Ana Catarina M. F. de Araujo - R2 Orientadora: Dra Evelyn Mirela

Unidade de Neonatologia do HRAS;SES/DFBrasília, 16/8/2012

www.paulomargotto.com.br

Estados patológicos que cursam com a redução do fluxo biliar, por alterações anatômicas ou funcionais do sistema biliar.

Concentrações séricas elevadas da bilirrubina conjugada (direta), dos sais biliares e do colesterol.

Os principais achados clínicos são: a icterícia, a hipocolia ou acolia fecal, a colúria e o

prurido;Laboratoriais são:

o aumento sérico dos sais biliares, do colesterol e da bilirrubina direta (BD > 2,0 mg/dL ou > 20 % da bilirrubina total).

Urgência em Gastroenterologia Pediátrica.1:2.500 nascidos vivos.

Unidade funcional:

Hepatócito + Colangiócitos (cél. Epiteliais

dos dutos biliares)

Solutos do sangue Hepatócitos Membrana canalicular Espaço canalicular Ductos biliares Luz duodenal

RN imaturidade na produção biliar propensão colestática

Causas intra-hepáticas Infecção  Doenças metabólicas (20%) Formas hereditárias da colestase intra-hepática (25%) Síndromes endócrinas: Hipotireoidismo; Panhipopituitarismo Síndromes genéticas: Síndrome de Down; Outras trissomias;

Síndrome de Turner; Síndrome de Zellweger  Doenças de depósito: Doença de Gaucher Drogas e toxinas (tóxicas): Endotoxemia, colestase associada

à nutrição parenteral, hidrato de cloral, antibióticos, outras drogas.

Hipóxia/hipoperfusão Outras

Lúpus neonatal, Doença de Caroli, síndrome da bile espessa, histiocitose X, síndrome de ativação macrofágica (linfohistiocitose hemofagocítica).

Idiopáticas Hepatite neonatal idiopática (15%), ductopenia não-sindrômica.

Causas extra-hepáticas:Atresia de vias biliares extra-hepáticas (25%)Cisto de colédocoPerfuração espontânea das vias biliaresColedocolitíaseColangite esclerosante neonatalEstenose das vias biliaresCompressão externa das vias biliares (massas

ou tumores)

Causas intra-hepáticas X Causas extra-hepáticasTratamento clínico urgente X Correção cirúrgica

precoce

Aumento do INR sem sepse insuficiência hepática fulminante (hemocromatose, tirosinemia, galactosemia, frutosemia e citopatias mitocondriais)

NPT prolongada: jejum prolongado com ausência do estímulo enteral; efeitos

tóxicos dos componentes da nutrição parenteral ou falta de nutrientes específicos; e os relacionados à doença do paciente.

Ácido ursodeoxicólico + Alimentação Boa absorção principal ácido biliar mais colerético e estimula o fluxo biliar.

Dose: 15 a 30 mg/kg/dia VO por 1 mês (Apresentação: UrsacolR 50mg e 150mg)

Vitamina K , IM, 0,5-1mg/kg-15/15 dias Vitamina A, VO, 10000 UI/kg/d Vitamina D, VO, 5000 UI/kg/d Vitamina E, VO, 200 mg 3x/semana (dias

alternados)Ad-tilR (Vit A e D)- 2 gotas 2x/diaEphynalR (Vit. E) - 1 cápsula: 400 mg

Fezes normais Fezes suspeitas

Figura 2 - Escala cromática das cores das fezes. Estabelece as cores de fezes normais e as suspeitas em relação à presença de colestase neonatal.

Tratamento inespecífico: atenuar as complicaçõesavaliação nutricional do paciente, as

recomendações dietéticas e a reposição de vitaminas.

Tratamento específico: depende da entidade envolvida.

Ausência ou obliteração dos ductos biliares extra-hepáticos

Principal causa de transplante hepático em crianças

Tratamento cirúrgico: portoenterostomia de Kasai e suas modificações

Prognóstico: cirurgia dentro dos primeiros dois meses de vida

Tipo 1: (~ 5%)Acomete o ducto biliar comum (colédoco), e os

ductos proximais são pérvios. A vesícula, em geral, contém bile.

