RESUMO IMUNOLOGIA (3 fase)

-- Judah Benhur Campos (12.2)

Bibliografia: anotaes de aula, Imunologia (Coico), Imunologia bsica/ Imunologia molecular

(Abbas) e Imunologia de Janeway (s pra agregar status ao resumo).

Informaes pesquisadas para resumir o que o professor considerou relevante na aula. Use com moderao e

sabedoria.

Hipersensibilidade quando a resposta imunolgica produz danos e algumas vezes respostas

fatais. Os mecanismos celulares e moleculares so praticamente idnticos s respostas normais de

defesa de um hospedeiro. Causam dano pelo fato de serem respostas exageradas a Ags estranhos

ou por serem reaes inadequadas aos antgenos prprios. (Coico).

Classificao de Gell e Coombs (1963): Tipo I ao IV.

Tipos I/ II e III: Humorais (participao de Igs) Imediatas.

Tipos IV: celular (participao de LT). Chamada de resposta tardia.

Hipersensibilidade tipo I imediata IgE dependente

Origem: gentica/ multifatorial.

Ocorre em indivduos expostos a determinados Ags estranhos aos quais ele j tinha sido

sensibilizado (ou no pode ocorrer uma crise na primeira exposio caso haja uma reao

cruzada). Indivduos que sofrem esse tipo de reao: atpicos.

mediada por IgE atravs da regio FC do anticorpo e dos receptores de FC nos mastcitos

(receptor FcRI) e basfilos. Indivduos atpicos produzem muito mais IgE do que indivduos

comuns.

Mastcitos possuem alta afinidade com IgE. A meia-vida do IgE curta (em torno de 2 dias),

mas quando est ligado ao receptor aumenta consideravelmente. Importante saber que os IgE

primeiramente se ligam aos mastcitos para depois o Ag se ligar a eles.

Exemplos: alergias alimentares, asma, rinite, reaes "alrgicas" de um modo geral. O termo

alergia, corretamente aplicado, refere-se aos quatro tipos de hipersensibilidade, mas

popularmente o tipo I o chamado de alergia (Edelton). Reao anafiltica o maior perigo da

hipersensibilidade de tipo I.

Fase de sensibilizao: Ocorre a produo de anticorpos IgE em resposta a um antgeno e a

ligao dos anticorpos a receptores Fc (FcRI). Os mastcitos se tornam sensveis ativao na

prxima exposio ao antgeno. Dois receptores Fc precisam estar associados estavelmente pra

ocorrer ativao (desgranulao) Sempre esto envolvidos dois IgEs.

Fase de ativao: Ocorre a ativao pela ligao cruzada e o mastcito se desgranula. H

tambm a ativao do Th1 e Th2.

Th1: resposta forte: IFN potencializadora da resposta (ativao de macrfagos).

Th2: vis de resposta produz:

Il-4, Il-13: induz produo de IgE e a troca de classes de Igs por IgE.

Il-5: ativao e produo de eosinfilos.

O principal grnulo liberado do mastcito a Histamina.

A desgranulao libera citocinas (como o TNF) que recrutaro leuccitos (como

neutrfilos, eosinfilos e Th2). Os neutrfilos e eosinfilos so responsveis pela reao

de fase tardia, resposta aps algumas horas no confundir com hipersensibilidade do

tipo IV.

Heparina tambm liberada para impedir a coagulao. No se envolve com a

anafilaxia.

Quimiocinas fatores quimiotticos para atrarem eosinfilos. Os leucotrienos e o

TAF tambm fazem quimiotaxia de leuccitos.

Eosinfilos servem como indicadores tardios de reaes mediadas por IgE.

Junto com a desgranulao ocorre sntese e secreo de mediadores lipdicos (prostaglandinas e

principalmente os leucotrienos). Os leucotrienos incluem os SRS-A substncia de reao lenta

da anafilaxia. Extrema importncia na fase tardia Os leucotrienos e os PAF (fator de ativao

de plaquetas) so os mediadores da fase tardia.

Fase efetora: efeitos dos mediadores inflamatrios liberados pelos mastcitos e eosinfilos.

Anafilaxia Choque anafiltico

A desgranulao pode ocorrer sem ser por ligao do IgE:

Reaes anafilactoides (~que parecem anafilaxia~) so mediadas por Anafilatoxinas c3a e

c5a produtos de ativao do complemento, assim como por vrios frmacos como a

codena, morfina, corantes por contraste marcados com Iodo radiativo. Fatores fsicos

como calor ou frio tambm podem ativar os mastcitos; a urticria induzida pelo frio:

reao cutnea anafiltica. Certas lectinas (como a presente no morango) podem se

ligar nos receptores de Fc provocando a desgranulao (explicando urticria aps

ingesto).

Fase imediata:

Histamina: liberada pelos mastcitos. Liga-se aos receptores H1 e H2 em vrias partes do

corpo. Responsvel pela fase rpida da reao algica.

H1 no m. liso: constrio

H1 em cls. Endoteliais: separao delas aumentando a permeabilidade

H2: secreo de muco, permeabilidade vascular aumentada e liberao de cido da

mucosa estomacal.

Reao anafiltica: constrio do msculo liso dos brnquios no pulmo e queda da presso

sangunea (choque) por extravasamento de lquido nos espaos intersticiais (por causa da

permeabilidade aumentada).

Fase tardia

Leucotrienos: constrio prolongada do msculo liso mesmo em pequenas quantidades. Causa

principal da asma anti-histamnica resistente. Fase tardia uma resposta inflamatria aps vrias

horas da primeira reao alrgica e provocam uma segunda onda (mais suave) de contrao do

msculo liso que a resposta imediata (Coico pg.226).

PAF fator de ativao de plaquetas: faz com plaquetas se agreguem e liberem seus contedos

(que incluem a histamina). Induz a liberao de metablitos do cido araquidnico, aumentando

ativao dos mastcitos. uma das mais potentes e conhecidas causas de broncoconstrio e

vasodilatao, rapidamente produzindo sintomas semelhantes ao choque, mesmo em

quantidades pequenas. Resposta imune favorece coagulao

Testes clnicos

Prick test/ teste de punctura de pele: introduzida na pele quantidade mnima de antgeno para

analisar resposta ao IgE. Caso se forme uma ppula (eritema + edema) maior que 3mm

caracteriza positivo. Resposta do teste de 15-20 minutos.

