IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HIVHIV

Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca

JúniorJúnior

Universidade Federal da BahiaUniversidade Federal da Bahia

Faculdade de MedicinaFaculdade de Medicina

IMUNOPATOLOGIA I. 2013.2IMUNOPATOLOGIA I. 2013.2

AIDSAIDS

ETIOLOGIAETIOLOGIA

(variantes genéticas)(variantes genéticas)

HIV-1HIV-1 HIV-2HIV-2

Transcriptase reversa

5’LTR 3’LTR

U3 R U5 gagpol

vif

tat

env

revvpr

vpu

Estrutura Genômica do HIV

Ciclo Biológico do HIV

gp41

• CXCR-4 (fusina). Expressado somente por linfócitos T e induz a formação de sincícios.

• CCR-5. Expressado por linfócitos T e monócitos.

Receptores para Citocinas Quimiotáticas e Infecção pelo HIV

Co-receptores, infecção pelo HIV e indução de sincícios

Nature Reviews, 2: 33-42, 2004

• Independentemente da via de infecção, a maioria das variantes do HIV-1 presente no início da infecção, utiliza co-receptores CCR-5 para penetrar na célula.

• Vírus que utilizam receptores CXCR-4 geralmente aparecem nos estágios finais do processo infeccioso e têm sido associados a um aumento na patogenicidade e à progressão desfavorável da doença (indução de sincícios).

Infecção pelo HIV. Dados Importantes.

5’LTR 3’LTR

U3 R U5 gagpol

vif

tat

env

revvpr

vpu

Estrutura Genômica do HIV

Ciclo Biológico do HIV

• Vpr: Importante na formação do complexo pré-integração, juntamente com fatores celulares. Induz apoptose de linfócitos T CD4+.

• Tat: Essencial para a síntese do RNA viral. Induz apoptose de linfócitos T CD4+.

• Rev: Essencial para a síntese, processamento e transporte dos componentes proteicos do virus.

• Vif e Vpu: Essenciais para a organização dos componentes virais que foram sintetizados.

• Vif: Neutraliza fatores intrínsecos presentes em células do hospedeiro.

• Vpu também bloqueia mecanismos de inativação viral presentes na membrana plasmática.

Atividades Biológicas das Proteínas Acessórias do HIV

Transcriptase reversa

• Grupo M• Grupo N• Grupo O

Grupos do HIV-1 divididos por características genéticas

Relação filogenética entre os vírus de ação lenta em humanos (HIV) e primatas (SIV)

Lancet, 368: 489-504, 2006

• Estima-se que 10 bilhões (1010) de partículas do HIV-1 são produzidas e eliminadas, diariamente, em um indivíduo infectado.

• Cerca da metade da população viral é substituída diariamente.

• A vida média do HIV-1 no plasma é de cerca de um a dois dias e as células que produzem novos vírus têm uma vida média de aproximadamente 1,2 dias.

Dinâmica da Infecção pelo HIV

Lancet, 368: 489-504, 2006

Subtipos do HIV e Distribuição Mundial

• O sub-tipo C do HIV-1 é o mais prevalente, correspondendo a 55-60% dos casos.

• A infecção concomitante por dois ou mais sub-tipos determina o aparecimento de novos virus recombinantes, os quais detêm características genéticas de dois ou mais sub-tipos. Super-infecção também favorece o aparecimento de novos virus recombinantes; infecção prévia por um sub-tipo não protege o organismo de infecção por outro sub-tipo.

• Em algumas regiões, como no sudeste asiático, formas recombinantes do HIV-1 estão presentes em 20% dos casos.

• O aparecimento de formas recombiantes dificultou sobremaneira o desenvolvimento de terapêutica eficaz e de vacinas efetivas.

• Evidências recentes têm demonstrado que a infecção simultânea por sub-tipos distintos do HIV-1, favorece uma progressão mais rápida para o estado de imunodeficiência (AIDS).

• A população viral é mais homogênea logo após a transmissão. O aparecimento de sub-tipos resistentes à ação de LT citotóxicos, de anticorpos neutralizantes e à ação de drogas ocorre com o passar do tempo da infecção.

Infecção pelo HIV. Dados Importantes

Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa

Sinapse Imunológica

• Células dendríticas tornam-se não só infectadas como apresentam moléculas de adesão em superfície (lecitinas), as quais têm afinidade por linfócitos T CD4+ infectados; isto facilita o aprisionamento de partículas virais em órgãos linfóides e potencializa a replicação viral.

Importância das células Dendríticas na Infecção pelo HIV

• Co-infecção com outras doenças sexualmente transmissíveis, em indivíduos assintomáticos, infectados pelo HIV-1, pode contribuir para um aumento na carga viral, no sêmen, com níveis semelhantes aos observados em casos de infecção aguda pelo HIV-1, o que contribui para um risco maior na transmissibilidade.