Tipo 2: (~ 3%)Acomete os ductos hepáticos, a vesícula não contém

bile e a transecção dos remanescentes proximais demonstra dois lumens biliares distintos.

Tipo 3: (> 90%)Atresia envolvendo os ductos hepáticos direito e

esquerdo. A obstrução se estende ao porta hepatis e não existem lumens proximais para anastomose no porta hepatis.

Forma embrionária: 20% dos casosÁrvore biliar extra-hepática pode não ter sido

formada.Associação com más-formações estruturais. Síndrome da poliesplenia: presença de poliesplenia

ou asplenia associada a fígado na linha média, interrupção da veia cava inferior, veia porta pré-duodenal, situs inversus e/ou má rotação intestinal.

Outras: anormalidades cardíacas, pâncreas anular, síndrome dos cílios imóveis, atresia duodenal, atresia esofágica, rins policísticos, fissura palatina e atresia jejunal

Forma perinatal:Os ductos biliares são pérvios ao nascimento

dano perinatal reação inflamatória e esclerosante obliteração da árvore biliar.

80% dos casos de atresia.Não se associa às más-formações.

Acolia fecal, colúria e hepatomegalia. Forma embrionária:

Icterícia de início precoce: primeiras três semanas de vida. Icterícia continuada.

Baixo peso ao nascimento e outras más-formações associadas.

Forma perinatal: Bom peso de nascimento, fezes coradas nos primeiros

dias de vida e aspecto saudável. Icterícia inicia-se entre a segunda e a sexta semanas de

vida. Fezes progressivamente acólicas e colúria. Enfatizar que a icterícia pode ser leve.

Progressão da doença: Hipertensão porta e da cirrose hepática Esplenomegalia, circulação colateral, ascite, hemorragia

digestiva alta por rotura de varizes esofagogástricas.

Aspecto laboratorial:Elevação da bilirrubina total, com predomínio

da bilirrubina direta ou conjugada. BT é raramente maior que 12 mg/dL, podendo

ser tão baixa como 5 mg/dL a 8 mg/dL; e a BD é usualmente menor que 8 mg/dL.

GGT e FA > ALT e AST.Aumento dos ácidos biliares.Hipoalbuminemia e coagulopatia nos pacientes

cirróticos.INR pode estar alterado apenas pela

deficiência de Vitamina K.

Ecografia abdominal: Avaliação da vesícula biliar (S 91,9%/ E 96,7%/ VPP

89,5%/ VPN 97,5%)Presença do cordão triangular: alta especificidade e

VPP 95%.

Cintilografia hepatobiliar com ácido iminodiacético marcado com tecnécio (Tc-99m DISIDA): valor limitado. Presença do radiotraçador no intestino vias biliares

pérvias;Falha da excreção para o intestino e com eliminação

urinária 50-75% de especificidade para diagnóstico de atresia e sensibilidade de 95%.Doenças colestáticas parenquimatosas podem demonstrar o

mesmo padrão.

Biópsia hepática:Estudo histopatológico são: expansão dos espaços

portas, por proliferação ductular e infiltrado inflamatório, plugs biliares nos dúctulos biliares, formação de pontes porto-porta, balonização e transformação gigantocitária dos hepatócitos.

Definir se o quadro é obstrutivo ou não.Os achados característicos, especialmente a

proliferação ductular difusa, podem se instalar apenas após nove semanas de idade.

Diagnóstico definitivo:Laparotomia exploradora com colangiografia:

obstrução fibrosante da árvore biliar extra-hepática.

Desafio diagnóstico.

Portoenterostomia, introduzida por Kasai e Suzuki, em 1959. Drenagem biliar é estabelecida por meio da anastomose de

um conduto intestinal à superfície do hilo hepático (porta-hepatis), tipo Y-de-Roux, com alça em torno de 40 cm.

Prognóstico: Sem a portoenterostomia progressão da fibrose, com

insuficiência hepática e óbito com 1 ano de idade em 50% a 80% das crianças, e até os 3 anos em 90% a 100% dos pacientes.

