuja mediana é representada por
uma linha no interior das mesmas. Essas “caixas” representam os valores do intervalo
interquartil, que se referem aos valores compreendidos entre o percentil 25 e o
percentil 75. Desta forma, 50% dos valores centrais da distribuição encontram-se na
média entre os respectivos percentis.
O estudo da relação conjunta entre R1 e T-score e CTX foi feito através da
análise de Regressão Linear Múltipla. Foram ajustados modelos de regressão para
cada um dos grupos considerados.
Foi utilizado, para execução da análise estatística, o software SPSS 11.5.
Em todos os casos, o nível de rejeição para a hipótese de nulidade foi fixado
sempre em um valor de p ≤ 0,10( 10%), assinalando-se com um asterisco (*) os valores
estatisticamente significantes.
34
4 RESULTADOS
O primeiro passo para o estudo destes dados foi a confecção de gráficos e
tabelas que permitiram obter indicações dos resultados obtidos pela aplicação de
técnicas estatísticas, bem como avaliar a viabilidade das mesmas (anexos 5 a 8). Isto
posto, dada a natureza das variáveis estudadas, foram calculadas medidas-resumo
(Tabelas 1, 2 e 3) e construídos gráficos de dispersão e boxplot que trazem a
distribuição conjunta das grandezas estudadas nos dois grupos considerados (figuras
13 a 26).
Tabela 1 – MEDIDAS-RESUMO DA IDADE, MANDÍBULA, PART ES MOLES E R1,
NOS DOIS GRUPOS ESTUDADOS
Medidas Idade Mandíbula-no de cintilações
Partes moles-no de cintilações
R1
Controle Doente Controle Doente Controle Doente Controle Doente
N 10 26 10 26 10 26 10 26
Média 58,80 67,54 11549,50 13281,50 6901,60 7452,35 1,69 1,84
DP 4,85 9,51 1810,24 2138,34 1439,07 1404,32 0,13 0,45
Mínimo 51,00 51,00 8390,00 8328,00 4801,00 4883,00 1,46 1,21
Máximo 68,00 85,00 14253,00 18053,00 9785,00 9785,00 1,86 2,89
N = tamanho da amostra; DP = desvio-padrão.
Tabela 2 – MEDIDAS-RESUMO DO FÊMUR, DA COXA E R 2, NOS DOIS GRUPOS
ESTUDADOS
Medidas Fêmur-no de cintilações Coxa-no de cintilações R2
Controle Doente Controle Doente Controle Doente
N 10 26 10 26 10 26
Média 9192,80 10028,31 2798,90 3616,88 3,36 2,94
DP 2607,46 2106,24 542,70 764,63 0,91 1,09
Mínimo 6440,00 6644,00 1567,00 2473,00 2,10 1,51
Máximo 12799,00 14802,00 3269,00 4804,00 4,47 5,72
N = tamanho da amostra; DP = desvio-padrão.
35
Tabela 3 – MEDIDAS-RESUMO DO BMD/NECK, T-SCORE/NECK E CTX, NOS DOIS
GRUPOS ESTUDADOS
Medidas BMD/neck Tscore/neck CTX (ng/mL)
Controle Doente Controle Doente Controle Doente
N 10 26 10 26 10 26
Média 0,99 0,73 0,09 -2,18 0,20 0,27
DP 0,10 0,08 0,80 0,65 0,08 0,25
Mínimo 0,86 0,58 -0,97 -3,33 0,05 0,01
Máximo 1,18 0,92 1,30 -1,15 0,30 0,81
N = tamanho da amostra; DP = desvio-padrão.
2610N =
Grupo
DoenteControle
R1
6
5
4
3
2
1
2610N =
Grupo
DoenteControle
R2
6
5
4
3
2
1
Figura 13. Boxplot da cintilografia de mandíbula. Figura 14. Boxplot da cintilografia do fêmur.
36
Tscore/neck
-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5
R2
6
5
4
3
2
1
Tscore/neck
1,51,0,50,0-,5-1,0
R2
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
Figura 15. Gráfico de dispersão entre T-score e
cintilografia do colo de fêmur do grupo doente.
Figura 16. Gráfico de dispersão entre T-score e
cintilografia do colo de fêmur do grupo controle.
Tscore/neck
-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5
R1
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
Tscore/neck
1,51,0,50,0-,5-1,0
R1
1,9
1,8
1,7
1,6
1,5
1,4
Figura 17. Gráfico de dispersão entre T-score e
cintilografia da mandíbula do grupo doente.
