Infecções FúngicasInfecções Fúngicas

Alessandra de Cássia Gonçalves MoreiraUnidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul(HRAS)/SES/DF

www.paulomargotto.com.br 5/1/2009

Infecções FúngicasInfecções Fúngicas

Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN que ficam internados na UTI por mais que ficam internados na UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a Taxa de Mortalidade seja de 30-75%. Taxa de Mortalidade seja de 30-75%. A nível mundial, 10% dos recém-A nível mundial, 10% dos recém-nascidos (RN) com peso ao nascer < nascidos (RN) com peso ao nascer < 1000g apresentam infecção fúngica. 1000g apresentam infecção fúngica.

Elas podem estar presentes ao Elas podem estar presentes ao nascimento ou serem adquiridas mais nascimento ou serem adquiridas mais tardiamente. tardiamente.

Transmissão verticalTransmissão vertical

Forma sistêmica: grave nos Forma sistêmica: grave nos menores de 1000g com menores de 1000g com mortalidade superior a 60%mortalidade superior a 60%

Forma cutânea com Forma cutânea com rash rash eritematoso máculo-papulareritematoso máculo-papular

Fatores de risco:Fatores de risco: presença de dispositivo intra-presença de dispositivo intra-

uterino uterino cerclagem do colo uterino cerclagem do colo uterino

Transmissão HorizontalTransmissão Horizontal

Diagnosticada em geral por volta Diagnosticada em geral por volta da segunda ou terceira semana da segunda ou terceira semana de vidade vida

Fatores predisponentes:Fatores predisponentes:

RN com menos de 32 semanas de idade RN com menos de 32 semanas de idade gestacionalgestacional

Colonização fúngica préviaColonização fúngica prévia

Uso prolongado de antibiótico de largo Uso prolongado de antibiótico de largo espectro (> 7 dias)espectro (> 7 dias)

Uso de cateter venoso central ou arterial Uso de cateter venoso central ou arterial

Entubação prolongada (> ou = 7 dias)Entubação prolongada (> ou = 7 dias)

Nutrição parenteral total: soluções Nutrição parenteral total: soluções hipertônicas de glicose e lipídeoshipertônicas de glicose e lipídeos

Fatores predisponentes:Fatores predisponentes:

Drogas: Corticóides, Bloqueadores Drogas: Corticóides, Bloqueadores H2, Aminofilina, HeparinaH2, Aminofilina, Heparina

Cirurgias gastrintestinais: o intestino Cirurgias gastrintestinais: o intestino é o reservatório da é o reservatório da CandidaCandida. .

Anomalias congênitas: onfalocele, Anomalias congênitas: onfalocele, cardiopatias congênitas. cardiopatias congênitas.

Derivações ventrículo-peritonaisDerivações ventrículo-peritonais Jejum prolongadoJejum prolongado

Manifestações clínicasManifestações clínicas Instabilidade térmica (ficar atento à Instabilidade térmica (ficar atento à

hipertermia em pré-termo de risco)hipertermia em pré-termo de risco)Febre em pré-termo (> 38º C): Febre em pré-termo (> 38º C): 42,8% X 1% Infecção bacteriana42,8% X 1% Infecção bacteriana

Hiperglicemia/glicosúriaHiperglicemia/glicosúria ApnéiaApnéia HipotensãoHipotensão Bradi ou taquicardiaBradi ou taquicardia Insuficiência respiratóriaInsuficiência respiratória Resíduo GástricoResíduo Gástrico Distensão abdominalDistensão abdominal HipoatividadeHipoatividade

DiagnósticoDiagnóstico HemogramaHemograma (59,1% com alterações): (59,1% com alterações):

plaquetopeniaplaquetopenia, leucocitose e aumento das formas , leucocitose e aumento das formas jovens - jovens - I/T I/T

Líquor Líquor ****: realizar PL mesmo p/ Terapia : realizar PL mesmo p/ Terapia Empírica. Alterações em 33% dos casos: Empírica. Alterações em 33% dos casos: meningite (pleiocitose, hipoglicorraquia), meningite (pleiocitose, hipoglicorraquia), ventriculite e abscessos cerebrais ventriculite e abscessos cerebrais