Com tratamento cirúrgico:Resposta satisfatória: boa evolução clínica, com discretas

alterações das enzimas hepáticas.Resposta parcial: drenagem biliar satisfatória, mas evolui

com fibrose hepática progressiva.Falha terapêutica: evolução igual ou mesmo pior à dos

pacientes não tratados. Fatores prognósticos:

a idade do paciente no momento da cirurgia; a extensão da fibrose hepática nesse momento; o grau de destruição dos ductos biliares intra-hepáticos; o número de episódios de colangite ascendente; a experiência do cirurgião; o local da obliteração das vias biliares; e a forma da atresia, se embrionária ou fetal.

Um ponto fundamental é a idade do paciente. Após os três meses de idade, a realização da cirurgia de

Kasai se justifica, pois existe a possibilidade de adiar a necessidade do transplante hepático.

Nível de bilirrubina no pós-operatório é excelente preditor de sobrevida em longo prazo.Níveis menores que 1,0 mg/dL, após três meses

da cirurgia, associam-se a bom prognóstico, sendo pouco provável a necessidade futura de transplante.

Do total de crianças portadoras de AVBEH, 70% a 80% necessitam do transplante hepático durante as primeiras duas décadas de vida.

Novas perspectivas no tratamento: papel da disfunção imune na obstrução das vias biliares

Galactosemia tipo 1: deficiência de galactose-1-fosfato uridil

transferase Forma clássica.

Galactosemia tipo 2: deficiência de galactoquinase.

Galactosemia tipo 3:Deficiência de uridil difosfo galactose-4-

epimerase.Duarte.

EIM dos hidratos de carbonoTransmissão autossômica recessivaAcúmulo da galactose-1-fosfato (Gal-1-P) e do galactitolSinais e sintomas iniciam-se nos primeiros dias de vida

após a ingestão de leite materno ou fórmula infantil com lactose.

Sinais de hipoglicemia, vômitos, letargia, diarréia, icterícia, hepatomegalia, sinais de insuficiência hepática aguda grave, tubulopatia renal, catarata, aumento da pressão intracraniana, edema cerebral e hemólise.

A criança pode apresentar-se cirrótica já ao nascimento.Alterações na capacidade bactericida e fagocítica dos

neutrófilos são comuns, sendo a sepse por E. coli muito freqüente.

Retardo mental: leve a moderado, é comum.Meninas expostas continuamente à excessiva quantidade

de galactose lesão permanente dos ovários hipogonadismo hipergonadotrófico do adulto.

Aumento da galactose sérica e urinária; Presença de substâncias redutoras na urina devido à

presença de galactose (negativa pelo teste da glicose oxidase);

Sinais de disfunção hepática: hipoalbuminemia e coagulopatia; elevação sérica das

bilirrubinas e das aminotransferases; acidose metabólica hiperclorêmica e síndrome de Fanconi associada.

Diagnóstico é confirmado apenas pela dosagem da atividade da enzima galactose-1-fosfato-UPD-transferase nos eritrócitos, pois a presença de galactose na urina pode relacionar-se a qualquer doença hepática grave.

Histopatologia hepática: Presença de colestase, vacuolização gordurosa difusa e

alterações pseudoductulares, com pouca inflamação nos hepatócitos.

Nos estágios avançados da doença, pode haver nódulos de regeneração e a cirrose se torna evidente.

Exclusão definitiva da galactose da dieta.Exposição intra-útero: deficiência ovariana e

déficit intelectual.Diagnóstico pré-natal é possível: recomendada

a exclusão da lactose da dieta materna durante a gestação.

Deficiência da frutose-1-fosfato aldolase (intolerância hereditária à frutose);

Diminuição da atividade da frutoquinase (frutosúria essencial);

Deficiência da frutose-1,6-difosfatase.