Figura 18. Gráfico de dispersão entre T-score e
cintilografia da mandíbula do grupo controle.
37
2610N =
Grupo
DoenteControle
CT
X1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
CTx ng/mL
1,0,8,6,4,20,0
Tsc
ore/
neck
2
1
0
-1
-2
-3
-4
GRUPO
Doente
Controle
Figura 19. Boxplot do CTX para o grupo controle e
doente.
Figura 20. Gráfico de dispersão do CTX e T-score
para os dois grupos.
CTx ng/mL
,4,3,2,10,0
R1
1,9
1,8
1,7
1,6
1,5
1,4
CTx ng/mL
,4,3,2,10,0
R2
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
Figura 21. Gráfico de dispersão entre CTX x R1
para o grupo controle.
Figura 22. Gráfico de dispersão entre CTX x R2
para o grupo controle.
38
O estudo da relação conjunta entre R1 e CTX foi feito através da análise de
regressão linear simples.
Os resultados inferenciais para o grupo de pacientes doentes revelaram que o
Ln(R1), ou seja, o logaritmo neperiano do R1, apresenta relação linear estatisticamente
significante com o Ln(CTx) (logaritmo neperiano do CTx) (p=0,067) e com o T-score
(p=0,018), conforme sugerem os gráficos das figuras 23 e 24 e a tabela 4, com o
resumo inferencial.
Logaritmo neperiano do CTx
0-1-2-3-4-5
Log
arit
mo
nep
eria
no d
o R
1
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Tscore/neck
-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5
Log
arit
mo
nep
eria
no d
o R
1
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Figura 23. Gráfico de dispersão que relaciona o
CTX com a atividade metabólica da mandíbula no
grupo de pacientes doentes através de função
logarítmica.
Figura 24. Gráfico que relaciona, por meio de
logaritmo neperiano, a atividade metabólica da
mandíbula com o T-score obtido do colo de fêmur
direito no grupo de pacientes doentes.
Tabela 4 – RESULTADOS INFERENCIAIS DO MODELO DE REG RESSÃO LINEAR
MÚLTIPLA PARA O GRUPO DOENTE
Modelo Coeficientes Erro padrão Nível descritivo (p)
Constante 0,300 0,147 0,053*
T-score -0,200 0,078 0,018*
Ln(CTx) 0,082 0,042 0,067*
39
Desta forma, para o grupo doente, pode-se estimar o valor do Ln(R1) por
intermédio do T-score e do Ln(CTx) através da seguinte equação de regressão:
( ) ( )CTxLnTscoreRLn .082,0.200,0300,01 +−=
A seguir estão as interpretações dos parâmetros estimados na equação acima:
-0,200 é o decréscimo no Ln(R1) a cada aumento de uma unidade do T-score;
0,082 é o acréscimo no Ln(R1) a cada aumento de uma unidade do Ln(CTx).
Os resultados do ajuste do modelo de regressão para o grupo controle
mostraram que o Tscore2 (quadrado do Tscore) (p=0,038) e o Ln(CTx) (p=0,172) estão
linearmente associados com o Ln(R1), conforme sintetizam os gráficos das figuras 25 e
26 e a tabela 5.
Logaritmo neperiano do CTx
-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0
Log
arit
mo
nep
eria
no d
o R
1
,7
,6
,5
,4
,3
Quadrado do TScore
2,01,51,0,50,0-,5
Log
arit
mo
nep
eria
no d
o R
1
,7
,6
,5
,4
,3
Figura 25. Gráfico que relaciona a atividade
metabólica da mandíbula com CTX do grupo
controle através de função logarítmica.
Figura 26. Gráfico que relaciona a atividade
metabólica da mandíbula, em logaritmo neperiano
e Tscore2 para as pacientes do grupo controle.
40
Tabela 5 – RESULTADOS INFERENCIAIS DO MODELO DE REG RESSÃO LINEAR
MÚLTIPLA PARA O GRUPO CONTROLE
Modelo Coeficientes Erro padrão Nível descritivo (p)
Constante 0,572 0,033 <0,001*
Tscore2 -0,085 0,044 0,089*
Para o grupo controle, a equação de regressão estimada é dada por:
( ) TScore0,085.0,572RLn 21 −=
A seguir é fornecida a interpretação do parâmetro estimado na equação acima
onde -0,085 é o decréscimo no Ln(R1) a cada aumento de uma unidade do quadrado
do TScore.
41
5 DISCUSSÃO
A revisão da literatura torna evidente que os avanços científicos observados nas
últimas décadas permitiram o desenvolvimento de tecnologias na área da saúde que
contribuíram de forma notável não somente para a obtenção de diagnósticos mais
precisos, e por métodos menos invasivos, mas também para o tratamento de muitas
doenças resultando em maior expectativa de vida com qualidade. Sabe-se que uma
gama variada de doenças compromete o metabolismo ósseo e que portanto necessita
ser considerada a fim de serem observados os fatores que podem ser modificadores de
turnover ósseo propondo, mesmo, sua correção quando justificada. Assim autores
como Mulligan et al (40) sugerem que: “os dentistas deveriam saber recomendar doses
de cálcio e vitamina D (83,84) para cada grupo etário e promoverem orientação de uso
adequado desses produtos ao seus pacientes”. Embora existam autores que
preconizam uma ação direta do cirurgião dentista sobre certos fatores que influenciam
a massa óssea, é de nosso entendimento que tais prescrições, em nosso meio, são
mais bem conduzidas quando por profissional médico, tendo em vista o conjunto das
implicações sistêmicas associadas, mas este fato não debita importância de se
valorizar a necessidade de se avaliar o perfil metabólico do tecido ósseo pelo cirurgião
dentista.
Sabe-se que a osteoporose constitui-se na mais prevalente das doenças
osteometabólicas que acometem o indivíduo adulto segundo reconhece a Organização
Mundial de Saúde (37,38). Várias alterações envolvendo os ossos maxilares,
relacionadas à ocorrência de osteoporose, são conhecidas como o aumento da perda
de dentes após a menopausa, a atrofia maxilar, a diminuição da crista óssea alveolar, a
diminuição da espessura da cortical basal mandibular, e modificações no padrão
trabecular, além de outras modificações, estão amplamente investigadas e
documentadas na literatura, sendo unânimes as opiniões dos diversos autores sobre a
influência da osteoporose sobre os ossos maxilares (46-48,53,54). Dessa forma
consideramos absolutamente estabelecida a relação existente entre osteoporose e os
ossos maxilares tendo em vista a extensa documentação da literatura. É sob esse
aspecto que o cirurgião dentista tem um importante papel a ocupar, como profissional
de saúde que é, no sentido de reconhecer tais alterações e orientar seus pacientes a
42
procurarem tratamento médico adequado, além de compreender como tal condição
pode comprometer a saúde bucal de seus pacientes (55,57,59).
Há que se considerar que essa população de pacientes está freqüentemente sob
terapêutica anti-reabsortiva, fazendo uso de bisfosfonatos, os quais são modificadores
do turnover ósseo e que portanto precisa ser considerada frente às intervenções que
se pretende fazer junto ao tecido ósseo. Nesse sentido é sugerido na literatura (85) o
desenvolvimento de novos métodos que permitam determinar se medicações utilizadas
no tratamento da osteoporose causam efeito positivo ou negativo sobre os ossos
maxilares em diferentes situações clínicas. Devemos considerar que é relativamente
recente o uso de bisfosfonatos no tratamento da osteoporose e que portanto o
conhecimento acumulado de seus efeitos sobre o metabolismo ósseo junto aos ossos
maxilares ainda está sendo adquirido. Basta lembrar que o primeiro caso publicado da
ocorrência de osteonecrose envolvendo o osso mandibular foi em 2003 e que somente
nos últimos 2 anos tem se tornado crescente, na literatura, os relatos de osteonecrose
associados ao uso de bisfosfonatos (85,86). Os fármacos modificadores de turnover
ósseo, principalmente os bisfosfonatos, têm merecido cada vez mais atenção da
comunidade científica e em particular da Odontologia, como se pode notar nas mais
recentes recomendações da American Dental Association, que manifestou parecer por
meio de seu conselho para assuntos científicos (88).
Os pacientes portadores de neoplasia maligna e que têm metástase em tecido
ósseo também tem seu turnover ósseo bastante modificado devido ao fato de fazerem
uso de anti-reabsortivos, como o ácido zoledrônico (Zometa®) utilizado para prevenir a
hipercalcemia da malignidade. Esse fármaco faz com que o tecido ósseo se torne
metabolicamente inativo, por assim dizer, devido à redução de sua capacidade
remodeladora predispondo-o à ocorrência de osteonecrose quando manipulado
cirurgicamente (89). Poder conhecer o nível de atividade metabólica no tecido ósseo
poderá orientar os cirurgiões dentistas quanto à oportunidade cirúrgica de se intervir
nos maxilares sempre que houver esta necessidade de manipulação, de maneira a
reduzir a probabilidade de ocorrência de osteonecrose nesta população de pacientes.
