UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

DIRETORIA DE PESQUISA PROGRAMA INSTITUCIONAL DE BOLSAS DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA

RELATÓRIO TÉCNICO - CIENTÍFICO

Período: Agosto/2014 a Julho/2015 ( ) PARCIAL ( x ) FINAL

IDENTIFICAÇÃO DO PROJETO

Título do Projeto de Pesquisa: Avaliação da atividade anti-inflamatória do ortobenzamol, análogo do paracetamol

Nome do Orientador: Luana Melo Diogo de Queiroz

Titulação do Orientador: Doutora

Faculdade: Faculdade de Farmácia

Unidade: Instituto de Ciências da Saúde

Laboratório: Laboratório de Avaliação de Fármacos e Produtos Naturais

Título do Plano de Trabalho: Avaliação da atividade antiedematogênicado ortobenzamol, análogo do paracetamol.

Nome da Bolsista: Mayra Arouck Barros

Tipo de Bolsa: ( ) PIBIC/ CNPq ( ) PIBIC/CNPq – AF ( ) PIBIC /CNPq- Cota do pesquisador ( ) PIBIC/UFPA ( ) PIBIC/UFPA – AF ( ) PIBIC/ INTERIOR (X)PIBIC/PRODOUTOR ( ) PIBIC/PE-INTERDISCIPLINAR ( ) PIBIC/FAPESPA ( ) PIBIC/PIBIT

1 INTRODUÇÃO

A inflamação é uma resposta imune do organismo a um processo de infecção

ou lesão tecidual. Tem início com a produção local de mediadores inflamatórios que

promovem aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo

químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos são atraídos

para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a fagocitose dos elementos

que estão na origem da inflamação e produzem mais mediadores químicos, dentre os

quais estão as citocinas, como o fator de necrose tumoral α (TNF-α), as interleucinas,

quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos (MEDZHITOV, 2010).

Independentemente da causa, a inflamação presumivelmente evolui como uma

reposta adaptativa para restaurar a homeostase e, o processo inflamatório é

classificado de acordo com a velocidade de instalação: em inflamação aguda e

inflamação crônica (MEDZHITOV, 2008).

Na resposta de fase aguda, que ocorre logo após a agressão, há aumento do

fluxo sangüíneo e da permeabilidade vascular, com recrutamento de leucócitos no

foco da lesão e liberação de mediadores inflamatórios. A transição para a fase crônica

é caracterizada pelo desenvolvimento da resposta humoral específica e da resposta

imune celular. Tanto na resposta de fase aguda quanto na crônica, mediadores

inflamatórios agem de maneira local ou sistêmica, ativando outras células envolvidas

com o processo inflamatório (células endoteliais, fibroblastos e células do sistema

fagocítico mononuclear), ampliando assim, a resposta inicial contra o agente lesivo.

(KHOVIDHUNKIT, 2004; KUMAR, 2004).

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) representam uma das classes de

maior diversidade de fármacos clinicamente disponíveis no Brasil. Embora a estrutura

química desses fármacos seja bastante diversa, eles exercem seus efeitos terapêuticos

pela propriedade comum de inibição da COX. As COX são enzimas altamente

conservadas evolutivamente, e existem em duas formas distintas: COX-1 e COX-2, que

são codificadas por dois diferentes genes. No início da década de 1990, as isoformas de

COX foram claramente identificadas: a COX-1, isoforma constitutiva, e a COX-2, uma

forma induzida associada à inflamação (MENDES, 2012).

Tanto a COX-1 como a COX-2 formam um endoperóxido de prostaglandina

instável, a PGH2, a partir do ácido araquidônico. A PGH2 é transformada por várias

enzimas e também por mecanismos não enzimáticos em tromboxano e nas séries de

prostaglandinas D, E, F e I, que são compostos coletivamente conhecidos como

prostanoides. A COX é, portanto, responsável pelos dois primeiros passos na síntese de

prostanoides, e as etapas posteriores são dependentes de enzimas tecido-específicas

(MENDES, 2012).

Os prostanoides são importantes mediadores inflamatórios. Destacam-se as

prostaglandinas PGE2 e a PGI2, por se apresentarem como potentes agentes

vasodilatadores além de potencializarem o aumento de permeabilidade induzido por

mediadores como bradicinina e histamina. Além disso, por essa potencialização do

efeito da bradicinina e da histamina, essas PGs também estão envolvidas na

hiperalgesia. Os prostanoides exercem seus efeitos por meio de receptores acoplados

a proteína G, ativando diferentes vias de sinalização intracelular (MENDES, 2012).