Deficiência da frutose-1-fosfato aldolase:Autossômico recessivoAcúmulo de frutose-1-fosfato no fígado, rim e epitélio de

intestino delgado.O início da doença ocorre quando alimentos contendo

sacarose/frutose são introduzidos na dieta.Manifestações clínicas:

náuseas, vômitos (recorrentes e persistentes), diarréia, icterícia, hepatomegalia, hipoglicemia, hipodesenvolvimento, tubulopatia renal, anemia, trombocitopenia, insuficiência hepatocelular e cirrose hepática.

aversão aos alimentos doce.

Pesquisa de substâncias redutoras na urina positiva.Cromatografia de glicídios: frutosúria.Confirmação diagnóstica:

Determinação da atividade da frutose-1-fosfato-aldolase em material da biópsia hepática ou intestino delgado;

Pesquisa da mutação;Teste intravenoso de tolerância à frutose.

Achados laboratoriais:Hipoglicemia (após ingestão de frutose), hipofosfatemia,

elevação das aminotransferases séricas, hiperbilirrubinemia, hiperuricemia, aumento da excreção dos uratos, acidose hiperclorêmica, hiperlactatemia, hipocalemia, hipermagnesemia, anemia e trombocitopenia.

Histologia hepática:Esteatose associada à fibrose portal não

inflamatória e acentuada formação pseudo-acinar, que ocasiona a ruptura dos cordões de hepatócitos.

Cilindros biliares e fibrose portal e lobular podem estar presentes.

A cirrose se desenvolve caso não seja instituída a dieta com exclusão de frutose.

Tratamento: Dieta de exclusão de frutose, sacarose e sorbitol.

Distúrbio grave do metabolismo da tirosina.Autossômica recessiva.Deficiência da fumarilacetoacetato hidrolase (FAH)

impede o metabolismo da tirosina acúmulo de metabólicos tóxicos (fumarilacetoacetato e seus metabólitos secundários, succinilacetoacetato e succinilacetona) doença hepática grave.

Acúmulo do maleilacetoacetato lesão tubular.Acúmulo de acetoacetona inibe a enzima

porfirina sintética ácido delta-aminolevulínico (δ-ALA) dehidratase neurotóxica e provoca crises neurológicas da tirosinemia hepatorrenal.

Icterícia, coagulopatia, insuficiência hepática, hepatomegalia, raquitismo, vômitos, diarréia, hipodesenvolvimento, anemia, hipoglicemia, edema, ascite e sintomas urinários.

Forma aguda: Início no primeiro mês de vida; Disfunção progressiva do fígado e pela síndrome renal de

Fanconi; Retardo no ganho pôndero-estatural, anorexia,

hepatoesplenomegalia, ascite e diátese hemorrágica. Se não tratados, os lactentes geralmente falecem durante o

primeiro ano de vida.Forma crônica:

Início mais gradual e os achados clínicos são de menor gravidade.;

Raquitismo resistente à vitamina D e crises neurológicas; Dor abdominal intermitente, baixo ganho pôndero-estatural,

vômitos, diarréia e, eventualmente, cirrose.

Complicação importante: Carcinoma hepatocelular : em até 37% dos pacientes,

com mais de dois anos de idade, atingindo principalmente os portadores da forma crônica da doença.

Diagnóstico: sugerido pela presença de níveis séricos aumentados de

tirosina e metionina, elevação importante da alfafetoproteína sérica e coagulopatia;

confirmado pela presença de succinilacetona e succinilacetoacetato na urina.

Histologia hepática: Micronódulos cirrose macronodular. Deposição de ferro e alterações gordurosas com

formações pseudoglandulares dos hepatócitos e ocasional transformação gigantocelular.

Orientações dietéticas, uso de drogas e transplante hepático.

Dieta: Restrita em tirosina e fenilalanina. Diminuição da doença tubular renal. Pouco efeito na prevenção da doença hepática e

neurológica.Farmacoterapia:

Recomenda-se o uso do 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodione (NTBC): produto que bloqueia o metabolismo da tirosina impedindo a formação de seu metabólico tóxico (succinilacetona).

Melhora a função hepática e impede a ocorrência das crises neurológicas.

Transplante de fígado: única terapia definitiva. A doença hepática ligada à tirosina e a disfunção renal são

eliminadas após o transplante.

Doenças crônicas.Patogênese:

Alterações na embriogênese, no transporte canalicular (ácido biliar ou fosfolipídeo) ou na biossíntese dos ácidos biliares.

Herança autossômica dominante, com penetrância reduzida e expressividade variável.

Variabilidade fenotípica.

Precoce: Icterícia colestática, hipocolia ou acolia fecal

transitória, baixo peso ao nascer, déficit de crescimento e intensa hipercolesterolemia.

Fases mais avançadas: diferentes fenótipos colestase crônica, conseqüente à rarefação dos ductos

biliares interlobulares (ductopenia); cardiopatia congênita (especialmente estenose pulmonar

periférica); alterações vertebrais, como vértebras em borboleta,

aumento da distância interpeduncular e outras; embriotóxon posterior, pupilas ectópicas e outras

anormalidades oculares; fácies características (fronte alargada, queixo

pontiagudo e proeminente, aparência triangular da face, hipertelorismo).

Diagnóstico clínico:Pelo menos três das características descritas.

Prognóstico é variável.A progressão para cirrose ocorre em 10% a

20% dos casos. Tratamento: prevenção e tratamento das

complicações da colestase crônica e das manifestações extra-hepáticas.

Alfa-1-antitripsina (A1AT):Glicoproteína sintetizada principalmente pelos

hepatócitos e, em menor grau, pelos monócitos e macrófagos.

Principal função: inibição das proteases a nível tissular, em particular a elastase liberada pelos neutrófilos durante o processo inflamatório.

Deficiência doença hepática em crianças e enfisema pulmonar de início precoce em adultos.

Mais de 90 variantes genéticas.Fenótipo PiZZ: mais comum na deficiência de

A1AT.Falha na excreção da A1AT retenção e

acúmulo dessa proteína no retículo endoplasmático dos hepatócitos.

Quadro clínico de evolução e gravidade variável.Início precoce: icterícia colestática, que em geral

desaparece nos meses seguintes. Insidiosa: evolução para cirrose hepática. Persistência de icterícia e evolução rápida e

progressiva para a cirrose e insuficiência hepática.

Laboratório: Eletroforese de proteína: níveis baixos de alfa-

1-globulina, pois a A1AT representa, em média, 90% dessa fração.

Dosagem específica da alfa-1-antitripsina sérica: diminuída (< 100 mg/dL).

Lembrar: níveis séricos da alfa-1-antitripsina aumentam em estados inflamatórios.

Diagnóstico definitivo: fenotipagem.

Aspecto histológico: Os achados podem ser similares aos da AVBEH, com

fibrose portal e proliferação ductular, ou com rarefação dos ductos biliares intra-hepáticos.

Após doze semanas de vida, podem ser observadas inclusões globulares citoplasmáticas PAS-positivas e diastase-resistentes, especialmente nos hepatócitos periportais.

Imuno-histoquímica: depósitos de alfa-1-antitripsina nos hepatócitos.

Terapia de reposição: Muito eficaz para evitar a progressão da doença pulmonar. Não está indicada para prevenir ou retardar a evolução da

doença hepática. Transplante hepático é a melhor opção de tratamento

nos casos de cirrose.

Doenças hereditárias, autossômicas recessivas, caracterizadas por doença hepática colestática, sem anormalidades estruturais hepatobiliares.

Alterações na função de excreção hepática: geração do fluxo biliar.

PFIC 1, PFIC 2 e PFIC 3

Caracterizadas por:colestase hepatocelular crônica;ausência de distúrbios anatômicos identificáveis;padrão de ocorrência consistente com herança

autossômica recessiva.

Doença autossômica recessiva complexa, com envolvimento de múltiplos órgãos.

Presença de icterícia, no período neonatal ou mais tardiamente (lactentes), hipocolia ou acolia fecal, hepatomegalia, esplenomegalia e prurido.

Diarréia e desnutrição.Laboratório:

GGT normal, apesar do quadro colestático;Hiperbilirrubinemia moderada;Elevação das concentrações das

aminotransferases e concentrações aumentadas dos ácidos biliares séricos.