Dados epidemiológicos Importantes referentes à infecção pelo HIV

Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa

Sinapse Imunológica

HIV. Infecção aguda. Linfadenopatia persistente generalizada

HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular

HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular

HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular

• A transmissão vaginal resulta na infecção de um pequeno número de LT CD4+, macrófagos e células dendríticas, localizadas na lâmina própria.

• A replicação inicial ocorre na lâmina própria e é modesta.

• Com a migração dos LT CD4+ infectados para a corrente circulatória ocorre uma amplificação secundária, no trato gastro-intestinal, no baço e na medula óssea, o que determina uma infecção maciça de células suscetíveis e consequente pico virêmico (106 a 107 cópias/ml de plasma), associados a sintomas clínicos de doença aguda, que podem manifestar-se durante a infecção primária pelo HIV-1.

• O tecido linfóide intestinal (GALT) é o que concentra maior número de linfócitos T CD4+ ativados; consequentemente, tanto a replicação viral como a lise destas células é maior nesta área. Neste contexto, há uma maciça destruição de linfócitos T de memória, o que agrava o estado de imunodeficiência.

• A viremia plasmática é mantida a partir da produção viral observada, principalmente, tecido linfóide, do que em linfócitos circulantes.

Infecção pelo HIV. Dados Importantes

Ativação Linfocitária e replicação Viral

• Linfócitos T CD4+, ativados, são mais facilmente infectados pelo HIV porque expressam uma maior quantidade de receptores para citocinas quimiotáticas.

• Estas células ativadas expressam maiores níveis de fatores de transcrição nuclear, os quais são fundamentais para a expressão de genes do HIV-1 a partir do pró-virus DNA.

• A maioria dos linfócitos T CD4+, ativados, infectados, exibe, em poucos dias, infecção produtiva e sofre lise em poucos dias.

• Linfócitos T CD4+, em estado de repouso, ocasionalmente tornam-se infectados e alguns linfócitos T CD4+ ativados e infectados, revertem ao estado de repouso. Estas células constituem importante reservatório da infecção pelo HIV.

Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento de Reservatório.

• Com a diminuição de linfócitos T CD4+ ativados, envolvidos na produção viral, uma segunda fase da infecção tem início, com o envolvimento gradual de macrófagos e de linfócitos T infectados, em estado de latência, que se tornam ativados e passam a produzir novas partículas virais.

• Macrófagos e linfócitos T CD4+ em estado de latência constituem um reservatório importante da infecção pelo HIV-1 (estas células têm uma vida média de seis meses podendo chegar a 43 meses).

Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento de Reservatório.

Resposta Imune

Lancet, 368: 489-504, 2006

Curso da Infecção pelo HIV

Resposta Imune Humoral

Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune

Anticorpos Neutralizantes e Variabilidade Antigênica da gp160

Resposta Imune Citotóxica

Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune

Nature Reviews, 2: 33-42, 2004

Carga Viral e Risco da Infecção pelo HIV

CORRELAÇÃO ENTRE NÚMERO DE CÓPIAS CORRELAÇÃO ENTRE NÚMERO DE CÓPIAS DO HIV-1 NO SORO E EVOLUÇÃO DA DOENÇADO HIV-1 NO SORO E EVOLUÇÃO DA DOENÇA

RNA do HIV-1 no soro (cópias/ml)

Progressão para AIDS em seis anos

Óbito devido a AIDS em seis Anos

Redução do Número de LT

CD4+/ano (Células/mm3)

Até 500 5,4% 0,9% -36,30%

501-3000 16,6% 6,3% -44,80%

3001-10000 31,7% 18,10% -55,20%

10001-30000 55,20% 34,9% -64,80%

Acima de 30000 80% 69,5% -76,5%

Mecanismos de destruição de Linfócitos T CD4 +

Fase crônica da infecção. Patogênese

• Linfopenia: Predominantemente seletiva à custa de diminuição no número de LT CD4+

• Diminuição na atividade de LT “in vivo”:Perda preferencial de LT ativados e LT de memóriaDiminuição da resposta imune tipo hipersensibilidade retardadaSuscetibilidade a processos infecciosos oportunitasSuscetibilidade a processos neoplásicos

Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS

• Função alterada de LT “in vitro”:Resposta diminuída a antígenosResposta citotóxica pouco potenteDecréscimo na produção de anticorposDecréscimo na produção de IL-2 e IF-γ

• Ativação policlonal de linfócitos B:Hipergamaglobulinemia policlonal e complexos imune circulantesIncapacidade de resposta dos anticorpos a novos antígenos T dependentes e T independentes (*)Ativação insuficiente de linfócitos B “in vitro”

(*) Esta resposta imune humoral deficiente favorece a infecção por bactérias encapsuladas tais como S. pneumoniae e H. infuenzae, cuja eliminação depende de resposta humoral para opsonização efetiva

Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS

• Alteração da função de macrófagos:

Capacidade fagocitária e resposta a quimiotaxia, diminuidos

Expressão diminuida de HLA classe II

Diminuição da capacidade de apresentação antigênica a linfócitos T

Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS