IMPRINTING GENÔMICOE

MECANISMOSEPIGENÉTICOSDEREGULAÇÃODAEXPRESSÃOGÊNICA

Mamíferosplacentários:inativaçãoaleatória docromossomoX

Marsupiaisetecidosmurinos extra-embrionários:inativação“imprintada”doX

Recordaréviver...

Hágenessomáticosquetambémapresentamumpadrãoimprintado deexpressão

Imprinting genômico:mecanismoderegulaçãodaexpressãogênica quepermiteaexpressãodeapenasum

dosalelosparentais(expressãomonoalélica)

RegulaçãodaexpressãodosgenesH19eIgf2porimprinting

Igf2 H19

Igf2 H19

CH3

CTCF

Condiçõesnormais:

Igf2 H19

Disrupção dopadrãodeimprinting

Igf2 H19CH3

CH3

Igf2 H19

Igf2 H19

Hipótesedoconflitogenético

http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/imprinting/

Equus caballus xEquus asinus

Consequênciasdaperdadeimprinting

Reproduzidode[7]

SíndromedePrader-Willi

HipotoniaDificuldadesalimentares

HipogonadismoAtrasopsicomotor

Atrasoestaturo-ponderalHiperfagiaà obesidade

BraquidactiliaBaixaestatura

Atrasomentalmoderado

SíndromedeAngelman

HipotoniaRetardomental

AtaxiaRisadasparoxísticas

EpilepsiaAusênciadefala

Mandíbulaproeminente

Síndromes de Angelman ePrader-Willi

Reproduzido deStrachaneRead(2011)

Síndrome de Prader-Willi

Deleçãodacópiapaterna causaperdadossnoRNAs dotranscritoSNURF-SNRPN

Síndrome de Angelman

Deleçãodacópiamaterna causaperdadacópiafuncionaldogeneUBE3A

Mutaçõespontuaisnacópiamaterna

Reproduzido deStrachaneRead(2011)

InativaçãodoX,imprinting:eventosepigenéticos

Epigenética:mudançashereditáriasnaexpressãogênicaquenãoalteramasequência

doDNA

Genes

Produtosgênicos

Ambiente

Fenótipo

ConradWaddington(1905-1975)

Comoavariaçãogenéticaeavariaçãofenotípicaestãoassociadas?

Epigenética:Masequandoa

variaçãofenotípica nãopode

serexplicadapelavariação

genética?

GeneA GeneB GeneC GeneD

GeneA GeneB GeneC GeneD

GeneA GeneB GeneC GeneD

Landscapeepigenético

Reproduzido deBartheImhof (2010)

Expressãogênica:comoumgenesemanifesta?

Regulaçãodaexpressãogênica

Transcrição diferencial:- Regiões de controle;

- Organização da cromatina;- Fatores de transcrição

Processamento seletivo do RNA:- Splicing alternativo;

- Exportação diferencial para o citoplasma

Tradução seletiva do mRNA:- Degradação do mRNA (microRNAs)

- Regulação da montagem dos ribossomos

- Estabilidade da cauda poli-A

Modificações pós-traducionais nas proteínas (clivagem, fosforilação etc.)

Regulaçãodatranscriçãogênicaatravésdaorganizaçãodinâmica dacromatina

Doismecanismosprincipaisenvolvidosna modulaçãodaacessibilidadedacromatina:

MetilaçãodoDNA emodificaçõesnashistonas

MetilaçãodoDNA

ATGGAACGCGCGCGCGCGCGAATGTGTCCACCGAGATATGCTGATTCGCGCGCGATTGCTGCTGTAGGATC

M M M M M M M

Principaismecanismospelosquaisametilaçãoinibe aexpressãogênica

ReproduzidodeKlose e Bird(2006)

inibiçãoestérica MBPseorecrutamentodeco-repressores

Modificaçõesnashistonas

Principaissítiosdemodificaçõespóstraducionaisdascaudasamino-terminaisdashistonas.

R=argininaK=lisinaS=serina

Acetilação/desacetilaçãodehistonas

Grupoacetiltornaacargaelétricadascaudasdashistonasacetiladas

menospositiva↓

reduzindosuaafinidadepeloDNA

Ummecanismoenvolvidotantonamodulaçãodatranscriçãoquantodatraduçãoseletiva:açãodeRNAsnãocodificantes

Reproduzido deWahlestedt (2013)

ReproduzidodeGrimmet al.(2013)

Perfilepigenético

Epigenética:mudançashereditárias naexpressãogênicaquenão alterama

sequênciadoDNA

Emnívelcelularouemníveltransgeracional?

Epigenéticatransgeracional

Reproduzido deStrachaneRead(2011)

Brain-DerivedNeurotrophic Factor (6)

↓

Desenvolvimentoeplasticidadedocérebro

Toledo-Rodriguezet al.(2010)

Imprinting

MetilaçãodoDNA

Modificaçõesnashistonas

ncRNAs