Clulas Th secretam citocinas que regulam o sistema imune

IL-17 e IL-22 pertencem a classe de citocinas com efeito predominante em clulas epiteliais sendo produzidas principalmente por populaes de clulas Th e NK

Ambas, IL-17 e IL-22 induz uma resposta imune inata em clulas epiteliais, mas com espectro funcional geralmente diferentes

Assim, o Review tem como objetivo justapor IL-17 e IL-22, descrever semelhanas e diferenas entre fonte celular, estrutura bioqumica e suas funes e cascata de sinalizao em clulas alvos

Estrutura Molecular

IL-17 IL-22

Descoberta em 1993, nomeado de CTLA-8;

Famlia de seis protenas:IL-17 A F

Somente IL-17A e IL-17F so produzidas por Th17 e ativam leuccitos.

Cromossomo 6Descoberta em 2000, nomeada IL-TIF (IL-10 related T cell-derived inducible factor) em clulas de Linfoma T estimulada com IL-9;

Pertence a citocinas da Famlia IL-10 (IL-10, IL-19, IL-20, IL-24 e IL-26);

Cromossomo 12

Estrutura Molecular

IL-17 IL-22

IL-17A uma glicoprotena de 155 aminocidos;

IL-17A e IL17F formam:

Homodmeros;

Heterodmeros de 35 kDa;Glicoprotena com 146 aminocidos (PM 16,7 kDa);

Em, WB:

Homodmeros;

Tetrmeros;

Ambos, possuem PM semelhantes com dmeros ativos

Como a resposta das Clulas T so formadas?

O microambiente influencia na formao de TH17

Microflora comensal do intestino;Estmulo microbiano na pele,

Dessa forma:A classificao de Linfcitos produtores de IL-17 e/ou IL-22 so dependente do Tissue-signaling leukocytes

Fonte Celular

Uma variedade de leuccitos humanos secretam IL-17A, IL-17F e IL-22, com distintas populaes de leuccitos secretando exclusivamente uma das glicoprotenas.

Th17 melhor exemplo de expresso de IL-17A, IL-17F e IL-22. Entretanto:Clulas Th17 madura possui a capacidade de produzir IL-17A e IL-17F, mas no IL-22;Co-secreo de IL-17F e IL-22 em estados iniciais do desenvolvimento celular

Ricas em doenas inflamatrias de peleNo secretam IL-17

LTi CD117+ CD127+ Leukocytes lymphoid tissue inducer

Possui como precursora: NKp46+

Clulas ricas no sistema gastrointestinal proteo contra infeco

Produzem IL-17 e/ou IL22?

Tc17 (TCD8+) produz IL-17, co-secreo de IL-12 ?????; Tc22 (TCD8+) produz IL-22, sem produzir IL-17 (Evidncias).

Clulas Tgd produzem IL-17 na fase inicial da resposta imune em artrite induzida por colgeno e infeces por Micobacteria, Listeria e Aspergillus;

Neutrfilos produzem IL-17 na imunodeficincia combinada severa;

Clulas alvos e Receptores

IL-17A e IL-17 F IL-22

Receptor Heterodmero composto por:IL-10Rb e IL-22R

IL-22R expresso em clulas teciduais e ausentes em clulas imunes.

Exceo: macrfago derivados de moncitos, expressam IL22R e aumentam o Killing de Mycobacterium tuberculosis;

IL-17RA amplamente expresso em clulas epiteliais, fibroblastos, macrfagos, clulas dendrticas, clulas endoteliais vascular e linfcitos T do sangue perifrico;

IL-17RC expresso exclusivamente em clulas da prstata, cartilagem, rins, fgado, corao e msculos;

Padres de Sinalizao Celular

IL-17A e IL-17Festabiliza TNFa induzindo CXCL-1 mRNASTAT5STAT3

Estmulo desconhecido

Ligao ao AHR (Aryl hydrocarbon receptor) com:

Derivados do triptofano; Toxinas exgenas (dioxinas halogenadas; dibenzofuranos)

Resposta ao estmulo ambiental como poluio por substncias antropognicasInduo de Il-17 e Il-22

IL-17A e IL-17 F IL-22

Th17 (IL-17) dependente de estmulos:

Externos: PAMPS (bactrias e fungos), bleomicina e cido rico (danger-associated molecular patterns) Internos: Citocinas

INFg e TNFa upregulates expresso de IL-22R em queratinocitos e fibroblastos amplificando a inflamao

Funes Efetoras

IL-17A e IL-17 F

Importante para eliminao de C. albicans e Chlamydia muridarum, Francisella tularensis, independente de Il-22.