Hipersensibilidade tipo II citotxica

Mediada por IgG e IgM. Estimuladas pela ligao do anticorpo diretamente a um antgeno

envolvido na superfcie de uma clula. Os anticorpos envolvidos nessas reaes de

hipersensibilidade so dirigidos contra antgenos prprios normais (por exemplo anticorpos de

reao cruzada que surgem aps infeco).

A clula alvo danificada ou destruda por inmeros mecanismos associados com:

1. Reaes mediadas por complemento

O anticorpo reage com a membrana celular do antgeno prprio, acarretando fixao do

complemento. Isso acarreta a lise da clula pela cascata do complemento. Alternativamente, a

ativao do complemento (para gerar c3b) causa opsonizao da clula fagocitose por

macrfagos que expressam receptores para c3b/ Fc.

2. Citotoxicidade anticorpo-dependente (ADCC)

Receptores de Fc expressos em macrfagos, NK, neutrfilos e eosinfilos entram em contato

com as clulas recobertas de anticorpo. A lise do alvo requer contato mas no envolve fagocitose

ou fixao do complemento. Essas reaes so geralmente desencadeadas por ligao IgG com

receptores de IgG (FcIII, a.k.a CD16). NK: induz apoptose. Macrfagos e neutrfilos: necrose.

3. Disfuno celular mediada por anticorpo

Anticorpos se ligam a receptores de superfcie celular que so decisivos pra integridade funcional

da clula. Quando os auto anticorpos se ligam a eles, interferem ou desregulam a funo celular

sem causar leso celular ou inflamao.

Doenas:

Reaes transfusionais: transfuso de sangue com tipo sanguneo diferente. IgM anti-

B ou anti-A por exemplo. Reao citotxica mediada por complemento.

Reaes induzidas por frmacos: alguns frmacos se combinam com clulas induzindo

formao de Igs. Os Igs se ligam a clula revestida pelo frmaco causando leso

citotxica. Alguns exemplos: frmacos podem se ligar em plaquetas tornando-as

imunognicas trombocitopenia que origina a prpura.

Eritroblastose fetal e anemia hemoltica autoimune: Os IgG so capazes de cruzar a

placenta. Os anticorpos revestem as clulas, opsonizam e elas so destrudas por ao

do complemento. As duas doenas possuem exatamente os mesmos mecanismos.

Sndrome de Goodpasture: anticorpos direcionados contra o colgeno da membrana

basal atingem o pulmo e os rins. Ativam o complemento e causam leso atravs do

acumulo de neutrfilos e liberao de enzimas degradativas. Na microscopia o depsito

de anticorpos se faz de forma linear, diferente das doenas causadas por deposio de

imuno-complexos (tipo III), que se faz de forma granular. Na maioria das bibliografias

demonstra o padro granular associado ao tipo III, dando a responsabilidade das

leses glomerulares granulares ao Lupus Eritematoso Sistmico, enquanto a sndrome

de Goodpasture seria responsvel pelo padro de deposio linear no tipo II.

Pnfigo vulgar: anticorpos direcionados contra os desmossomas, permitindo que

extravase lquido e crie bolhas no sujeito.

Miastenia Grave: autoanticorpos antagonistas que reagem com receptores de

acetilcolina nas placas motoras dos mm. esquelticos, ocasionando fraqueza muscular

severa.

Hipertireoidismo de Graves: anticorpos direcionados contra o receptor do hormnio

estimulador da tireoide, localizado nas clulas epiteliais da tireoide, estimulam as

clulas causando hipertireoidismo.

Hipotireodismo de Hashimoto: anticorpos contra a glndula tireide levando a uma

inflamao crnica que pode acarretar o aumento de volume da glndula (bcio) e

diminuio do seu funcionamento (hipotireoidismo).

Febre reumtica: uma infeco contra sptreptococcus produz uma reao cruzada e o

organismo passa a produzir anticorpo contra um antgeno presente no miocrdio.

Provoca cardite, inflamao e leso dos rins e das articulaes.

Hipersensibilidade tipo III por imuno-complexos

Anticorpos que no a IgE podem causar doenas imunolgicas crnicas ao se ligarem a seus

antgenos formando imunocomplexos, que se depositam no vasos sanguneos em locais de

turbulncia ou de alta presso. Estas doenas, portanto, tendem a serem sistmicas e geralmente

se manifestam como vasculite difusa, artrite e nefrite. Pode ser localizada ou sistmica. Pode ser

causada por antgenos exgenos ou pela exposio intradrmica ou intrapulmonar de grande

quantidade de protena estranha. O exemplo clssico a doena do soro.

O mecanismo de leso desse tipo de hipersensibilidade sempre o mesmo, independente da

doena. O ponto central a fixao do complemento pelos imunocomplexos. Logo aps a

cascata do complemento ser ativada, liberando as anafilotoxinas (C3a a C5a). Ele resultar em

permeabilidade vascular aumentada e no recrutamento dos fagcitos polimorfonucleares

liberando enzimas lisossmicas que danificam a membrana basal. As Igs envolvidas so

principalmente a IgG, mas tambm pode ocorrer com a IgM. Envolve antgenos solveis.

Lupus Eritematoso Sistmico (LES)

Doena sistmica que pode produzir leso em praticamente tudo no corpo. Lupus est

relacionada com vasculite, manchas na pele, artrite, glomerulonefrite. Lupus pode fazer

autoanticorpo inclusive contra o prprio DNA. O padro de deposio no glomrulo o que

diferencia o Lupus de uma sndrome de Goodpasture. No Lupus o padro ser granular.

Doena do soro

Se origina do certo tipo de tratamento para algumas doenas infecciosas, como a difteria e o

ttano, com antissoro produzido em cavalo. Soro ingerido para picadas de cobra tambm

produzem o mesmo efeito. Os anticorpos do soro heterlogo (de outa espcie) provocar uma

reao imune no receptor, criando anticorpos contra os anticorpos do cavalo que esto

combatendo o primeiro antgeno. Isso acabar acarretando em formao de imunocomplexos

que se depositam nas articulaes e vasos (fazendo artrites e vasculites).

Febre reumtica

Uma infeco contra sptreptococcus produz uma reao cruzada e o organismo passa a produzir

anticorpo contra um antgeno presente no miocrdio. Provoca cardite, inflamao e leso dos

rins e das articulaes. Algumas bibliografias trazem a febre reumtica como tipo II. O prprio

professor Edelton trouxe-a como tipo II (nas minhas anotaes esto assim), mas o Coico (pg.

243) mostra como doena do tipo III e se refere a ela como doena tpica. O Abbas mostra

como tipo II (pg. 423).

Reao de Arthus doena por imunocomplexos localizada.

Injeo de anticorpos de cavalo em coelhos Eritema + edema com posterior necrose e

hemorragia. Imunocomplexos prximos a vasos provocam inflamao e ruptura do vaso, com

hemorragia acompanhada por necrose do tecido local. Doenas tpicas ocupacionais, como o

pulmo de fazendeiro, doena do criador de pombo, doena do lavador de queijo, doena do

extrator de cortia de sobreiro, doena do triturador de pprica, doena do pulmo do fabricante

de telhado de sap, bagaose e por ltimo doena da simples camponesa de nobre corao que

todos dias vai ao bosque recolher lenha (essa ltima zoeira minha, mas as outras so reais

Coico pg. 244).

Hipersensibilidade tipo IV celular

So doenas que o dano est mediado pela ao dos linfcitos T, ou seja, resposta celular.

Tambm conhecida como DTH hipersensibilidade do tipo tardio. Suas reaes danificam

clulas e tecidos do hospedeiro. Os efeitos prejudiciais so causados pela liberao inapropriada

de grandes quantidades de citocinas pelas clulas T ativadas. Quimiocinas atraem o sistema

fagocitrio mononuclear que so grandes causadoras do dano. As reaes so iniciadas quando

clulas TCD4 de memria so ativadas por APCs. Os LT4 liberam mediadores inflamatrios

para o local de administrao do antgeno. Os moncitos/ macrfagos so os principais efetores,

no entando TCD8 citolticas e NK tambm podem participar da funo (destruindo

diretamente). A resposta inflamatria resulta na eliminao do antgeno e extravasamento do

plasma. A intensidade da resposta medida por um aumento do edema no local.

Mecanismos envolvidos:

Na fase de sensibilizao, ativa e aumenta o numero de clulas Th1 e Th17 antgeno-especficas.

Por ocasio de desafios subsequentes com o mesmo antgeno, esta populao aumentada de

clulas responde produzindo citocinas que promovem as reaes de DTH (fase de

desencadeamento). Nessa fase, as culas Th1 e Th17 ativadas medeiam a ativao e o

recrutamento de clulas inflamatrias para o local da reao, incluindo macrgafos, NK, TCD8,

LB e neutrfilos.

As clulas T desafiadas pelo antgeno produzem vrias citocinas no estgio de desencadeamento,

especialmente quimiocinas e IFN- (ativao de macrfagos). As DTH podem ser durar vrias

semanas ou at se tornarem crnicas.

Sensibilidade de contato: a sensibilidade, ou dermatite, de contato tem como rgo alvo a pele e

decorrente de uma resposta inflamatria pelo contato com substncias sensibilizantes. Eczema

no local de contato (48 a 72 hrs depois). Ao principal da Th1, com menos ao da Th17

(anotaes da aula). Niquel e cromato so dois agentes historicamente relacionados como

alergenos nesse tipo de dermatite.

Artrite reumatoide: Causada por antgeno desconhecido na sinvia articular. Causa artrite por

afetar pequenas articulaes e muitos outros tecidos. O LT ataca o colgeno articular (em

modelos animais). Antagonistas contra TNF tm efeito benfico no tratamento. O Th17 tem

mais ao do que o Th1.

Esclerose mltipla: doena autoimune do sistema nervoso central em que as clulas Th1 e Th17

reagem contra antgenos da prpria mielina. Ativao de macrfagos e destruio da mielina.

Causa anormalidades na conduo nervosa e dficits neurolgicos.

Diabete melito tipo 1: Clulas T agem contra antgeno das clulas das ilhotas de Langerhans,

com destruio das clulas produtoras de insulina.

Doena inflamatria intestinal (DII): um grande distrbio, incluindo a doena de Chron e a

colite ulcerativa. A Doena de Chron uma doena inflamatria causada por LT que reagem

contra a microbiota intestinal e contra Ags prprios. A ao predominantemente da Th17.

(Abbas pg. 428).

Doena celaca: est includa como tipo IV, mas no encontrei muito a respeito.

Teste PPD (derivado proteico purificado), ou teste de Mantoux.

As reaes do tipo tuberculina so reaes inflamatrias cutneas, caracterizadas por uma rea

de edema firme avermelhado, na pele, que se manifesta no mximo em 48-72 horas aps o

desafio. (Coico). Feito nas costas. Atualmente, os testes ara TB so realizados por injeo

intradrmica de um extrato purificado e isolado de M. tuberculosis, o PPD. No Brasil no possui

fins diagnstico, devido a vacina BCG, sendo um teste apenas confirmatrio de exposio ao

antgeno. Pacientes imunosuprimidos podem dar falso negativo.

O teste de Hansenase (lepra) tambm feito por PPD, mas o resultado demora de 21 a 30 dias.

(principalmente Abbas)

das ID primrias, so de carter congnito. Pode existir deficincia s da Imunidade Inata ou s

Maior causa de imunodeficincia no mundo: desnutrio ( do tipo ID secundria).

As primrias possuem o problema de serem menos predominantes, e por isso, possurem

geralmente um diagnstico tardio, quando o ideal que se descubra logo.

A principal consequncia da imunodeficincia a maior suscetibilidade a infeces. A

deficincia da imunidade humoral leva a um aumento de infeces com bactrias patognicas,

enquanto a deficincia da imunidade celular causa aumento das infeces com vrus e outros

microrganismos intracelulares.