** ** Contra-indicado se Paquetas Contra-indicado se Paquetas ≤ ≤ 50.00050.000 Pesquisa de possíveis focos profundosPesquisa de possíveis focos profundos: Ultra-: Ultra-

som (renal, hepático, cardíaco e do sistema som (renal, hepático, cardíaco e do sistema nervoso central), Tomografia computadorizada, nervoso central), Tomografia computadorizada, Fundo de olhoFundo de olho

Pesquisa direta do fungo no líquor e urinaPesquisa direta do fungo no líquor e urina

DiagnósticoDiagnóstico A confirmação diagnóstica baseia-se no A confirmação diagnóstica baseia-se no

isolamento do fungo em cultura:isolamento do fungo em cultura:

Sangue periféricoSangue periférico – positividade ≤ 65%. Se – positividade ≤ 65%. Se +, colher hemocultura a cada 2 dias até +, colher hemocultura a cada 2 dias até que as mesmas tornem-se negativasque as mesmas tornem-se negativas

Sangue do CateterSangue do Cateter - se houver suspeita de - se houver suspeita de infecção relacionada a esse dispositivo.infecção relacionada a esse dispositivo.

LíquorLíquor: mais de 2/3 dos Rn que falecem por : mais de 2/3 dos Rn que falecem por sepse fúngica têm cultura + p/ Candida. sepse fúngica têm cultura + p/ Candida. Índice geral de positividade de 52%Índice geral de positividade de 52%

UrinaUrina: por punção supra púbica ou sonda : por punção supra púbica ou sonda vesical (14,87% fungo isolado)vesical (14,87% fungo isolado)

PORTANTO....PORTANTO....

A positividade das culturas é A positividade das culturas é relativamente baixa e os relativamente baixa e os resultados demoram, não se resultados demoram, não se devendo esperar exames para devendo esperar exames para que o tratamento seja iniciado, que o tratamento seja iniciado, principalmente quando há forte principalmente quando há forte suspeita clínica.suspeita clínica.

TRATAMENTOTRATAMENTO

Tratamento Empírico Tratamento Empírico PrecocePrecoce

1.1. Peso ao nascer Peso ao nascer << 1500g ou RN muito doente 1500g ou RN muito doente2.2. Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia

e trombocitopeniae trombocitopenia3.3. Uso de antibióticos de amplo espectro Uso de antibióticos de amplo espectro

(vancomicina, carbapenêmicos e/ ou (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina 3cefalosporina 3a a ou 4ou 4 a a geração) por 7dias ou geração) por 7dias ou mais associado a um dos seguintes fatores:mais associado a um dos seguintes fatores:

– nutrição parenteral nutrição parenteral – ventilação mecânica ventilação mecânica – uso de corticosteróide pós natal,uso de corticosteróide pós natal,– uso de bloqueadores H2 uso de bloqueadores H2 – candidíase mucocutânea.candidíase mucocutânea.

Procianoy, Eur J Pediatr 2006

Procianoy, Eur J Pediatr 2006

Hemocultura +

p = 0,027

Mortalidadep = 0,016

Tratamento Empírico Tratamento Empírico PrecocePrecoce

Iniciar ANFOTERICINA B na Iniciar ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e coleta de hemocultura e líquor.líquor.

É É mandatóriamandatória a retirada do a retirada do catéter profundo após o catéter profundo após o diagnóstico de infecção fúngica, diagnóstico de infecção fúngica, pois sua manutenção está pois sua manutenção está associada a candidemia associada a candidemia persistente, altas taxas de falha persistente, altas taxas de falha terapêutica, além do risco de terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e complicações metastáticas e morte.morte.

Mortalidade : 36% x 0% (retirada)

Sítio da Infecção X Sítio da Infecção X Duração do TratamentoDuração do Tratamento

Infections Disease Society of Infections Disease Society of AméricaAmérica (IDSA) (IDSA)

Fonte: IDSA Guidelines for treatment of candidiasis. Pappas et al - Clin Infect Dis. 2004

SÍTIO DA SÍTIO DA INFECÇÃOINFECÇÃO

DURAÇÃO DO TRATAMENTODURAÇÃO DO TRATAMENTO

CandidemiaCandidemia 14 dias após a última 14 dias após a última hemocultura +hemocultura +

MeningiteMeningite

No mínimo 4 semanas após a No mínimo 4 semanas após a resolução de todos os sinais e resolução de todos os sinais e sintomas. Usar Anfotericina B + sintomas. Usar Anfotericina B + Fluconazol. Retirar válvula de Fluconazol. Retirar válvula de derivação se houver.derivação se houver.