Explicao: induo de forte resposta inflamatria e aumento da resposta Th1 citotxica atravs do aumento de ICAM-1 aumento de IFN-g aumento de ICAM-1 aumento de quimiocinas atrativas de neutrfilos e granulcitos; CXCL1/3/5/6 IL-8 IL-6 GM-CSF Fator de crescimento do endotlio vascular

Funes Efetoras

IL-22 em clulas da epiderme

Queratincitos maior alvo, Aumenta:

Defesas antimicrobianas;Aumento de defensinas e antimicrobianos

Mobilidade celular;Aumento da expresso de metaloproteinases (MMP1 e MMP3)Diminuio de anexina A9

Aumento da diferenciao terminal;

Anti-TNFa diminui severidade psoriase

Funes Efetoras

IL-22 em clulas Hepatcitos

Aumenta a expresso de RNAm de protenas de Fase Aguda: a1-antiquimotripsina degradao de proteases; Soro Amilide A (SAA) aumento da opsonizao e fagocitose de gram-negativos; Haptoglobina proteo da hemoglobina contra oxidao tecidual Aumenta a expresso de LBP (LPS binding protein);

Funes Efetoras

IL-22 em clulas Hepatcitos

Proteo a danos hepticos gerados pelo Con-A em camundongos tratados com IL-22

Funes Efetoras

IL-22 em clulas Respiratrias, upregulation:

Clulas epiteliais de Brnquios HumanoG-SCF Protenas antimicrobiana (defensinas) Quimiocinas (CXCL1 e CXCL5)

Clulas epiteliais da Traquia MurinaCXCL5Receptores de imunoglobulinasProtenas MUC1

Proteo a K. pneumoniae

Funes Efetoras

IL-22 em clulas Intestianais:

NK22 expressam constitutivamente IL-22 importante papel na homeostase local;

Aumento de produo de protenas associadas ao muco (MUC1/3/10/13);

Funes Efetoras

IL-22 em clulas Intestianais:

Inflamao: upregulation de fatores anti-inflamatrios (IL-11);

Mobilidade: upregulation MMP1/3/9

Induo de quimiocinas como CCL7, CXC1, CXCL2, CXCL3, CXCL6, CXCL8 e IL-6

Funes Efetoras

IL-22 e Bactrias:

IL-22 aumenta a produo de protena antimicrobianas em queratincitos, hepatcitos e clulas epiteliaisS100A7 formao de poros em pH baixos; Camundongos IL-22-deficientes apresentaram 80 a 100% de mortalidade Citrobacter rodentium; Importante para eliminao de K. pneumoniae no pulmo: aumento da infeco com anti-IL22Aplicao intra-traqueal 12 horas aps infeco a reduziu infeco

Funes Efetoras

IL-22 e Bactrias:

Bactrias Sistmica:

Infeco contra Listeria monocytogenes camundongos deficientes IL-22 e IL17 desenvolveram resposta imune normal;

Funes Efetoras

IL-22 e Vrus:

No influencia na expresso de antivirais clssicos como IFN-a e IFN-b; Leve diminuio na replicao do HIV e HCV;

Funes Efetoras

IL-22 e Fungos:

Camundongos IL-17RA deficiente possuem aumento de leses fngicas; Camundongos IL-22 deficientes apresentaram pequena diminuio da resposta imune (presena de neutrfilos)

Em humanos presena de anti-IL-22, anti-IL-17A e anti-IL-17F foram ineficazes na eliminao de C. albicans

Funes Efetoras

IL-22 e Parasitos:

Ilete gerada por T. gondii camundongos IL-22 deficientes desenvolveram resistncia imunopatologia e sobreviveram (sem diminuio da carga parasitria);Camundongos IL-17A deficientes desenvolveram quadro severo de imunopatologia e morreram; A IL-22 no possui influncia na toxoplasmose sistmica aguda e sem influenciar o SNC e o nmero de cistos cerebrais na fase crnica;

Funes Efetoras

IL-22 e Tumor:

Existem questionamentos sobre o papel protetor ou indutor de tumor em diferentes estudos; Ativao constitutiva de STAT3 envolvido na formao tumoral;

Concluso

Existncia de nenhum (IL-22) ou pouco efeito (IL-17) em clulas imunes, mas com predominante efeito em clulas epiteliais;

IL-17 e IL-22 so liberados por diferentes e especficos tipos de leuccitos, sendo frequentemente relacionados ao patgeno e s condies do microambiente.

tissue-signaling leukocytes

Concluso

IL-17 amplamente pr-inflamatria e destrutiva;

IL-22 possui papel protetor e regenerativo em clulas epiteliais;

IL-22 age num contexto inflamatrio quando associado com IL-17, TNFa e IFNg;

Concluso

IL-17 e IL-22 prov uma barreira contra patgenos extracelulares por:

(i) estimular resposta imune inata local;(ii) Permitir a formao de memria imunolgica atravs do recrutamento de clulas adaptativa por quimiocinas provenientes do epitlio;(iii) Induo de processo regenerativo da superfcie epitelial aps inflamao;