Os pacientes com imunodeficincias tambm so suscetveis a determinados tipos de cncer,

causados principalmente por vrus oncognicos (como o Epstein-Barr). A imunodeficincia

pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativao dos linfcitos ou de defeitos nos

mecanismos efetores da imunidade natural e adquirida. Falhas na imunidade inata incluem

deficincia nos fagcitos ou at no complemento (extremamente rara). J na adaptativa podem

incluir baixa produo de Igs/ LT ou mesmo de LT + LB.

As mais frequentes so imunodeficincias humorais (de Igs). Os Ig envolvidos nas

imunodeficincias primrias so o IgG, o IgM, mas principalmente o IgA (mais frequente). O

IgE e o IgD so desprezados. As mais raras so as do complemento.

Imuno deficincia transitria fisiolgica: No perodo em que se larga o leite materno h uma

queda imunolgica. Em regra dura de 6 a 18 meses. Como a maioria dos bebs produz alguns

anticorpos e no apresenta problemas com infeces, no necessitam de tratamento.

Imunodeficincia de IgA: mais comum do que se imagina. Est presente em um a cada 800

nascimentos. Est relacionada com a concentrao de IgA mais baixa do que 5mg/dl.

Geralmente encontrada nos portadores de doena celaca.

Detectando imunodeficincias

Hemograma: por um hemograma no possvel avaliar imunodeficincias humorais,

considerando que 80% dos leuccitos so LT. Sendo assim, com o hemograma por se observar

uma ID de linfcitos T.

Eletroferese de protenas: o principal exame de triagem para avaliar a ID humoral.

A primeira curva se refere albumina, enquanto a ltima s gamaglobulinas.

Na deteco de mielomas as clulas produzem muito do mesmo anticorpo, dando um padro

heterogneo para as Igs (geralmenteheterogneo) e um pico de gamaglobulina semelhante ao da

albumina.

Doenas:

De Imunidade inata:

Deficincia nas clulas fagocitrias: produo defeituosa de espcies reativas de

oxignio pelas clulas fagocitrias. Ocorrem infeces recorrentes com bactrias

intracelulares e fungos. Mutao ligada ao cromossomo X. Doena bem rara.

Deficincia de adeso leucocitria (tipos 1 e 2): deficincia da adeso e migrao de

leuccitos ligados expresso reduzida ou ausente de integrinas (tipo 1) e E e P-

selectinas endoteliais (tipo 2). Infeces bacterianas e fngicas. Mutao nos genes das

integrinas e selectinas.

Sndrome de Chdiak-Higashi: deficincia na fuso de vesculas e na funo

lisossmica de neutrfilos, macrfagos, clulas dendriticas, NK, T8 e outras. Infeces

recorrentes com bactrias piognicas.

De Linfcitos T

Estar relacionada com uma queda na funo da imunidade humoral por consequncia. O

problema causador pode ter a ver com uma falha na APC.

Sndrome do Linfcito Nu: expresso defeituosa do MHC classe II causa esse grupo

heterogneo e raro de doenas autossmicas onde os pacientes expresso pouco ou

nenhum HLA-DP/DQ/DR nos LB, macrfagos e clulas dendrticas.

Deficincia no MHC I: nveis de MHC I reduzidos e de T8 tambm. Mutao em

genes especficos.

Sndrome de Wiskott-Aldrich: Doena ligada ao X, caracterizada pela presena de

eczema, trombocitopenia e suscetibilidade a infeces bacterianas. Defeito na ativao

de clulas T (com nmero normais, porm funo reduzida), somado a uma perda

brusca de clulas B.

Sndrome de DiGeorge (aplasia tmica congnita): A sndrome est associada com

hipoparatireoidismo, doena cardaca congnita, orelhas de implantao baixa e boca

em forma de peixe. Esses defeitos resultam de um desenvolvimento anormal do feto.

Gerada por uma translocao do cromossomo 22. Nem todos os recm nascidos com a

sndrome de DiGeorge tm aplasia tmica. Em pacientes de DiGeorge severamente

imunodeficientes, vacinas vivas podem provocar infeces progressivas.

De Linfcitos B

Agamaglobulinmia de Brutton: a forma de gamaglobulinemia ligada ao X.

Caracterizada pela ausncia de gamaglobulina no sague. uma das imunodeficincias

mais comuns (Abbas, pg. 470). gerada pela falha do desenvolvimento das clulas B

(pr B no se transforma em B), graas a mutaes ou delees no gene que codifica a

tirosina cinase de Bruton (gene BTK). Sintomas reduzidos quando administrada

gamaglobuina de forma semanal aos pacientes. Na eletroforese a gamaglobulina

aparece reduzida (obviamente).

Hipogamaglobulinemia de IgA (deficincia seletiva de IgA): IgA diminuda deixa

suscetvel a infeces bacterianas e por protozorios como a Giardia Lamblia. Mutaes

no TAC1. No pode ser administrada IgA pro paciente, pois corre o risco de ele ter

anticorpos pr formados Anti-IgA.

Imunodeficincias combinadas graves (SCIDs)

Resultam de defeitos durante o desenvolvimento dos linfcitos T, podendo estar ou no

associados a defeitos nos linfcitos B. Sero ento T-B- ou T-B+. So distrbios que

afetam tanto a imunidade humoral quanto a celular. Crianas com SCID geralmente

desenvolvem infeces e vo a bito nos primeiros anos de vida.

SCID pode estar relacionada a vrias causas, como formas autossmicas, ligadas ao X,

defeitos na via dos nucleotdeos, defeitos na recombinao, anormalidade do

desenvolvimento do timo (sndrome de DiGeorge pode provocar SCID) e digenesia

reticular.

SCID a doena do garoto bolha. Provoca um estado que deixa extremamente suscetvel a

quaisquer infeces oportunistas, Herpes e citomegalovrus foram dois exemplos citados

pelo professor Edelton. O tratamento o transplante de medula ssea, mas o perigo a

reao enxerto-hospedeiro.