Histopatologia:Alterações discretas como leve colestase

canalicular e balonização de hepatócitos. A fibrose portal é leve ou ausente nos pacientes

mais jovens, sendo mais acentuada, com formação de pontes, nos pacientes mais velhos.

A microscopia eletrônica: presença de material granular e amorfo na luz canalicular dos canalículos, que se encontram dilatados.

Tratamento clínico: suporte nutricional, reposição de vitaminas e medidas direcionadas ao prurido.

Medicações disponíveis : o ácido ursodeoxicólico e a rifampicina. Prurido refratário.

Derivação biliar externa ou a exclusão do íleo terminal: melhora a qualidade de vida.Reposição de Vit B6 e B12.

Prognóstico:Evolui progressivamente para cirrose e falência

hepática na infância ou no começo da adolescência.O carcinoma hepatocelular pode se desenvolver.

Mutações no gene ABCB11, que codifica a bomba de excreção dos sais biliares (BSEP).

BSEP é expressa preferencialmente no fígado, localiza-se na membrana canalicular e funciona como um transportador de ácidos biliares dependente de ATP.

Acúmulo dos ácidos biliares no interior dos hepatócitos lesão hepatocelular progressiva.

Clínica: prurido, icterícia, hipodesenvolvimento, hepatomegalia e esplenomegalia.Não há manifestações extra-hepáticas (PFIC1).

Laboratório: GGT normal.

Histologia: Presença de células gigantes, que persiste

durante a infância. Outras alterações observadas são: colestase

canalicular proeminente; balonização de hepatócitos; fibrose perivenular, pericelular e periportal, com progressão para cirrose; e discreta colangiopatia.

Tratamento:Suporte: colestase e hepatopatia progressiva;Derivação biliar externa parcial e a exclusão do

íleo termina: prurido de difícil controle;Transplante hepático.

Mutação no gene ABCB4, que codifica a proteína de resistência multi-drogas-3 (MDR3), que funciona como um transportador de fosfolipídeos (flipase) e está presente na membrana canalicular.

Formação de bile com teor habitual de ácido biliar e baixa concentração de fosfolipídeo alta concentração de ácido biliar e ausência de fosfolipídeo na bile efeito tóxico.

Clínica: semelhante a PFIC2.Laboratório:

Elevação da GGT; Elevação da bilirrubina conjugada e das aminotranferases.

Histologia hepática:proliferação ductal, associada à infiltrado inflamatório, fibrose portal e periportal com progressão para cirrose.

Tratamento: semelhante ao PFIC2.

Primárias:deficiências congênitas das enzimas envolvidas

na síntese dos ácidos cólico e quenodeoxicólico.Secundárias:

desordens peroxisomais como a síndrome de Zellweger e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, ocasionada pela deficiência da D7-desaturase.

Colesterol Falha enzimática na síntese dos principais ácidos biliares primários (ácido cólico e quenodeoxicólico) bloqueio da produção acúmulo dos metabólitos intermediários hepatotoxicidade.

Clínica: hepatopatia, icterícia por predomínio da bilirrubina

direta, ausência de prurido e ácido biliar sérico dentro da normalidade.

diminuição da absorção da gordura e das vitaminas lipossolúveis má absorção.

Laboratório:redução ou completa ausência dos ácidos cólico e

quenodeoxicólico no sangue, na bile e na urina. confirmação do diagnóstico: cromatografia dos

ácidos biliares na urina, na qual se observa aumento dos ácidos biliares atípicos ou seja dos metabólitos intermediários relacionados ao bloqueio da síntese dos ácidos biliares.

Tratamento: administração de ácidos biliares (cólico e ursodeoxicólico)normaliza os achados clínicos, as alterações

bioquímicas e histológicas.

Consultem também:Colestase neonatalAutor(es): Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos, Paulo R. Margotto

      

II Congresso Paraibano de Saúde Materno-Infantil (Campina Grande 30 a 2 de junho de 2012):Colestase neonatalAutor(es): Elisa de Carvalho