Apesar da eficácia terapêutica, o uso dos AINES é limitado devido a seus efeitos

colaterais comuns.

2 JUSTIFICATIVA

O Paracetamol (PAR) é um fármaco amplamente utilizado no mundo, como

antipirético e analgésico. Embora seu mecanismo de ação ainda não tenha sido

totalmente esclarecido, comumente é classificado com um AINE. Na clínica, este

fármaco é selecionado como a primeira escolha para o tratamento da dor leve a

moderada (PREESCOTT, 2000).

O Paracetamol é metabolizado principalmente no fígado e, é conhecido que seu

consumo em altas doses pode provocar hepatotoxicidade devido à formação de

metabólitos tóxicos. Quando uma parte do paracetamol é ativada pelo citocromo P-

450 origina o metabólito altamente reativo, chamado N-acetil- P-benzoquinona imina

(NAPQI). Em doses terapêuticas, o NAPQI sofre conjugação com glutationa reduzida

(GSH) e é excretado sem causar danos (LAINE, 2009).

No entanto, em doses elevadas há maior formação de NAPQI que depletam os

níveis de GSH. Logo, este metabólito reativo passa a oxidar macromoléculas do tecido

hepático (LAINE, 2009).

Este potencial lesivo despertou o interesse no estudo e desenvolvimento de

homólogos e análogos mais seguros que o paracetamol. Assim, partindo da estrutura

química do paracetamol, o Ortobenzamol (OBZ) foi planejado através da modelagem

molecular, na tentativa de diminuir sua toxidade, mantendo suas propriedades

terapêuticas (QUEIROZ et al, 2012).

Através deste estudo, foi demonstrado que o ortobenzamol possui melhores

propriedades terapêuticas e uma menor tendência à formação do intermediário

NAPQI, indicativo de menor toxicidade. Consequentemente, este composto foi

sintetizado e avaliado em animais. A avaliação biológica revelou que a atividades

antinociceptiva superam ao seu protótipo. Além disso, em testes de triagem, o

ortobenzamol apresentou atividade anti-inflamatória (QUEIROZ et al, 2012).

É importante ressaltar que, apesar de classificado como anti-inflamatório não

esteroidal, tem sido descrito na literatura que o paracetamol não é indicado para esta

finalidade devido sua fraca ação sobre a inflamação (AL-SWAYEH et al. 2000).

Desta forma, o projeto de pesquisa tem como objetivo estudar a atividade anti-

inflamatória do ortobenzamol e, através deste plano de trabalho, conhecer a atividade

deste composto sobre um dos processos da inflamação que é a formação de edema.

3 OBJETIVOS

3.1 Objetivo geral: Avaliar a atividade antiedematogênica do ortobenzamol e compará-la com a do

paracetamol.

3.2 Objetivos específicos Avaliar a atividade antiedematogênica do ortobenzamol e do paracetamol,

através do:

Edema induzido pela injeção intraplantar de carragenina, em ratos.

Edema induzido pela injeção intraplantar de dextrana, em ratos.

Comparar a atividade antiedematogênica exercida pelo ortobenzamol e

o paracetamol.

4 MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 Levantamento bibliográfico

O levantamento bibliográfico foi realizado através de artigos científicos

referentes ao tema, consultados on line em base de dados como PubMed, Scielo,

Science Direct e o portal de periódicos da CAPES. Adicionalmente, também foram

consultados livros de farmacologia e biologia celular, pertencentes a bibliotecas

particulares de professores e da Universidade Federal do Pará.

Outras informações foram adquiridas através de explicações orais da professora

orientadora e de outros professores do grupo de pesquisa e, ainda, através da

discussão em grupo e em seminários científicos realizados no laboratório.

4.2 Animais

Foram utilizados ratos (Wistar) machos adultos pesando entre 180g - 200g,

provenientes do Biotério Central da Universidade Federal do Pará, que foram mantidos

em gaiolas de polietileno no biotério setorial da Faculdade de Farmácia, da

Universidade Federal do Pará. Os animais foram mantidos sob condições controladas

de temperatura (22 ± 3ºC) e ciclo de claro/escuro de 12 horas, com livre acesso a água

e ração.

O manejo e uso dos animais foram de acordo com as normas do Comitê de

Ética em Pesquisas com Animais de Experimentação da UFPA (CEPAE-UFPA, Parecer

BIO231-14).

4.3 Tratamentos

As soluções de tratamento (paracetamol ou ortobenzamol) foram preparadas

em óleo de milho (veículo), cuja administração foi realizada em dose única pela via oral

(v.o.), através de cânula orogástrica em volume de 0,1mL/100g de peso corporal.

