IMUNOSENESCÊNCIAIMUNOSENESCÊNCIAAs alterações das

defesas do corpo no envelhecimentoProf. Danuza Esquenazi

Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZFaculdade de Ciências Médicas - UERJ

Envelhecimento

Redução da reserva funcional

Enfermidade

Incapacidades funcionais

Desnutrição Dependência psicosocial

Aumento da susceptibilidade a doenças (degenerativas, tumores, infecções)

Diminuição da imunidade

Envelhecimento celular: mecanismos gerais

Células do Sistema Imune

O sistema linfático

Principais rotas de entrada de antígenos

Resposta Inata - Células Natural Killer (NK)

Expressam uma variedade de receptores que são

capazes de reconhecer proteínas de superfície celular,

próprias e não próprias.

Podem ser ativadas pelas células dendríticas

diretamente via moléculas de superfície específicas ou

indiretamente através de citocinas.

Estão envolvidas principalmente na resposta a

antígenos virais antes do desenvolvimento da resposta

imune adaptativa.

Auxiliam no controle de tumores e são recrutadas para

sítios de inflamação pela ação de quimiocinas.

Algumas citocinas como IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21

podem ativar sua proliferação, citotoxicidade ou

produção de IFN-.

Funções do macrófago na resposta imuno-inflamatória

O receptor CD14

Expresso e secretado

por células mielóides,

exerce função crucial

na ligação de

componentes de

patógenos, facilitando

sua interação com

moléculas sinalizadoras

associadas a membrana

celular das células do

hospedeiro,

tais como TLR.

Após a ligação do patógeno

ao TLR é gerada uma cascata

de ativação intracelular envolvendo

várias moléculas como por

exemplo o MYD88 e NFK.

A ativação da produção de

citocinas após interação com TLR,

exerce função importante no

recrutamento de outros

componentes da resposta inata.

A ativação de TLR também pode

induzir a expressão de moléculas

co-estimuladoras nas APCs, um

dos requisitos para a ativação dos

linfócitos T virgens.

As Respostas Adaptativas

Th1

As Respostas Adaptativas

Th2

A formação da memória imunológica

Desencadeamento da resposta imune no jovem e no idoso

Resposta proliferativa de CMS “in vitro” com PHA

CMS após 3 dias de estímulo “in vitro” com PHA

A involução tímica no envelhecimento

Atrofia do córtex tímico é acompanhada de infiltração celular adiposa difusa no envelhecimento

• Atrofia do órgão, com diminuição do córtex e aumento de tecido adiposo (H, M)

• Geração contínua, porém diminuída de linfócitos T virgens (H, M)

• Redução na “educação tímica” de células virgens (H, M)

• Aumento da apoptose em timócitos (H, M)

• Aumento na expressão de mRNA de IL-6 (H)

• Redução na produção de IL-7 (H, M)

• Diminuição dos níveis de timulina (H, M)

Mudanças morfológicas e funcionais do TIMO no envelhecimento fisiológico (>50 anos)

                                                                             

Principais alterações hormonais no envelhecimento

Influência da diminuição da produção hormonal sobre o sistema imune

• Melatonina: Diminuição da produção de IL-2 e IFN- por linfócitos T CD4+ ; diminuição da ação antioxidante em células senescentes (M)

• Hormônio do crescimento: Diminuição de IGF-1 e involução tímica (H, M, primatas não humanos, peixes)

• D-hidro-epiandrosterona (DHEA): Diminuição na produção de IFN- e aumento nos níveis de IL-6 e IL-10; sua queda leva a um aumento de cortisol que induz produção de TGF-(H, M)

Interações de fatores psicosociais e endócrinos

com a resposta imune diminuída no

envelhecimento

A imunosenescência está intimamente relacionada

com sobrecarga emocional (perdas) e aumento doshormônios do “stress”

Stress crônico e regulação da apoptose: o envelhecimento programado

1. A desova dos salmões no ChileFatores geradores de stress – pressão e temperatura da água; tensão física durante a subida do rio.

Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides e aumento da apoptose de timócitos levando a infecções múltiplas e morte.

Experiência – retirada de supra-renais antes da desova leva a aumento da sobrevida.

2. O período de acasalamento dos camundongos marsupiais da AustráliaFatores geradores de stress – alto índice de predadores (gato selvagem).

Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides, aparecimento de tumores nos órgãos linfóides e diminuição da apoptose de células tumorais.

Experiência – retirada de supra-renais antes da migração para os campos de acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.

Imunidade humoral em idosos com depressão:susceptibilidade aumentada a doenças auto-

imunes

Alemanha, 2004 (64-78 anos; escala geriátrica do grau de severidade da depressão =18)

Status inflamatório no idoso deprimido

Queda da atividade citotóxica no idoso é maior na depressão

Diminuição na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento fisiológico

CD11+

J. Immunol, 2002

Aumento do número de células T regulatórias circulantes no idoso sadio

. Diminuição de respostas Th1

. Aumento da produção de IL-10 e TGF-

Diminuição e extinção dos sinais

coestimuladores de linfócitos T no envelhecimento

Diminuição de sinais coestimulatórios de linfócitos T no envelhecimento é acompanhado de aumento significativo de células de memória

Proteção de pele e mucosas por

linfócitos T + no envelhecimento

fisiológico e patológico

Citocina pró-inflamatória (TNF- aumentada em idosos sadios

População de células dendríticas centrais diminui no baço

“envelhecido” e não induzem ativação T dependente após

imunização com influenza A/PR8 virus.