Falhas no Complemento

So extremamente raras e podem afetar qualquer uma das vias do complemento.

Quando a via clssica for afetada por causar Lupus.

Vias alternativa e de falhas no componente C3, relaciona-se com falhas que causam

infeces piognicas (com pus).

Falha nos ltimos componentes do complemento deixam o paciente suscetvel a

infeces pela bactria Neisseria.

(principalmente Coico)

MHC: funo principal do complexo principal de histocompatibilidade de apresentar

antgenos. Existem outros complexos de histocompatibilidade, mas o MHC o principal. Foi

descoberto como o responsvel pela rejeio nos transplantes, mas essa apenas uma

consequncia de sua ao.

Existem 3 classes de MHC, mas somente duas se expressam. A Classe III (pouco conhecida)

expressa C4, TNF e sabe-se que solvel.

HLA: Antgeno Leucocitrio Humano o MHC em humanos. O MHC murnico (de

camundongos) chamado H2.

MHC I: HLA-A/ HLA-B/ HLA-C. 1 gene: cadeia

MHC II: DP/ DQ/ DR. 2 genes: cadeia

CD1: molcula apresentadora de antgenos no proteicos muito semelhante ao MHC

I. Associado 2-gamaglobulina.

HLA extremamente polimrfico e sua

herana por haplotipos com co-

dominncia. Pode acontecer uma

recombinao durante o processo.

Transplantes (Tx):

Retirada de clulas, tecidos ou rgos (enxerto) de um indivduo e sua insero em um indivduo

diferente (no necessariamente).

Auto-enxerto: Tecido do prprio indivduo transferido de um local para outro do

organismo. Melhor tipo de transplante pela total compatibilidade.

Isoenxerto: Tecido transferido entre indivduos geneticamente idnticos - isognicos.

Segundo melhor tipo de transplante. o caso dos gmeos idnticos. Lembrando que

existem outros complexos de histocompatibilidade alm do MHC, ento o transplante

entre gmeos sempre ser superior ao de outros indivduos apenas com o MHC igual.

Aloenxerto: Tecido transferido entre membros geneticamente diferentes de uma

espcie

Xenoenxerto: Transferncia de tecido entre diferentes espcies.

Mecanismos de rejeio

Rejeio primria: a rejeio inicial do aloenxerto em aproximadamente duas semanas.

o tempo que o sistema imune leva para efetivar sua resposta.

Rejeio secundria: caso transplante-se novamente do mesmo doador, a resposta ser

muito mais rpida por causa das clulas de memria.

Categorias de Rejeio:

Rejeio hiperaguda: Ocorre em poucos minutos ou horas aps o transplante e o resultado da

destruio do transplante pelos anticorpos pr-formados (anti ABO ou anti HLA) por

antgenos MHC incompatveis. Esses anticorpos foram formados antes do transplante ou como

resultado de transplantes anteriores, transfuses sanguneas ou gravidez. Estes anticorpos ativam

o complemento e as plaquetas, causando edema e hemorragia intersticial no tecido transplantado

causando diminuio do fluxo sanguneo. A trombose com dano endotelial e a necrose

fibrinide so frequentemente observadas nos casos de rejeio hiperaguda. O receptor pode ter

febre, leucocitose. A imunidade mediada por clulas no um fator nesta rejeio.

Rejeio aguda: ocorre em receptor que no tenha sido previamente sensibilizado. mediada

por clula T e resulta do reconhecimento direto de aloantigenos expressos pelas clulas do

doador. Acontece com receptores que recebem tratamento imunossupressor insuficiente para

prevenir a rejeio. Rejeio aguda pode comear poucos dias aps o transplante do rim, com

perda completa da funo em 10-14 dias. Evitada com tratamento imunossupressor.

Ciclosporina uma excelente droga anti-rejeio, mas possui efeito colateral de nefro toxicidade.

Rejeio crnica: causa pela imunidade celular e humoral, ocorre meses ou anos aps o tecido

transplantado ter assumido sua funo normal. Em caso de transplante renal, notada uma

diminuio da funo renal vagarosa e progressiva. Leses inflamatrias proliferativas das

arterolas, espessamento da membrana basal glomerular e fibrose intersticial. A terapia

imunossupressora nesse ponto intil e pouco pode se fazer pra salvar o enxerto.

Mecanismos de reconhecimento do aloantgeno por clulas T:

Ativao direta: o MHC do doador apresenta para as clulas T do receptor.

Ativao indireta: os peptdios do aloenxerto so ligados a APCs do hospedeiro e

apresentados para os LT.

Doao

Nem pai e nem pai so bons doadores 50% de diferena

Chance de ter um irmo com pelo menos 50% de igualdade 75%

Chance de ter um irmo totalmente diferente 25%

(Herana mendeliana simples)

Contraindicaes pra transplante:

Doador com doenas infecciosas graves (hepatite C, HIV)

Receptor que faz muitas transfuses sanguneas.

No transplante se faz compatibilidade ABO. Se no for compatvel no se faz

transplante. ABO se expressa nas hemcias e no endotlio celular, portanto se no for

compatvel destruir o rim. Outros rgos tambm, com exceo do fgado.

Doador no pode ter vasos anmalos e ser psicologicamente estvel. Alm de gozar de

boa sade.

Transplante renal:

Os nicos Locus importantes so o A e B do HLAI; e o DR no HLAII.

Faz-se a anlise de compatibilidade pelo teste de microtoxicidade.

Microtoxicidade: mtodo que utiliza anticorpos para alelos especficos do MHC I e II

e corantes para marcar os alelos que so compatveis entre doador e receptor. Por sua

rapidez e praticidade, o teste indicado para anlise de compatibilidade em doadores

cadveres. Inclui ativao do complemento e adio de azul de tripan/ eosina para

marcar clulas mortas.

Prova cruzada/ crossmatch: avalia se o paciente tem em seu organismo anticorpos pr-

formados contra os antgenos expressados na superfcie das clulas do doador, podendo

consequentemente causar rejeio. Um doador de rim precisa ser crossmatch negativo.

Crossmatch positivo reao hiperaguda.