Para realizar comparações adequadas entre o ortobenzamol e o paracetamol,

foram utilizadas as Doses Efetivas Medianas (DE50) determinadas previamente para

cada droga. Assim, o ortobezamol foi administrado na dose de 22,5 mg/Kg e o

paracetamol na dose de 127 mg/Kg (QUEIROZ et al, 2012; QUEIROZ, 2014).

Todos os experimentos foram complementados por grupos controle negativo

(veículo) e positivo (fármaco padrão), nos quais os animais foram submetidos

exatamente aos mesmos procedimentos que os grupos tratados com ortobenzamol ou

paracetamol. Os grupos experimentais foram constituídos por 6 animais, que foram

tratados uma hora antes da administração do estímulo flogístico.

4.4 Edema de pata induzido por dextrana

A dextrana é um polímero que induz a liberação de histamina e serotonina dos

mastócitos, produzindo edema. Portanto, drogas que interferem com a ação

edematogênica induzida por estes mediadores inflamatórios, são melhores estudadas

através deste modelo experimental (WINTER et al., 1962; ESTEVES et al, 2005).

Assim, aos grupos experimentais de animais tratados (conforme descrito no

tópico acima), foram administrada dextrana (100 µL a 1%) na região intraplantar da

pata direita e igual volume de solução salina (0,9%) na pata esquerda (ESTEVES et al,

2005).

O desenvolvimento do edema foi avaliado em milímetros através do aparelho

pletismômetro, medido imediatamente após a administração de dextrana e solução

salina e, em intervalos de 30 minutos, durante duas horas (ESTEVES et al, 2005).

4.5 Edema de pata induzido por carragenina

O edema de pata produzido pela injeção de carragenina é induzido pela ação

seqüencial e integrada de vários mediadores inflamatórios. Assim, aos grupos

experimentais de animais tratados (conforme descrito no tópico acima) foram

administradas carragenina (100 μL a 1%) na região intraplantar da pata direita e igual

volume de solução salina (0,9%) na pata esquerda (WINTER et al, 1962; DI ROSA et al,

1971).

O desenvolvimento do edema foi avaliado em milímetros através de

pletismômetro, medido imediatamente após a administração de carragenina e solução

salina, e em intervalos de uma hora, durante cinco horas (ESTEVES et al, 2005).

4.6 Análise estatística.

Para comparação das médias entre os grupos, foi realizada análise de variância

de uma via (ANOVA), seguida de um pós-teste (Tukey). Foram considerados

estatisticamente significantes os valores de P<0,05.

5 RESULTADOS

5.1 Levantamento bibliográfico

O levantamento bibliográfico foi realizado conforme descrito no item 4.1.

Simultaneamente às atividades previstas no cronograma do plano de trabalho, foi

sendo construído o relatório final do PIBIC.

5.2 Desenvolvimento e apresentação de seminários

Foram pesquisados, elaborados e apresentados seminários em temas

preparatórios à iniciação científica, assim como, de temas relacionados ao projeto para

apropriação e discussão do conteúdo.

5.3 Reuniões semanais para avaliar o andamento do estudo

Foram realizadas reuniões semanais para discussão da bibliografia pesquisada,

solidificação dos conhecimentos trabalhados e avaliação das atividades realizadas. Com

base nos resultados de cada reunião foram decididos os passos seguintes.

5.4 Edema de pata induzido por dextrana

No teste de edema de pata induzido por dextrana, o Ortobenzamol não inibiu

significativamente o edema.

O percentual de inibição do edema pelo Ortobenzamol foi de: 12,85%

(0,95±0,09), 14,38% (1,43±0,13), 17,34% (1,24±0,14) e 24,47% (1,05±0,11), em 30, 60,

90 e 120 minutos respectivamente, após a injeção do agente flogístico, quando

comparado com o grupo controle que foi de: 1,09±1,10; 1,67±0,24; 1,50±0,14 e

1,39±0,20, respectivamente.

O Paracetamol também não inibiu significativamente o edema induzido por

dextrana, apresentando percentual de inibição de apenas: 0,92% (1,08±0,04), 4,2%

(1,60±0,09), 0,67% (1,49±0,11) e 1,44% (1,37±0,09), respectivamente.