Sob esse aspecto entendemos que deveria haver uma atuação multiprofissional entre
médicos e cirurgiões dentistas no sentido de se prevenir a ocorrência de osteonecrose
entre os indivíduos que serão submetidos à terapêutica anti-reabsortiva. Uma avaliação
43
odontológica prévia à instituição deste tipo de terapia modificadora do metabolismo
ósseo seria de grande valia e deveria fazer parte de um protocolo a ser observado.
Dessa forma se faz necessário conhecer o perfil metabólico do tecido ósseo a
ser manipulado cirurgicamente e o uso de marcadores bioquímicos de remodelação
óssea encontram sua maior aplicação sendo o marcador CTX plasmático, o que
apresenta melhor correlação histomorfométrica (4,75) com as alterações remodelativas
que ocorrem no tecido ósseo.
Procuramos, em nosso estudo, comparar a atividade metabólica do tecido ósseo
no colo do fêmur com a atividade metabólica do osso mandibular de maneira a
determinar se alterações do metabolismo ósseo que se verificam no colo do fêmur
também ocorrem o osso mandibular e se tal fato ocorre na mesma intensidade.
O motivo pelo qual escolhemos comparar o colo de fêmur com a região de corpo
de mandíbula reside no fato de que estas estruturas anatômicas são mais
corticalizadas guardando, sob este aspecto, semelhança com o osso mandibular.
Ressalte-se, ainda, que os valores de densitometria óssea obtidos por varredura de
DXA, são freqüentemente realizados em região do colo de fêmur e de coluna vertebral,
de L1 a L4, mas as estruturas vertebrais são de predominância trabecular (90) não se
assemelhando, portanto, às da mandíbula. Outro fator importante que nos levou à
escolha do colo de fêmur e não de coluna vertebral é que esta se torna sede de muitos
processos osteodegenerativos em indivíduos de idade mais avançada o que poderia
comprometer os resultados.
Ao analisarmos os níveis de captação de radioisótopo que ocorrem na
mandíbula e no colo do fêmur, expressos respectivamente pelos índices R1 e R2,
podemos notar pela análise do boxplot (figuras 13 e 14),valores de distribuição
diferentes e medianas igualmente diversas .Torna-se necessário lembrar que embora o
osso mandibular esteja submetido à ação de forças de mastigação e às tensões de
seus músculos, é o colo do fêmur que está sujeito às maiores solicitações de forças
tendo em vista que tem a incumbência de suportar boa parte da carga de todo o corpo
além de apresentar volume ósseo maior que o da mandíbula e ter a direção de seus
vetores de força bruscamente modificada na região do colo sendo portanto, área de
maior remodelação óssea. Por todas estas razões seus índices de captação de
radioisótopo são diferentes, sendo R1 cerca de uma vez e meia menor que R2 como
pode ser observado nos anexos 5 e 6. Este fato confirma a falta de relação
44
estatisticamente significativa quando se cruzam valores de R1 com R2 razão pela qual
estas possíveis relações foram investigadas por outros meios. Assim, pode-se observar
que o nível de captação na mandíbula é mais heterogêneo entre os indivíduos do grupo
doente, podendo ser explicado devido ao fato deste grupo ser constituído por pacientes
osteopênicos e osteoporóticos, com diferentes graus de remodelação óssea, sendo
que 14 dos 26 pacientes doentes tomam medicação anti-reabsortiva justificando assim
uma maior variação no índice R1.
Por outro lado ao se analisar o nível de captação do radioisótopo na região do
colo de fêmur, expresso por R2, o boxplot (figura 14) mostra que o grupo controle
apresenta valor mediano mais elevado que o do grupo doente que pode ser explicado
devido ao fato de que muitas destas pacientes doentes apresentam baixa de turnover
ósseo por uso de medicação anti-reabsortiva causando tal efeito na análise deste
grupo.
Procuramos analisar a relação entre os valores de densitometria óssea,
expressa pelo T-score, obtidos no colo de fêmur, e o nível de captação de radioisótopo
dessa região do fêmur, expressa pelo índice R2 considerando os grupos doente e
controle, respectivamente, apresentados nos gráficos das figuras 15 e 16.
Considerando o grupo doente, o gráfico de dispersão (figura 15) sugere que quanto
menor o valor de T-score menor tende a ser o índice de captação de radioisótopo
expressa por R2. O mesmo comportamento não se verificou na análise do grupo
controle conforme é sugerido no gráfico (figura 16), no qual à medida que diminui o
valor de T-score, maior tende a ser o valor de R2.