Transplante de medula:

Rejeio de medula: doador far rejeio ao receptor (ao inverso do normal) Rejeio enxerto

vs hospedeiro (GVHD). No se transplanta rgo, transplantam-se clulas.

GVHD: Ocorre quando as clulas T do doador reconhecem aloantgenos das clulas do

receptor, provocando reaes inflamatrias na pele, trato gastrointestinal e fgado. Por

isso, pode-se adotar a estratgia de tratar a medula ssea do doador com soro anticlula

T ou anticorpo monoclonal contra clula T antes do transplante, restando poucas

clulas T na medula que ser transplantada.

Tolerncia e autoimunidade

(Coico + anotaes da Caroline Marques e da Bruna Duarte [12.1])

O sistema imunolgico desenvolveu uma srie de mecanismos para diferenciar o que

inofensivo e prprio do que pode causar algum dano. Tanto a resposta inata quanto a adaptativa

fazem essa distino.

Autotolerncia: estado de incapacidade de resposta ao antgeno prprio por falta de ativao do

linfcito.

Tolerncia central: induzida nos primeiros estgios de desenvolvimento do linfcito. Ocorre nos

rgos linfoides primrios (medula e timo) processo conhecido como seleo negativa

(Apenas 5% das clulas saem do timo especficas para nonself/ 95% precisam passar por

mecanismos de tolerncia). Exposio de antgenos aos linfcitos imaturos leva tolerncia.

Linfcitos que reconhecem antgenos prprios so destrudos ou inativados, ou mudam

a sua especificidade (Hiptese de Burnet) [Abbas].

Alguns linfcitos T passam a ser LT reguladores.

Alguns podem completar sua maturao e entrar nos tecidos perifricos.

Tolerncia perifrica: induzida em linfcitos maduros. Eventualmente alguns linfcitos escapam

dos mecanismos de tolerncia central. Os linfcitos maduros encontram Ags prprios nos

tecidos que no esto presentes no Timo ou na Medula e desenvolvem tolerncia.

Linfcitos maduros auto-reativos podem ser inativados/ deletados pelo encontro com o

Ag prprio nos tecidos perifricos.

Falhas nos mecanismos de tolerncia autoimunidade (sistema imune causando agresses s

clulas ou tecidos prprios do indivduo). Autoimunidade um mecanismo normal do corpo e

no pode ser confundido com doena autoimune. Doena autoimune quando a autoimunidade

acaba causando danos.

Respostas ps contato do linfcito/ antgeno:

Antgeno imunognico: faz o linfcito ser ativado e se diferenciar em clular efetoras.

Antgeno tolerognico: faz o linfcito ser funcionalmente inativado ou eliminado

(tolerncia).

Ignorncia imunolgica: ignora a presena do antgeno.

A escolha de qual resposta ser tomada depende da natureza dos linfcitos e da natureza dos

antgenos. O mesmo antgeno pode induzir resposta imune ou de tolerncia dependendo da via

que administrada, por exemplo. Via oral: tolerognica. A quantidade do antgeno tambm

favorece a tolerncia (muito ou pouco).

Tolerncia dos LT - mecanismos

Os LTCD4 controlam praticamente toda a resposta imune aos Ags proteicos.

Se sua tolerncia falhar, pode haver autoimunidade pela produo de auto anticorpos e

pela agresso dos LT a Ags prprios.

Se TCD4 no responsivo a Ags prprios, isso pode ser suficiente para prevenir as

respostas celular e humoral.

Tolerncia central dos LT

Morte celular: Se o LT imaturo interage fortemente com um antgeno prprio, esse LT

recebe sinais estimulando a apoptose, morrendo antes de completar a maturao

seleo negativa (principal mecanismo de tolerncia central).

Gerao de Treg (para TCD4)

Tolerncia perifrica dos LT

Anergia (inativao funcional): reconhecem antgenos sem co-estimulao (segundo

sinal, como o B7 que pareia com o CD28), no ativando a clula. O LT pode perder a

habilidade de transmitir sinais ativadores ou pode ocupar receptores inibidores (como o

CTLA-4/ CD152) anergia de longa durao.

Morte: vias de apoptose.

Regulao por Treg: podem se desenvolver no timo ou em tecidos perifricos e tem como

funo suprimir a ao de linfcitos, mantendo a autotolerncia.

Tolerncia dos LB - mecanismos

Funo evitar a produo de auto anticorpos. Polissacardeo, lipdeos e cidos nucleicos no

so reconhecidos pelas clulas T. Lupus Eritematoso Sistmico produz auto anticorpos por falha

de tolerncia nos LB + LTh.

Tolerncia central dos LB

Quando um LB imaturo interage fortemente com antgeno prprio, os LB podem:

Ser destrudos por seleo negativa

Alterar a especificidade do seu receptor (editoramento do seu receptor) Se a edio

falhar, recebem sinais de apoptose.

Tolerncia perifrica dos LB

Anergia (sem estmulo da Th ausente ou tolerante provocando a anergia) sem

estmulos acaba encaminhada para apoptose.

Autoimunidade

Doenas autoimunes so quando a autoimunidade passa a lesar o organismo. Doenas

autoimunes podem ser de linfcitos T, B ou mesmo nos dois. Geralmente se faz pesquisa de

anticorpos, mas jamais se deve fazer isso sem o diagnstico clnico, pois h uma grande

possibilidade de estarmos produzindo algum auto anticorpo em doses pequenas. Nos idosos essa

chance ainda maior.

Predileo autoimune : ocorre predileo pelo gnero feminino. Alm do aspecto gentico h o

aspecto hormonal psiconeuroendocrinologia. Ex. lpus melhora com hormnios masculinos e

piora com hormnios femininos.

Fatores para autoimunidade:

Todos possuem o potencial para autoimunidade. Doenas autoimunes decorrem de problemas

genticos e de alguns fatores exgenos:

Exposio aos raios UVA e UVB

Certos medicamentos

Traumas mecnicos

Mimetismos moleculares como na febre reumtica

Doenas autoimunes podem decorrer no defeito na produo de citocinas (como IL-2 ou IL-10)

Stios privilegiados: h stios privilegiados onde o sistema imune no tem alcance. Os exemplos

so a retina (por falta de irrigao), crebro, tesiticulos, tero e o feto (cujo corpo no expressa

resposta imune contra).