Apenas o grupo Ciproeptadina (anti-histamínico, antagonista H1) inibiu

significativamente o edema em 30, 60, 90 e 120 minutos respectivamente,

apresentando percentual de inibição de: 69,73% (0,33±0,62; P<0,001), 76,65%

(0,39±0,07; P<0,001), 72,67% (0,41±0,11; P<0,001) e 73,39% (0,37±0,13; P<0,001),

quando comparado ao grupo controle (1,09±1,10; 1,67±0,24; 1,50±0,14 e 1,39±0,20,

respectivamente)

Figura 1. Edema de pata induzido por dextrana (1%) em ratos tratados via oral com Paracetamol (127 mg/Kg), Ortobenzamol (22,5 mg/Kg) e Ciproeptadina (10 mg/Kg). Os valores representam a média ± erro padrão da média. (n=6) *** P <0,001 quando comparados ao grupo controle. ANOVA seguido de pós-teste de Tukey.

5.5 Edema de pata induzido por carragenina

O Ortobenzamol inibiu o edema de pata induzido por carragenina após 1, 2, 3 e

4 horas do estímulo flogístico, em respectivamente: 46,4% (0,43±0,06; P<0,001),

52,39% (0,57±0,08; P<0,001), 43,73% (0,70±0,09; P<0,001) e 35,17% (0,80±0,09;

P<0,001), quando comparado ao grupo controle (0,80±0,05; 1,19±0,16; 1,25±0,22 e

1,23±0,19), respectivamente (Figura 2).

Diferentemente, o Paracetamol não exerceu efeito significativo neste teste cujo

percentual de inibição do edema foi de: 15,43% (0,68±0,12), 14,29% (1,02±0,22),

14,31% (1,07±0,11) e 0,17% (1,23±0,15), respectivamente.

A Indometacina, fármaco anti-inflamatório padrão, inibiu significativamente o

edema nos tempos 1, 2, 3, 4 e 5 quando comparado ao grupo controle, apresentando

porcentagem de inibição de: 40% (0,48±0,08; P<0,001), 60,51% (0,47±0,07; P<0,001),

62,4% (0,47±0,12; P<0,001), 59,35% (0,50±0,12; P<0,001) e 44,77% (0,58±0,15;

P<0,001). Nas duas primeiras horas, não foi encontrada diferença estatística entre os

efeitos exercidos pelo Ortobenzamol e a Indometacina na inibição do edema, ambos

apresentaram ação semelhante.

Figura 2. Edema de pata induzido por carragenina em ratos tratados via oral com Paracetamol (127 mg/Kg), Ortobenzamol (22,5 mg/Kg) e Indometacina (10 mg/Kg). Os valores representam a média ± erro padrão da média. (n=6) *** P <0,001 quando comparados ao grupo controle. ANOVA seguido de pós-teste de Tukey.

6 DISCUSSÃO

A atividade antiedematogênicado Ortobenzamol foi avaliada através do modelo

experimental de edema de pata em ratos, utilizando dois diferentes agentes flogísticos:

a carragenina e a dextrana, com o objetivo de demonstrar a possível atividade

antiedematogênicado fármaco e a sua provável via de ação.

A dextrana é um polissacarídeo que tem como mecanismo a degranulação de

mastócitos com liberação de histamina e serotonina, as quais contribuem para

aumentar a permeabilidade vascular e o extravasamento de fluido, apresentando pico

máximo na 2° hora (SARTORI et al, 2003). A dextrana apresenta mecanismo distinto da

carragenina, como por exemplo, o exsudato, que ocorre como consequência desse

processo, é mais carente de proteínas e leucócitos (LO et al, 1982).

O Ortobenzamol e o Paracetamol não inibiram significativamente o edema

induzido por dextrana nas doses testadas, sugerindo que não agem por essas vias

(COURVOISIER; DUCROT, 1955). A Ciproeptadina, fármaco padrão utilizado, que é um

antagonista dos receptores histamina e serotonina, inibiu significativamente o edema

em todos os tempos testados. Além do mecanismo de antagonismo dos receptores, as

drogas antiedematogênicas podem atuar por outras formas, como por exemplo,

inibição da permeabilidade tissular ou da dinâmica de fluidos e também interromper

os processos nervosos ou humorais.

O edema de pata induzido por carragenina é um modelo utilizado

tradicionalmente para avaliar a atividade anti-inflamatória de novos compostos, sendo

caracterizado pela indução de uma resposta inflamatória persistente após a

administração intraplantar de carragenina em animais (NANTEL et al, 1999; PASSOS et

al, 2007). A carragenina é mais utilizada do que outros agentes flogísticos, pois o

edema produzido é menos influenciado por fatores não específicos, tais como

vasodilatação, bloqueio ganglionar e diurese (MALHOTRA et al, 2013).