EndocarditeEndocardite

Anfotericina B Anfotericina B no mínimono mínimo 6 6 semanas. Requer seguimento semanas. Requer seguimento cuidadoso por período cuidadoso por período prolongado (> 1ano). Fluconazol prolongado (> 1ano). Fluconazol pode ser empregado como pode ser empregado como terapêutica de longo prazo após terapêutica de longo prazo após o tratamento inicial. O o tratamento inicial. O tratamento clínico isolado, sem tratamento clínico isolado, sem cirurgia, tem se mostrado efetivo cirurgia, tem se mostrado efetivo em recém-nascidos de baixo em recém-nascidos de baixo peso.peso.

SÍTIO DA SÍTIO DA INFECÇÃOINFECÇÃO

DURAÇÃO DO TRATAMENTODURAÇÃO DO TRATAMENTO

EndoftalmiteEndoftalmite

Anfotericina B até a completa Anfotericina B até a completa resolução da doença ou resolução da doença ou estabilização - 6 a 12 semanas. O estabilização - 6 a 12 semanas. O fluconazol pode ser usado para fluconazol pode ser usado para completar tempo de tto.completar tempo de tto.

Osteomielite e Osteomielite e artriteartrite

Debridamento cirúrgico + Anf. B Debridamento cirúrgico + Anf. B por 2-3 semanas, seguida de por 2-3 semanas, seguida de fluconazol p/ 6 - 12 mesesfluconazol p/ 6 - 12 meses

Candidíase Candidíase cutâneacutânea

congênitacongênita

RN MBP e PT= terapia sistêmica RN MBP e PT= terapia sistêmica (Anfotericina B ou Fluconazol). (Anfotericina B ou Fluconazol). RNT sem evidências de RNT sem evidências de candidemia, somente tto tópicocandidemia, somente tto tópico

Infecção Infecção urináriaurinária

RN BP RN BP valorizar candidúria. ITU valorizar candidúria. ITU isolada = Anfotericina B ou isolada = Anfotericina B ou Fluconazol por 7 a 14 dias. Fluconazol por 7 a 14 dias. Substituir o cateter de demora.Substituir o cateter de demora.

AGENTES ANTIFÚNGICOSAGENTES ANTIFÚNGICOS

Anfotericina BAnfotericina B

Ação fungicida ou fungostática a Ação fungicida ou fungostática a depender da concentração sérica e depender da concentração sérica e padrão de sensibilidade do fungopadrão de sensibilidade do fungo

Fármaco de escolha no tratamento da Fármaco de escolha no tratamento da sepse fúngicasepse fúngica

É melhor tolerado pelo RN que pelo É melhor tolerado pelo RN que pelo adultoadulto

Baixa penetração no líquor, vítreo e Baixa penetração no líquor, vítreo e líquido amniótico. líquido amniótico.

Anfotericina BAnfotericina B Indicações ao uso dos preparados lipídicos Indicações ao uso dos preparados lipídicos

de anfotericina:de anfotericina:

Pacientes refratários ao tratamento com Pacientes refratários ao tratamento com anfotericina B originalanfotericina B original

Pacientes com insuficiência renal prévia e Pacientes com insuficiência renal prévia e naqueles que apresentam alterações naqueles que apresentam alterações renais (aumento da creatinina) durante o renais (aumento da creatinina) durante o tratamento com a anfotericina tratamento com a anfotericina convencionalconvencional

Associação de drogas nefrotóxicas, como Associação de drogas nefrotóxicas, como os aminoglicosídeos que apresentam os aminoglicosídeos que apresentam sinergismo na ação tóxica sinergismo na ação tóxica

Anfotericina BAnfotericina B Interage com o colesterol da Interage com o colesterol da

membrana celular nos mamíferos, membrana celular nos mamíferos, causa efeitos adversos em 80% dos causa efeitos adversos em 80% dos pacientes.pacientes.

