Download - IL22 Imuno
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Clulas Th secretam citocinas que regulam o sistema imune
IL-17 e IL-22 pertencem a classe de citocinas com efeito predominante em clulas epiteliais sendo produzidas principalmente por populaes de clulas Th e NK
Ambas, IL-17 e IL-22 induz uma resposta imune inata em clulas epiteliais, mas com espectro funcional geralmente diferentes
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Assim, o Review tem como objetivo justapor IL-17 e IL-22, descrever semelhanas e diferenas entre fonte celular, estrutura bioqumica e suas funes e cascata de sinalizao em clulas alvos
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Estrutura Molecular
IL-17 IL-22
Descoberta em 1993, nomeado de CTLA-8;
Famlia de seis protenas:IL-17 A F
Somente IL-17A e IL-17F so produzidas por Th17 e ativam leuccitos.
Cromossomo 6Descoberta em 2000, nomeada IL-TIF (IL-10 related T cell-derived inducible factor) em clulas de Linfoma T estimulada com IL-9;
Pertence a citocinas da Famlia IL-10 (IL-10, IL-19, IL-20, IL-24 e IL-26);
Cromossomo 12
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Estrutura Molecular
IL-17 IL-22
IL-17A uma glicoprotena de 155 aminocidos;
IL-17A e IL17F formam:
Homodmeros;
Heterodmeros de 35 kDa;Glicoprotena com 146 aminocidos (PM 16,7 kDa);
Em, WB:
Homodmeros;
Tetrmeros;
Ambos, possuem PM semelhantes com dmeros ativos
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Como a resposta das Clulas T so formadas?
O microambiente influencia na formao de TH17
Microflora comensal do intestino;Estmulo microbiano na pele,
Dessa forma:A classificao de Linfcitos produtores de IL-17 e/ou IL-22 so dependente do Tissue-signaling leukocytes
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Fonte Celular
Uma variedade de leuccitos humanos secretam IL-17A, IL-17F e IL-22, com distintas populaes de leuccitos secretando exclusivamente uma das glicoprotenas.
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Th17 melhor exemplo de expresso de IL-17A, IL-17F e IL-22. Entretanto:Clulas Th17 madura possui a capacidade de produzir IL-17A e IL-17F, mas no IL-22;Co-secreo de IL-17F e IL-22 em estados iniciais do desenvolvimento celular
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Ricas em doenas inflamatrias de peleNo secretam IL-17
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LTi CD117+ CD127+ Leukocytes lymphoid tissue inducer
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Possui como precursora: NKp46+
Clulas ricas no sistema gastrointestinal proteo contra infeco
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Produzem IL-17 e/ou IL22?
Tc17 (TCD8+) produz IL-17, co-secreo de IL-12 ?????; Tc22 (TCD8+) produz IL-22, sem produzir IL-17 (Evidncias).
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Clulas Tgd produzem IL-17 na fase inicial da resposta imune em artrite induzida por colgeno e infeces por Micobacteria, Listeria e Aspergillus;
Neutrfilos produzem IL-17 na imunodeficincia combinada severa;
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Clulas alvos e Receptores
IL-17A e IL-17 F IL-22
Receptor Heterodmero composto por:IL-10Rb e IL-22R
IL-22R expresso em clulas teciduais e ausentes em clulas imunes.
Exceo: macrfago derivados de moncitos, expressam IL22R e aumentam o Killing de Mycobacterium tuberculosis;
IL-17RA amplamente expresso em clulas epiteliais, fibroblastos, macrfagos, clulas dendrticas, clulas endoteliais vascular e linfcitos T do sangue perifrico;
IL-17RC expresso exclusivamente em clulas da prstata, cartilagem, rins, fgado, corao e msculos;
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Padres de Sinalizao Celular
IL-17A e IL-17Festabiliza TNFa induzindo CXCL-1 mRNASTAT5STAT3
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Estmulo desconhecido
Ligao ao AHR (Aryl hydrocarbon receptor) com:
Derivados do triptofano; Toxinas exgenas (dioxinas halogenadas; dibenzofuranos)
Resposta ao estmulo ambiental como poluio por substncias antropognicasInduo de Il-17 e Il-22
IL-17A e IL-17 F IL-22
Th17 (IL-17) dependente de estmulos:
Externos: PAMPS (bactrias e fungos), bleomicina e cido rico (danger-associated molecular patterns) Internos: Citocinas
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INFg e TNFa upregulates expresso de IL-22R em queratinocitos e fibroblastos amplificando a inflamao
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Funes Efetoras
IL-17A e IL-17 F
Importante para eliminao de C. albicans e Chlamydia muridarum, Francisella tularensis, independente de Il-22.
Explicao: induo de forte resposta inflamatria e aumento da resposta Th1 citotxica atravs do aumento de ICAM-1 aumento de IFN-g aumento de ICAM-1 aumento de quimiocinas atrativas de neutrfilos e granulcitos; CXCL1/3/5/6 IL-8 IL-6 GM-CSF Fator de crescimento do endotlio vascular
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Funes Efetoras
IL-22 em clulas da epiderme
Queratincitos maior alvo, Aumenta:
Defesas antimicrobianas;Aumento de defensinas e antimicrobianos
Mobilidade celular;Aumento da expresso de metaloproteinases (MMP1 e MMP3)Diminuio de anexina A9
Aumento da diferenciao terminal;
Anti-TNFa diminui severidade psoriase
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Funes Efetoras
IL-22 em clulas Hepatcitos
Aumenta a expresso de RNAm de protenas de Fase Aguda: a1-antiquimotripsina degradao de proteases; Soro Amilide A (SAA) aumento da opsonizao e fagocitose de gram-negativos; Haptoglobina proteo da hemoglobina contra oxidao tecidual Aumenta a expresso de LBP (LPS binding protein);
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Funes Efetoras
IL-22 em clulas Hepatcitos
Proteo a danos hepticos gerados pelo Con-A em camundongos tratados com IL-22
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Funes Efetoras
IL-22 em clulas Respiratrias, upregulation:
Clulas epiteliais de Brnquios HumanoG-SCF Protenas antimicrobiana (defensinas) Quimiocinas (CXCL1 e CXCL5)
Clulas epiteliais da Traquia MurinaCXCL5Receptores de imunoglobulinasProtenas MUC1
Proteo a K. pneumoniae
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Funes Efetoras
IL-22 em clulas Intestianais:
NK22 expressam constitutivamente IL-22 importante papel na homeostase local;
Aumento de produo de protenas associadas ao muco (MUC1/3/10/13);
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Funes Efetoras
IL-22 em clulas Intestianais:
Inflamao: upregulation de fatores anti-inflamatrios (IL-11);
Mobilidade: upregulation MMP1/3/9
Induo de quimiocinas como CCL7, CXC1, CXCL2, CXCL3, CXCL6, CXCL8 e IL-6
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Funes Efetoras
IL-22 e Bactrias:
IL-22 aumenta a produo de protena antimicrobianas em queratincitos, hepatcitos e clulas epiteliaisS100A7 formao de poros em pH baixos; Camundongos IL-22-deficientes apresentaram 80 a 100% de mortalidade Citrobacter rodentium; Importante para eliminao de K. pneumoniae no pulmo: aumento da infeco com anti-IL22Aplicao intra-traqueal 12 horas aps infeco a reduziu infeco
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Funes Efetoras
IL-22 e Bactrias:
Bactrias Sistmica:
Infeco contra Listeria monocytogenes camundongos deficientes IL-22 e IL17 desenvolveram resposta imune normal;
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Funes Efetoras
IL-22 e Vrus:
No influencia na expresso de antivirais clssicos como IFN-a e IFN-b; Leve diminuio na replicao do HIV e HCV;
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Funes Efetoras
IL-22 e Fungos:
Camundongos IL-17RA deficiente possuem aumento de leses fngicas; Camundongos IL-22 deficientes apresentaram pequena diminuio da resposta imune (presena de neutrfilos)
Em humanos presena de anti-IL-22, anti-IL-17A e anti-IL-17F foram ineficazes na eliminao de C. albicans
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Funes Efetoras
IL-22 e Parasitos:
Ilete gerada por T. gondii camundongos IL-22 deficientes desenvolveram resistncia imunopatologia e sobreviveram (sem diminuio da carga parasitria);Camundongos IL-17A deficientes desenvolveram quadro severo de imunopatologia e morreram; A IL-22 no possui influncia na toxoplasmose sistmica aguda e sem influenciar o SNC e o nmero de cistos cerebrais na fase crnica;
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Funes Efetoras
IL-22 e Tumor:
Existem questionamentos sobre o papel protetor ou indutor de tumor em diferentes estudos; Ativao constitutiva de STAT3 envolvido na formao tumoral;
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Concluso
Existncia de nenhum (IL-22) ou pouco efeito (IL-17) em clulas imunes, mas com predominante efeito em clulas epiteliais;
IL-17 e IL-22 so liberados por diferentes e especficos tipos de leuccitos, sendo frequentemente relacionados ao patgeno e s condies do microambiente.
tissue-signaling leukocytes
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Concluso
IL-17 amplamente pr-inflamatria e destrutiva;
IL-22 possui papel protetor e regenerativo em clulas epiteliais;
IL-22 age num contexto inflamatrio quando associado com IL-17, TNFa e IFNg;
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Concluso
IL-17 e IL-22 prov uma barreira contra patgenos extracelulares por:
(i) estimular resposta imune inata local;(ii) Permitir a formao de memria imunolgica atravs do recrutamento de clulas adaptativa por quimiocinas provenientes do epitlio;(iii) Induo de processo regenerativo da superfcie epitelial aps inflamao;