O passo seguinte consistiu em se investigar a relação do T-score com o nível
metabólico da mandíbula expresso pelo índice R1. Quando considerado o grupo
doente, observa-se no gráfico de dispersão (figura 17) que à medida que diminui o
valor de T-score, verifica-se uma elevação dos índices de R1. Esta mesma investigação
também considerada para o grupo controle, conforme ilustração gráfica (figura 18), não
mostrou um padrão de comportamento claramente definido.
Estes estudos preliminares nos sugerem que, para indivíduos do grupo doente, o
conhecimento dos valores de T-score é útil na indicação de possível alteração
metabólica envolvendo o osso mandibular. Devemos lembrar que o T-score fornece a
densidade mineral óssea mas não nos contempla com informações a cerca da
45
atividade metabólica a qual é melhor representada pelos marcadores de remodelação
óssea.
A análise gráfica do boxplot considerando os valores de CTX para os dois
grupos de pacientes constantes (figura 19) mostrou haver para o grupo controle uma
distribuição mais homogênea. Por outro lado, para o grupo de pacientes com alteração
da densidade mineral óssea, denominado grupo doente, a distribuição se mostra
menos homogênea sendo esta constatação compatível com o variado grau de
telopeptídeos carboxiterminais do colágeno tipo I, CTX, lançados na circulação
sanguínea e detectadas por este tipo de exame, neste grupo de pacientes, sugerindo
haver ocorrência de remodelação óssea entre os indivíduos.
O gráfico de dispersão entre o CTX e o T-score (figura 20) revelou e confirmou
um comportamento esperado e coerente dos valores de CTX compatíveis com
correlações clínicas obtidas dos pacientes, mostrando-se útil e confiável na avaliação
da atividade metabólica do tecido ósseo. Assim, pode-se observar que o grupo controle
apresenta valores de T-score dentro dos limites de normalidade com valores de CTX
compatíveis com o nível de remodelação óssea esperada.
Os valores de CTX para o grupo doente também se mostraram coerentes com
os achados clínicos, variando desde valores próximos de zero, justificado pelo uso de
medicação antireabsortiva a qual reduz de forma eficiente o turnover ósseo resultando
em baixa remodelação óssea, até valores elevados de CTX entre os pacientes que não
fazem uso deste tipo de medicação, mas com alto grau de remodelação óssea .
É importante ressaltar que o T-score fornece apenas o valor da densidade
mineral óssea obtida no momento do exame , mas que pode não refletir a verdadeira
condição metabólica do tecido ósseo como pode ser constatado no gráfico da figura -
20 no qual para valores de T-score próximos do limite de normalidade verificam-se
valores de CTX elevados, indicando alto grau de reabsorção óssea. Por outro lado,
valores de T-score considerados baixos, como resultados de possível elevação da
atividade reabsortiva, caracterizando baixa densidade mineral óssea, apresentam
valores de CTX igualmente baixos chegando a níveis próximos de zero como
consequência da baixa remodelação óssea o que pode ser explicado devido ao uso de
antireabsortivos.
46
Com a finalidade de aproximar valores e diminuir a variabilidade existente entre
os dados levantados nesta pesquisa foram aplicados recursos, freqüentemente
utilizados na análise estatística, de utilização de logaritmo neperiano visando à
obtenção de uma relação mais linear, pois tais relações são mais fáceis de serem
analisadas. Desta forma pudemos observar através do gráfico de dispersão (figura 23)
que ao se analisar a relação entre a atividade metabólica da mandíbula, R1, e os
valores encontrados para o CTX, entre os indivíduos doentes, ambos expressos na
forma de logaritmo neperiano, verificou-se importante tendência de relação entre
ambos apresentando um nível descritivo p=0,067 para a amostra de 26 pacientes
doentes. Este resultado nos permite afirmar que o exame de CTX plasmático é útil na
estimação da atividade metabólica do osso mandibular. Desta forma, o exame de CTX
plasmático mostra-se clinicamente mais vantajoso por ser um exame de fácil
realização,com um mínimo de desconforto para o paciente, sem exposição de radiação
ionizante, podendo ser repetido sempre que solicitado,não exigindo maiores intervalos
de tempo entre os registros anteriormente realizados como ocorre para o exame de
densitometria óssea que para detectar eventual alteração no comportamento ósseo
requer um intervalo mínimo de 6 meses a 1 ano, além de não ser exame de custo
elevado.