Panuveitegranulomatosa bilateral: se ocorrer leso em um dos olhos, resultar na

liberao de antgenos antes sequestrados, provocando uma leso por resposta imune

tambm no outro olho.

A partir do momento que ocorre a exposio, o sistema imune passa a reconhecer o stio.

H doenas autoimunes rgo especificas (normalmente nessa compromete outros em menos

intensidade) e as sistmicas.

Doenas autoimunes:

Espondilite anquilosante: um tipo de inflamao dos tecidos conectivos, que por vez

responsvel por uma inflamao das articulaes da coluna e grandes articulaes, como os

quadris, ombros e outras regies. Pacientes que apresentam E.A. tendem a apresentar o gene

HLA - B27 em 90% dos casos. Nem sempre ao apresentar o gene significa ter a doena.

Doenas autoimunes mediadas por hipersensibilidade do tipo II: Doena de Graves

(hipertireoidismo); miastenia grave; diabete mielito tipo 1; anemia hemoltica autoimune,

diabete insulino-resistente.

Doenas sistmicas

Artrite reumatoide: causada por antgeno desconhecido na sinvia articular. Causa artrite por

afetar pequenas articulaes e muitos outros tecidos. O LT ataca o colgeno articular.

Lupus Eritematoso Sistmica : pode ser confundida com vrias doenas. Leso glomerular em

lpus (leso de hipersensibilidade tipo III por deposio de imunocomplexos). Faz produo de

anticorpos contra constituintes do ncleo como o prprio DNA. A doena multifatorial.

Doenas autoimunes que passam pela placenta:

Graves, miastenia grave, prpura trombocitopnica, exantema de lpus neonatal, pnfigo vulgar

(IgG atravessa a placenta).

Tratamento de doena autoimune

Supresso inespecfica do sistema imune: corticoesteroides, imunossupressores.

Timectomia.

Plasmaferese (para eliminar Igs) curta durao.

Terapias experimentais: induo de tolerncia (pela via oral, por exemplo, que

tolerognica) e tratamento com anticorpos monoclonais que agem em mediadores

inflamatrios. Polarizao de citocinas e eliminao de antgenos.

Fazer que o Treg se manifeste

(anotaes do caderno + Abbas + Caderno da Bruna Duarte 12.1 + caderno da

Carol Marques 12.2)

Vigilncia imunolgica: sistema imunolgico em prontido para reconhecer a presena de

clulas anormais para destru-la. Esse sistema funciona melhor contra vrus do que contra

tumores.

Burnett e Thomas: O sistema imune mantm vigilncia do organismo analisando clulas

anormais para reconhec-las e destru-las.

Tumores: diviso da clula ocupando espaos e levando a metstases e morte. A clula adquire

caractersticas malignas e passa a expressar novos marcadores (incluindo marcadores fetais como

a alfa-fetoprotena), alm de perder algumas caractersticas da clula (como a inibio por

contato). Poucos cnceres respondem aos seus tratamentos e aps ele estar instalado diminui a

sobrevida do paciente. importante considerar que existe uma resposta do sistema imune contra

tumores, mas nem sempre o sistema imune funciona perfeitamente. Com a idade avanada ou

em situaes de imunodebilidade (como em imunodeficincias), a suscetibilidade ao cncer

aumentada.

Associao cncer e imunodeficincia

Primria (maior suscetibilidade linfoma)

Secundria (maior suscetibilidade linfoma, cncer de colo de tero, hepatoma, cncer

de pele e sarcoma de kaposi)

Mutaes espontneas: randmicas/ rearranjos genticos.

Mutaes induzidas: agentes qumicos (aminas aromticas), fsicos, virais (EBV, HTLV).

Atravs dos antgenos tumorais pode ser feito o diagnstico e definir a terapia.

Vrus e cncer:

Importante saber sobre a associao dos vrus e tumores que muitos pesquisadores acreditam

que por trs de um tumor h uma infeco originando.

Lembrar que j existem vacinas contra Hepatite B e contra HPV.

Cncer de fgado: provocado por hepatite: B e C

Cncer de colo de tero: HPV 16 e 18

Linfoma de Burkitt: EBV (Epstein-Barr Virus) *EBV (da famlia herpes) est associado com

linfoma de Burkitt e a cncer nasofaringe (na frica e China respectivamente), reforando a

hiptese que fatores ambientais influenciam na formao de tumores junto aos fatores genticos.

EBV causa mononucleose infecciosa, que a base de diagnstico diferencial pra toda infeco

aguda.

Cncer nasofarngeo: EBV

Leucemia de clulas T: HTLV-I

Imunizao em animais:

Animais podem ser imunizados. Imunidade contra tumores pode ser transferida entre animais

isognicos. Transfere-se os linfcitos T.

Antgenos tumorais:

So importantes para diagnstico e planejamento de tratamento.

Antgenos tumorais exclusivos: mutao do p53

Antgenos de transplante associados a tumores (TATA)

Antgenos especficos de tumor (TSTA): cada tumor individualmente possui um

antgeno

Antgenos T: compartilhados por muitos tumores virais

Antgenos de diferenciao oncofetais: AFP (alfa fetoprotena), ACE (antgeno crcino

embrionrio). AFP aumenta em cnceres testicuares e hepticos. Marcador serve para

confirmar o diagnstico (pedir aps evidncias clnicas). Normal de 20ng/ml e entre

500-1000 indicativo de tumor. O CEA encontrado em soro de pacientes com

cncer no trato gastrointestinal, especialmente no colon. Tambm para cncer de

pulmo, mama, pancretico e estmago. O CEA excedendo a concentrao de 2,5

ng/ml indicativo de malignidade.