A alteração da função glomerular A alteração da função glomerular oligúria e oligúria e da uréia e creatininada uréia e creatinina

Lesão tubular Lesão tubular K K++ (perda urinária (perda urinária de potássio conseqüente à injúria no de potássio conseqüente à injúria no epitélio tubular), epitélio tubular), Na Na++, , Mg Mg++ e e acidose tubular renalacidose tubular renal

Anfotericina BAnfotericina B

Efeitos colaterais:Efeitos colaterais:

HepatotoxicidadeHepatotoxicidade

Mielotoxicidade (anemia e plaquetopenia) Mielotoxicidade (anemia e plaquetopenia)

Cardiotoxicidade em doses Cardiotoxicidade em doses Febre, náuseas, vômitos, cefaléia, calafriosFebre, náuseas, vômitos, cefaléia, calafrios

Flebite no sítio de infusãoFlebite no sítio de infusão

Convulsões e arritmia podem ocorrer se a Convulsões e arritmia podem ocorrer se a droga for administrada rapidamente ou se droga for administrada rapidamente ou se a concentração exceder 0,1mg/ml da a concentração exceder 0,1mg/ml da diluição diluição

Anfotericina BAnfotericina B

Controles:Controles: Eletrólitos e função renal Eletrólitos e função renal 2 a 3 vezes 2 a 3 vezes

por semana inicialmente, e, depois, por semana inicialmente, e, depois, semanalmentesemanalmente

Enzimas hepáticas 15/15 diasEnzimas hepáticas 15/15 dias

Dose acumulativa recomendada = Dose acumulativa recomendada =

30mg/Kg30mg/Kg

Infecção fúngica com cultura positiva Infecção fúngica com cultura positiva

realizar hemocultura a cada 2 dias até realizar hemocultura a cada 2 dias até

negativarem. Manter o tratamento até 14 negativarem. Manter o tratamento até 14

dias após a última cultura negativadias após a última cultura negativa

Anfotericina BAnfotericina B

Resistência a Anfotericina = Resistência a Anfotericina = Hemocultura para fungo positiva Hemocultura para fungo positiva após 10-14 dias de tratamentoapós 10-14 dias de tratamento

Para a espécie Para a espécie lusitaniaelusitaniae, o , o fluconazol é a droga de escolha fluconazol é a droga de escolha devido à resistência deste fungo a devido à resistência deste fungo a Anfotericina BAnfotericina B

FluconazolFluconazol Antifúngico de ação fungostáticaAntifúngico de ação fungostática Metabolismo renal Metabolismo renal Dose: Dose:

RN ≤ 29 semanas até 14 dias RN ≤ 29 semanas até 14 dias a cada 72 a cada 72 horas e acima de 14 dias horas e acima de 14 dias a cada 48 horas a cada 48 horas

Manter o tratamento até que as culturas Manter o tratamento até que as culturas mantenham-se negativas por 1 semana e mantenham-se negativas por 1 semana e até constatar evidência clínica e até constatar evidência clínica e laboratorial de resolução da infecçãolaboratorial de resolução da infecção

12mg/kg/dia (ataque) e 6mg/kg/dose 12mg/kg/dia (ataque) e 6mg/kg/dose 1 vez ao dia 1 vez ao dia

FluconazolFluconazol Monitorizar durante o tratamento: funções Monitorizar durante o tratamento: funções

hepática e renal e hemogramahepática e renal e hemograma

Vantagens: menor toxicidade, possibilidade Vantagens: menor toxicidade, possibilidade de administração por via oral e atinge bom de administração por via oral e atinge bom nível em vários tecidos e fluidos (inclusive nível em vários tecidos e fluidos (inclusive sistema nervoso central e globo ocular)sistema nervoso central e globo ocular)

Limitante: espécies de Limitante: espécies de CandidaCandida não- não-albicans como a albicans como a CandidaCandida glabrataglabrata e e Candida KruseiCandida Krusei que possuem resistência que possuem resistência intrínseca ao fluconazol. Há relato de intrínseca ao fluconazol. Há relato de resistência também às espécies resistência também às espécies tropicalis tropicalis e e guillermondi guillermondi

NOVOS ANTIFÚNGICOSNOVOS ANTIFÚNGICOS

VoriconazolVoriconazol (V Fend®) (V Fend®) Derivado sintético do fluconazol,é um agente Derivado sintético do fluconazol,é um agente

triazólico antifúngico de segunda geração, a triazólico antifúngico de segunda geração, a adição de um grupo α-metil confere maior adição de um grupo α-metil confere maior potência e atividade antifúngicapotência e atividade antifúngica