Todas estas evidências são concordantes com a literatura, que indica o uso do
CTX como método clínico eficiente e confiável para se monitorar não só a atividade
metabólica do tecido ósseo, mas também a eficácia terapêutica de drogas utilizadas no
tratamento da osteoporose (4,73).
Os resultados inferenciais mostraram que, através dos valores do CTX e do T-
score, utilizando transformações matemáticas adequadas, tornou-se possível conhecer
(estimar) o nível de R1 dos indivíduos doentes. O mesmo não pode ser investigado
entre os indivíduos do grupo controle, em virtude do tamanho reduzido da amostra.
Este estudo apresenta algumas limitações que merecem ser citadas. A primeira
é o número reduzido de indivíduos que compõem o grupo controle, apenas 10. A
segunda limitação é o fato de que muitos dos pacientes que constituem o grupo doente
e que apresentam valores de T-score baixo já estavam sob terapia anti-reabsortiva
fazendo uso de alendronato o que gerou, num primeiro instante, uma certa
discrepância nas correlações. Deve-se destacar que correlações devem ser feitas
levando-se sempre em conta as informações clínicas relacionadas a cada paciente sob
47
o risco de se cometerem erros na interpretação de dados. Embora não haja, ainda, um
valor de corte para o CTX a partir do qual possamos classificar claramente os
indivíduos como tendo alto, baixo ou mesmo suprimido o turnover este método se
mostra útil e sensível na avaliação da atividade remodelativa do tecido ósseo.
Entendemos que um número maior de estudos deva ser realizado nesta área
visando a trazer maiores contribuições para o entendimento do comportamento do
metabolismo ósseo envolvendo os ossos maxilares. Esperamos, de forma modesta, ter
dado nossa contribuição.
48
6 CONCLUSÕES
1. Não existe correlação entre o nível de captação de radioisótopo do osso do colo
femural e o da região de corpo da mandíbula.
2. O uso clínico do marcador bioquímico de remodelação óssea CTX plasmático, no
grupo doente, mostrou ser útil e confiável para indicar o nível de captação do
radioisótopo do osso mandibular podendo sugerir eventual alteração metabólica.
49
7 ANEXOS
Anexo 1 – Projeto de pesquisa, submetido à aprovaçã o do Comitê de Ética Médica da UNIFESP
50
Anexo 2 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecid o
Título do projeto: avaliação da densidade mineral óssea em pacientes osteopênicos e osteoporóticos e
sua relação com o osso mandibular
A- O(a) paciente________________________________________ ,ou seu responsável, o (a)
Sr(a)__________________________ declara que dá plena autorização ao cirurgião dentista(a)
Glacio Avolio, inscrito(a) no CROSP sob o nº 21301 para proceder às investigações necessárias ao
diagnóstico do seu estado de saúde, bem como executar o exame designado de estudo da densidade
mineral óssea e todos os procedimentos que o incluem, podendo o referido profissional valer-se do
auxílio de outros profissionais de saúde.
Declara, outrossim, que o referido cirurgião dentista, atendendo ao disposto nos artigos 56 e 59 do
Código de Ética e no art. 9da Lei 8078 (abaixo transcritos) e após a apresentação de métodos
alternativos, sugeriu o exame-diagnóstico de avaliação cintilográfica da mandíbula e do fêmur,
apresentando informações detalhadas sobre o diagnóstico e sobre os procedimentos a serem
adotados para ser autorizado.Informou ainda que o exame de densitometria óssea a que serei
submetida levará cerca de 20 minutos e que não trará danos à minha saúde.Declara ainda que será
efetuada a coleta de aproximadamente 3 ml de sangue por punção periférica da veia do antebraço e
que este material será analisado em laboratório para verificar a eventual presença de componentes
provenientes do tecido ósseo.
B- Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram lidas para
mim, descrevendo o exame e o procedimento de cintilografia óssea que deverá ter um tempo médio
de duração de 2oras.
Foi discutido com o Dr. Glacio a minha decisão de aceitar este procedimento e ficaram claros para
mim quais são os propósitos dos procedimentos a serem adotados e seu desconforto e risco
destacados na carta de informação anexa.Ficou claro também que as despesas serão cobertas pela
instituição pública e que tenho acesso direto garantido aos documentos médicos e financeiros
relacionados ao procedimento. Concordo voluntariamente com o que será realizado e poderei retirar
o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo
ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou meu atendimento neste serviço.