Mecanismos efetores na imunidade contra o cncer:

Lise mediada por complemento/ opsonizao (LB)

Citlise e apoptose (LT)

Clulas NK (citlise, apoptose)

Macrfagos e neutrfilos

Citocinas (apoptose, recrutamento de clulas inflamatrias)

Mecanismos de escape da resposta imune

Antgenos tumorais podem induzir tolerncia imunolgica: pode ocorrer porque so

antgenos prprios ou por apresentarem o Ag de forma tolerognica.

Elevao de clulas Treg. Clulas Treg diminuem ao imune.

Tumores perdem a expresso de antgenos que provocam respostas imunolgicas.

Tumores podem no induzir os TCD8 porque a maioria das clulas tumorais no

expressa coestimuladoras ou molculas do MHCII.

Produtos de clulas tumorais podem suprimir resposta imunolgica antitumoral.

Exemplos so o fator de crescimento transformante-beta e os ligantes de Faz (FasL),

que reconhecem o receptor de morte celular Faz nos leuccitos que tentam atacar o

tumor.

Ausncia de neoantgenos.

Secreo de neoantgenos: desviam o alvo de ao do sistema imune.

Tratamento

Utiliza-se anticorpos monoclonais para tratamento (associado com substncia radioativa,

enzima, droga, pr droga, toxina essa ligao com o anticorpo facilita tambm a fagocitose) e

diagnstico.

Estmulo in vivo das respostas especficas: tratamento ativo especfico (cncer vesical uso do

BCG para gerar inflamao e estimular o sistema imune para criar resposta e proteger do

cncer).

Imunoterapia ativa

Estimulao imunolgica inespecfica.

Imunizao com clulas tumorais e antgenos tumorais: imunizao de indivduos

portadores de tumor com clulas tumorais mortas ou antgenos tumorais resposta

aumentada contra o tumor.

Citocinas e coestimuladores para aumento de resposta imune: aumento da resposta

imune celular, estimulando proliferao e diferenciao de LT e NK.

Bloqueamento das vias inibitrias da resposta imune: bloqueadores de CTLA-4.

Estimulao inespecfica do sistema imunolgico/: administrao local de substncias

inflamatrias ou ativadores policlonais de linfcitos.

Imunoterapia passiva

Transferncia de efetores imunolgicos, incluindo culas T e anticorpos especficos para tumor.

Estimulao especfica.

Terapia celular adotiva: transferncia de clulas imunolgicas cultivadas que tenham

reatividade antitumoral em um paciente com tumor,

Enxerto versus leucemia: administrao de clulas T alorreativas (junto com transplante

de clulas-tronco da medula) reduzir efeito enxerto versus hospedeiro.

Terapia com anticorpos antitumorais: anticorpos monoclonais especficos para tumor

podem ser teis na imunoterapia especifica contra tumores.

(caderno)

Pra identificar antgeno e anticorpo exigido um exame de alta sensibildidade.

Tipos de reaes:

Aglutinao: O antgeno particulado. Identifica de maneira mais sensvel que a de

precipitao. Na prtica laboratorial costuma-se transformar um antgeno solvel em

particulado.

Floculao: variante da aglutinao. Ex. da sfilis (VDRL): anticorpo dirigido contra

cardiolipina liga cardiolipina pela lecitina com cristais de colesterol).

Precipitao: antgeno tem que ser solvel. Reao pouco sensvel, precisa de grande

quantidade, invivel em laboratrio.

O mais importante em um teste a sua sensibilidade. Quanto mais anticorpos exigidos no teste,

menos a sua sensibilidade. Quanto menos anticorpos necessrios para reao, mais sensvel.

Testes:

Teste de Coombs direto

O teste de Coombs direto usado no diagnstico de doenas auto-imunes e doena hemoltica

do recm-nascido. Ele detecta anticorpos ligados superfcie das hemcias.

Teste de Coombs indireto

O teste de Coombs indireto usado em exames pr-natais de mulheres e em exames de sangue

antes de transfuses sanguneas. Ele detecta anticorpos contra hemcias que esto presentes

livres no plasma sanguneo do paciente.

RIA - Radio Imuno Ensaio

J foi muito utilizada, mas hoje se deixou de lado devido ao alto custo (meia-vida curta) e

muitos riscos no manuseio.

ELISA Enzima imuno ensaio

Trocou-se a radiao por enzima. Usa-se um substrato que a enzima faz mudar de cor. o teste

de triagem para o HIV.

Usa-

Na pesquisa de anticorpo necessrio ter o antgeno pronto. O inverso tambm se aplica.

Coloca-se o soro do paciente nos pocinhos e depois se lava com salina. Caso no haja ligao

com o antgeno, s sobrar ele na placa.

Caso acontea reao, o anticorpo marcado com uma enzima, mudando de cor quando

positivo. Quanto mais escuro, mais anticorpos. Geralmente verde, mas varia de acordo com o

substrato.

H uma mquina para avaliar e quantificar.

Imunofluorescncia (IF)

Diferente do ELISA no se utiliza placa. Utiliza-se um microscpio de fluorescncia (emite luz

UV e um filtro que deixa passar s o que interessa). Serve para: identificar agente infeccioso,

identificar vrus, fazer sorotipagem, quantificar anticorpo, localizar determinante antignico pra

clula, identificar tipos diferentes de clulas. Ex. confirmatrio para sfilis.

IF direta: antgeno. IF indireta: anticorpo.

Citometria de fluxo

Determina quantidade de CD4 e CD8 por ml. Existem vrias tcnicas. excelente para

determinar HIV. No HIV, o TCD4 baixa e depois cai vertiginosamente. Abaixo de 200 clulas

por mm: AIDS.

FACS (marca do aparalho) separa as clulas por tamanho, fluorescncia e outras

caractersticas.

Aparelho tem fluorescncia. Separa a clula pelo tamanho, granulao e marcao de

fluorescncia. Separa e quantifica. Identifica um nmero pequeno nmero de clulas anormais

no meio de normais.

Western Blot - ImunoBlot

Quebra-se o vrus, faz-se eletroforese para a determinao dos antgenos.

Lmina 1 vo todos os antgenos conhecidos (controle positivo).

Lmina 2 o controle negativo sem nenhuma reao.

Nas lminas A, B, C acontecero reaes proporcionais s bandas de Ag.