Ativo contra fungos filamentosos como Ativo contra fungos filamentosos como Aspergillus sp, Candida Aspergillus sp, Candida com resistência com resistência intrínseca ao fluconazol eintrínseca ao fluconazol e Cryptococcus Cryptococcus neoformansneoformans

Ele tem até 60 vezes a concentração Ele tem até 60 vezes a concentração inibitória mínima para inibitória mínima para CandidaCandida

Fungistático para leveduras e fungicida aos Fungistático para leveduras e fungicida aos fungos filamentosos fungos filamentosos

Metabolizado pelo fígado através do Metabolizado pelo fígado através do complexo enzimático P 450complexo enzimático P 450

VoriconazolVoriconazol (V Fend®) (V Fend®) É o único antifúngico efetivo no É o único antifúngico efetivo no

tratamento de infecções fúngicas tratamento de infecções fúngicas invasivas em imunocomprometidos invasivas em imunocomprometidos pediátricos e adultos, com relato de pediátricos e adultos, com relato de resolução de casos graves de infecção por resolução de casos graves de infecção por AspergillusAspergillus resistente a Anfotericina B resistente a Anfotericina B

Vantagens: Vantagens: possibilidade de uso por via oralpossibilidade de uso por via oral ausência de efeitos colaterais renais e no ausência de efeitos colaterais renais e no

número de plaquetas número de plaquetas menor custo em relação a Anfotericina B menor custo em relação a Anfotericina B

LipossomalLipossomal

VoriconazolVoriconazol (V Fend®) (V Fend®) Dose: Dose:

Efeitos Colaterais: Efeitos Colaterais:

Distúrbios visuaisDistúrbios visuais

Rash cutâneoRash cutâneo

Reações de fotossensibilidadeReações de fotossensibilidade

das transaminases (2 a 3 vezes)das transaminases (2 a 3 vezes)

AlucinaçõesAlucinações

Náuseas, vômitosNáuseas, vômitos

4 a 6mg/kg/dose de 12/12 horas por 2 a 3 semanas

Fonte: Kohli V et al - 2008

EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS

Lipopeptideo semi-sintético derivado Lipopeptideo semi-sintético derivado do fungo do fungo Glarea lozoyensis Glarea lozoyensis que inibe a que inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano que é um síntese do 1,3-β- D-glucano que é um componente da parede celular componente da parede celular

Fungicidas contra muitas Fungicidas contra muitas CandidasCandidas sppspp e fungistática contra e fungistática contra Aspergillus sppAspergillus spp

Boa distribuição em todos os grandes Boa distribuição em todos os grandes órgãos, incluindo o cérebro, porém órgãos, incluindo o cérebro, porém concentração no LCR não infectado concentração no LCR não infectado

EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS Caspofungina (Cancidas®):Caspofungina (Cancidas®):

Única equinocandina aprovada nos Única equinocandina aprovada nos EUAEUA

Indicada no tratamento de candidíase Indicada no tratamento de candidíase Ação discutível apenas na Ação discutível apenas na Candida Candida

parapsilosisparapsilosis Eficácia semelhante a Anfotericina B, Eficácia semelhante a Anfotericina B,

mas com menor incidência de efeitos mas com menor incidência de efeitos tóxicostóxicos

Caspofungina (Cancidas®)Caspofungina (Cancidas®)

Dose:Dose:

Efeitos colaterais: Febre, náuseas, Efeitos colaterais: Febre, náuseas,

vômitos, rubefação e complicações vômitos, rubefação e complicações

associadas à administração EV, associadas à administração EV,

flebites/ tromboflebites. Há relato na flebites/ tromboflebites. Há relato na

literatura de hipercalemia.literatura de hipercalemia.

Ataque = 8mg/kg (100mg/m2) seguido de 6mg/kg/dia (70mg/m2/dia)

Fonte: Smith PB et al - 2007

""Grandes descobertas e progressos invariavelmente

envolvem a cooperação de várias mentes."

(Alexander Graham Bell)

Boa Noite!

Nota do Editor do site, Dr. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Paulo R. Margotto

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