C- Declaro, ainda, que as informações foram prestadas de viva voz pelo cirurgião dentista, tendo sido
perfeitamente entendidas e aceitas.
Declaro, igualmente, estar ciente de que o exame adotado não assegura a garantia de cura e que a
evolução da doença e o resultado do tratamento adotado pode obrigar o cirurgião dentista a modificar
as condutas inicialmente propostas, sendo que neste caso, fica o mesmo autorizado, desde já, a
tomar providências necessárias para tentar a solução dos problemas surgidos, segundo seu
julgamento.
51
D- Certifico que o Dr. Glacio me informou sobre a natureza e características do exame proposto, bem
como dos resultados esperados e de outros riscos conhecidos,complicações e benefícios esperados
aos exames propostos e as formas alternativas de exames.
E- Em qualquer etapa do estudo você terá acesso aos profissionais responsáveis pela pesquisa para o
esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal investigador é o Dr. Glacio Avolio que pode ser
encontrado na Rua Tenente Gomes Ribeiro, 57, na Vila Clementino, na cidade de São Paulo-SP,
telefone 5573-2075. Se você tiver qualquer dúvida que não tenha sido esclarecida pelo cirurgião
dentista sobre questões relacionadas aos procedimentos propostos, com implicações éticas relativas
à imprudência, negligência ou imperícia, entre em contato com a Comissão de Ética em Pesquisa,
localizada na Rua Botucatu, 572 cj 14, telefones 5571-1062.
Assinatura do Paciente ________________________________
Assinatura do Responsável ________________________________
Cidade ____________________________ Estado_________________________ Data: ___/___/______
Dr. Glacio Avolio
Rua Ten. Gomes Ribeiro, 57 cj 22 – Fone: 5573-2075
V. Clementino – CEP 04038-040 – São Paulo- SP
52
Anexo 3 – Modelo de exame impresso de densitometria óssea para o colo do fêmur
53
Anexo 4 – Modelo de exame de CTX com valores de ref erência
54
A seguir encontra-se relacionados os resultados obtidos através dos exames de densitometria óssea, de
cintilografia óssea e de CTX plasmático, este último, relacionado junto com os achados de densitometria
óssea. Estes valores acham-se relacionados em duas tabelas: uma para o grupo com alteração de
densidade mineral óssea e outro para o grupo controle.
Anexo 5 – Resultados da cintilografia óssea do grup o controle
Paciente Iniciais Idade Mandíbula Partes moles R1 Fêmur Coxa R2 1 MAS 61 9975 5698 1,75 7173 3269 2,19 2 ACT 53 12078 7516 1,61 12799 2862 4,47 3 VMM 56 12022 6662 1,8 8760 2312 3,79 4 DCF 57 8390 4801 1,75 6499 3018 2,15 5 EGR 68 9413 5574 1,69 6557 3119 2,10 6 MLA 61 11949 7896 1,51 10277 3261 3,15 7 MLS 59 14253 9785 1,46 12005 3115 3,85 8 MSG 51 11716 6642 1,76 12765 3048 4,19 9 MAS 62 12112 6512 1,86 8653 2418 3,58 10 URC 60 13587 7930 1,71 6440 1567 4,11
Anexo 6 – Resultados da cintilografia óssea do grup o doente
Paciente Iniciais Idade Mandíbula Partes moles R1 Fêmur Coxa R2 1 MA 51 14751 6919 2,13 11153 4692 2,38 2 FRS 69 10880 5479 1,99 7994 3884 2,06 3 NFZ 70 10696 5926 1,80 8909 4686 1,90 4 FMM 63 8328 4883 1,71 6644 2473 2,69 5 PC 78 12240 8229 1,49 7239 4804 1,51 6 MLL 71 12045 5327 2,26 9264 3479 2,66 7 AC 85 16205 8015 2,02 8770 4250 2,06 8 GCA 73 14749 8303 1,78 9268 4525 2,05 9 MDF 76 10404 8605 1,21 9402 3987 2,36 10 LHF 62 18053 6779 2,66 7030 2635 2,67 11 JFA 52 13712 7617 1,8 10627 3425 3,10 12 MLS 56 14253 9785 1,46 12005 3115 3,85 13 MMK 60 14800 8036 1,84 10088 3377 2,99 14 MAC 57 13825 7769 1,78 10523 3369 3,12 15 FV 57 11868 7280 1,63 14571 3186 4,57 16 MK 71 14050 7386 1,9 8866 4733 1,87 17 MBS 66 11409 8821 1,29 14802 2587 5,72 18 MGL 77 14017 9645 1,45 9320 3415 2,73 19 AAM 65 14036 7118 1,97 10011 3578 2,80 20 GW 79 15626 5414 2,89 9400 4187 2,25 21 LCS 84 11030 7322 1,51 10325 2752 3,75 22 HS 80 14225 8002 1,78 10262 4271 2,40 23 SOA 66 15315 5311 2,88 9613 4215 2,28 24 AMB 61 13717 7398 1,85 10423 2480 4,20 25 ARL 64 13766 9627 1,43 9512 3317 2,87 26 AMA 63 11319 8765 1,29 14715 2617 5,62