Diminuição da apresentação de antígenos virais por células dendríticas senescentes após imunização

Proteção diminuída contra doenças infecciosas em idosos vacinados

Voluntários analisados 7 dias antes e 7 dias após vacinação IM DT-Polio (diphtheria, tetanus, poliomyelitis)

IFN- IL-2

Vacinação em idosos não aumenta significantemente resposta imune protetora

Aumento da frequência de linfócitos T CD8+ após imunização com CMV predispõe a doenças auto-imunes no

envelhecimento

A aterosclerose como uma doença inflamatória auto-imune

Aumento na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento facilita a formação

da aterosclerose

Resistência x susceptibilidade a doenças: o papel das citocinas imunoreguladoras

TNF- IL-10

Expansão de linfócitos Th1 Ativação do endotélio Indução de febre

Anti-inflamatória

Expansão de linfócitos Th2 Inibição de macrófagosAumento da produção de auto-acs.

Pró-inflamatória

X

Nív

eis

de T

NF-

alfa

Níveis de IL-10

1000

100

10

1

10000

1 10 100 1000 10000

IL-10

TNF

Produção inter-individual de citocinas na homeostase

TNF

TNF

IL-10

IL-10

Idade

Inte

nsi

dad

e d

e r

esp

ost

a

resistente

susceptível

grave

branda

maior gravidadeno idoso

Pro-inflamatório TNF-, IFN-

Anti-inflamatórioIL-10, IL-4, TGF-

taxa m

ort

alid

ade

+

-

-

+

crianças/adultos idosos

Hipótese inflamatória para a senescência

susceptibilidade e resistênciaà doenças no envelhecimento

Principais patologias associadas com a disfunção imune observada no

envelhecimento

Infecções bacterianas: diarréia infecciosa, pneumonia, sepse

Infecções virais: influenza, herpes zoster

Infecções fúngicas: candidíases disseminadas

Neoplasias: pele (melanoma, sarcoma), próstata

Doenças auto-imunes: artrites, alergias

A lição dos centenários

Franceschi et al., Immunology Today, 1995

• Número absoluto de hemácias, monócitos e plaquetas

circulantes dentro da normalidade;• Hemoglobina normal;• Níveis normais de proliferação de linf. T em resposta a SEB e PHA; • Citotoxicidade por linfócitos T CD8+ preservada;• Atividade NK normal;• Aumento da atividade fagocítica por macrófagos ativados;• Aumento da resistência de leucócitos sanguíneos ao stress oxidativo.

Calabria, Itália (n=276; 80-106 anos)

“Background genético” +

Restrição calórica (dieta do Mediterrâneo)Baixos níveis de “stress” (boa qualidade de

sono)

A relevância clínica da imunosenescência nas doenças infecciosas - “The SENIEUR protocol”

• Diminuição da proliferação de linfócitos T a mitógenos (CON-A)

• Aumento da frequência de linf. T CD8+/CD28-/CD45RA+

• Aumento dos níveis de anticorpos séricos anti-CMV

• Diminuição na frequência de linfócitos B CD19+

• Diminuição na produção de IFN- “in vitro”

• Aumento na produção de IL-6 e IL-10 “in vitro”• Relação CD4:CD8 < 1

Immunologic Risk Phenotype; Graham Pawelec, Germany, 2004

Baixo (até 2); Moderado (3 a 4); Alto (>4)

Mudanças fenotípicas e funcionais do sistema imune no envelhecimento

Diminuição da frequência de linfócitos T virgens

Aumento na produção de auto-anticorpos

A modificação do repertório imunológico relacionada com a idade parece ser

compensada por uma adaptação na defesa inespecífica, direcionando o sistema imune

a efetuar somente respostas potencialmente menos inflamatórias.

X Aumento na atividade NK

Aumento da frequência de linfócitos T de memória

Considerações finais

. A imunosenescência é secundária a numerosos fatores como declínio hormonal, stress e especialmente a involução tímica.

. O aumento na produção de auto anticorpos é indicativo do aparecimento de processos inflamatórios ligados a doenças autoimunes em idosos.

. A diminuição nas frequências de linfócitos T virgens comumente observada no envelhecimento leva a uma reduzida resposta imune celular efetora contra microorganismos infecciosos.

. O conceito de fenótipo de risco imune pode ser proposto para identificar indivíduos de risco precocemente (>65a).

Perspectivas futuras

Células tronco: Doença de Parkinson Doença de Alzheimer

Imunoterapia: Aterosclerose

Imunomodulação na Aterosclerose

C. elegans 5X

Modulação dos genes bcl-2 (ciclo celular) e DAF-2 (via de sinalização de insulina)

. Diminuição da apoptose

. Aumento de imunidade inata anti-bacteriana pela ativação de lisozimas

Science, 2003Robert Horvitz

Modulação de genes relacionados como sistema imune e aumento da expectativa de vida

(20 dias 100 dias)

Obrigada!