O edema induzido por carragenina possui diferentes fases, começando com

liberação inicial de histamina e serotonina, sendo a segunda fase mediada por cininas e

a terceira mediada por prostaglandinas, apresentando pico máximo entre 2 e 3 horas

após a aplicação (DI ROSA et al, 1970). A inibição do edema causado por carragenina

envolve mecanismo relacionado com a síntese de prostaglandinas, em especial PGE2α

e PGF2α, sendo essa atividade comparada a do anti-inflamatório não-esteroidal

(SARTORI et al, 2003).

No teste de edema de pata inuzido por carragenina, o Ortobenzamol exerceu

efeito significativo na diminuição do edema até a quarta hora após a indução do agente

flogístico. Sugerindo que o modo de ação do Ortobenzamol pela inibição de alguns

mediadores envolvidos no edema de pata induzido por carragenina, como por

exemplo, histamina, serotonina, bradicinina e prostaglandinas.

Diferentemente, o Paracetamol não apresentou diminuição significativa do

edema em nenhum tempo testado, corroborando com a literatura, que já evidenciou a

sua fraca atividade anti-inflamatória (AL-SWAYEH et al. 2000).

A Indometacina, fármaco padrão utilizado, inibiu significativamente o edema

em todos os tempos do teste quando comparados ao grupo controle e, o

Ortobenzamol teve ação semelhante à Indometacina durante as duas primeiras horas.

Logo, observou-se que o ortobenzamol possui ação antiedematogênica e, pode-se

inferir que este efeito, pode estar relacionado com a inibição da ciclooxigenase.

A fraca ação do Paracetamol na inibição do edema induzido por dextrana e por

carragenina era esperada, pois de acordo com a literatura, apesar do Paracetamol ser

comumente classificado como um AINE, ele apresenta fraca ação anti-inflamatória,

sendo aconselhado o uso de outros medicamentos dessa classe de anti-inflamatórios

não-esteroidais para tratar inflamação (MALHOTRA et al, 2013).

Apesar de sua ampla utilização, o mecanismo de ação do Paracetamol ainda

não foi completamente compreendido, embora estudos in vitro demonstrarem uma

capacidade de inibir a COX 1 e 2, porém seu fraco efeito anti-inflamatório sugere que

outros mecanismos não relacionados com a COX também estão envolvidos. Pode-se

sugerir também que a ação farmacológica do Paracetamol pode estar relacionada com

a formação do metabólito AM404 (N-arachidonoylaminophenol), que interfere com

alvos envolvidos na dor e termorregulação, incluindo a síntese de prostaglandinas

mediadas pela COX e sistemas de receptores vanilóides e canabinóides (VACCARINO et

al, 2007).

7 CONCLUSÃO

O Ortobenzamol apresentou atividade antiedematogênica sobre o edema

induzido por carragenina e, esta ação foi superior a do paracetamol.

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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9 DIFICULDADES Houve dificuldade para a execução das técnicas, as quais foram superadas ao decorrer

do treinamento e da padronização da metodologia.

10 PARECER DO ORIENTADOR

A aluna obteve evolução científica ao decorrer do estágio e, apresenta perfil para as atividades científicas. Seu desempenho foi satisfatório e indico seu nome, para a renovação da bolsa de iniciação científica, na modalidade PRODOUTOR.

DATA : 10/08/2015

_________________________________________

ASSINATURA DO ORIENTADOR

____________________________________________

ASSINATURA DO ALUNO

FICHA DE AVALIAÇÃO DE RELATÓRIO DE BOLSA DE INICIAÇÃO

CIENTÍFICA

O AVALIADOR DEVE COMENTAR, DE FORMA RESUMIDA, OS SEGUINTES

ASPECTOS DO RELATÓRIO :

1. O projeto vem se desenvolvendo segundo a proposta aprovada? Se ocorreram mudanças significativas, elas foram justificadas?

2. A metodologia está de acordo com o Plano de Trabalho ?

3. Os resultados obtidos até o presente são relevantes e estão de acordo com os objetivos propostos?

4. O plano de atividades originou publicações com a participação do bolsista? Comentar sobre a qualidade e a quantidade da publicação. Caso não tenha sido gerada nenhuma, os resultados obtidos são recomendados para publicação? Em que tipo de veículo?

5. Comente outros aspectos que considera relevantes no relatório

6. Parecer Final: Aprovado ( ) Aprovado com restrições ( ) (especificar se são

mandatórias ou recomendações) Reprovado ( )

7. Qualidade do relatório apresentado: (nota 0 a 5) _____________ Atribuir conceito ao relatório do bolsista considerando a proposta de plano, o

desenvolvimento das atividades, os resultados obtidos e a apresentação do

relatório.

Data : _____/____/_____.

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Assinatura do(a) Avaliador(a)