55
Anexo 7 – Resultados de densitometria óssea e CTX d o grupo controle (pacientes do grupo
controle não fizeram uso de alendronato)
Paciente BMD/neck Tscore/neck Zscore/Ft Bisfosfonato CTX 1 1,181 0,84 1,03 0 0,113 2 0,864 -0,86 0,23 0 0,164 3 0,991 0,09 0,7 0 0,241 4 0,985 -0,52 0,20 0 0,288 5 1,091 1,30 2,6 0 0,053 6 1,093 0,94 1,78 0 0,186 7 0,888 -0,97 0,39 0 0,234 8 0,905 0,63 0,34 0 0,297 9 0.958 -0,18 0,50 0 0,291 10 0,931 -0,40 -0,30 0 0,122
Anexo 8 – Valores de Densitometria Óssea e de CTX d o Grupo Doente
Paciente BMDtotal BMD Tscore Zscore CTX Alendronato 1 0,783 0,732 -2,10 -1,30 0,254 0 2 0,758 0,756 -1,90 -0,20 0,814 0 3 0,754 0,761 -2,00 -0,20 0,069 0 4 0,849 0,763 -1,81 -0,24 0,034 1 5 0,805 0,762 -1,80 0,00 0,179 0 6 0,648 0,600 -3,16 -1,31 0,116 1 7 0,621 0,580 -3,33 -1,08 0,212 1 8 0,739 0,695 -2,40 0,80 0,374 1 9 0,633 0,603 -3,14 -1,01 0,010 1 10 0,710 0,634 -2,88 -1,55 0,135 1 11 0,945 0,801 -1,50 -0,90 0,689 0 12 0,859 0,821 -1,33 -0,48 0,362 1 13 0,781 0,719 -2,18 -0,96 0,181 0 14 0,819 0,752 -1,90 -0,65 0,631 0 15 0,888 0,821 -1,32 -0,41 0,775 0 16 0,764 0,663 -2,64 0,18 0,386 1 17 0,630 0,649 -2,76 -0,72 0,066 1 18 0,976 0,843 -1,15 -0,05 0,276 1 19 0,949 0,717 -2,19 -0,57 0,082 0 20 0,714 0,644 -2,80 -0,55 0,077 1 21 0,739 0,750 -1,91 0,38 0,052 1 22 0,920 0,833 -1,22 0,38 0,577 0 23 0,791 0,664 -2,63 -1,20 0,042 1 24 0,750 0,675 -2,54 -1,11 0,061 0 25 1,060 0,920 -1,27 0,09 0,486 0 26 0,747 0,704 -2,74 -2,30 0,019 1
Uso de alendronato: 1 = faz uso; 0 = não faz uso
56
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Abstract
Purpose: The purpose of this study was to determine if the use of serum C-terminal
cross-linked telopeptide carboxiterminal of type I collagen, called s-CTX, is useful to the
interpretation of the mandibular bone turnover in osteoporosis, one of the most common
metabolic bone disease in the elderly affecting approximately 30% of postmenopausal
women and leading to enhanced mandibular bone mass because it correlates with
overall skeletal bone mass. Methods: This experimental study included 36
postmenopausal women with 50 years of age or older, being 26 considered osteopenic
or osteoporotic according to the World Health Organization’s criteria, and 10 considered
normal. Three assays were employed: dual energy absorptiometry, DXA, in the femur
area to analyze the bone mineral density, scintigraphy bone using 99mTc labeled
radiopharmaceutical, diphosphonate to analyze bone metabolism and serum cross-
linked telopeptide of type I collagen, called s-CTX, a biochemical bone resorption
marker. Results: The data shows a linear relationship statistically significant (p< 0.06)
with s-CTX and mandibular bone turnover. Conclusion: serum cross-linked telopeptide
of type I collagen is an important assay to determine bone turnover in osteopenic and
osteoporotic patients and permits evaluate the mandibular bone turnover.
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