PHOLIANEGRA™ tem sido usada há séculos pelos povos indígenas, comouma bebida medicinal.

A espécie ganhou atenção em toda a América latina chegando a serutilizada nos Estados Unidos e Europa como superior ao chá verde e aogoldenberry.

A Attivos Magisttrais disponibiliza um insumo proprietário concentradoe padronizado de um assemblage de varietais do gênero Ilex, origináriade cultivares em terroir selecionados e exclusivos, através de um delicadoprocesso de extração nomeado X’Tract Vetorized.

Desta forma, se obtém PHOLIANEGRA™ um extrato padronizado de altaconcentração e balanceamento de seus marcadores,

, compotenciais propriedades em diversos segmentos, nas áreas:farmacêutica, nutracêutica, alimentícia e cosmética.

Funck A., 2008 mostra em seu trabalho, que os principais fitoquímicospresentes na PHOLIANEGRA™, responsáveis por sua propriedade naperda de peso, são as metilxantinas, as saponinas e os pholianegrosides;já os compostos fenólicos, derivados de cafeiol como ácido caféico eclorogênicos conferem importante ação antioxidante e anti-glicante(Schutz, 1999).

PHOLIANEGRA™, pode ser utilizada na obtenção de fórmulas magistraiscom efeito no peso corporal através de:

Redução de Peso (Bernardi, M.M. et al, 2011);

Retardo do esvaziamento gástrico (Andersen e Fogh, 2001);

Redução do Quociente Respiratório - QR, devido ao aumento daoxidação de gordura (Schutz 1999);

Ativação da Adenosina Monofosfato Kinase - AMPK, favorecendo aredução da gordura visceral (Pang J. et al.2008).

Bernardi, M.M. et al, em 2011 da Universidade de São Paulo avaliaram aeficácia e segurança do fitoterápico PHOLIANEGRA™, extratodesenvolvido a partir de um assemblage de varietais com altaconcentração de ativos de plantas do gênero Ilex.

Os resultados indicam que o fitoterápico foi efetivo em reduzir o pesocorporal dos ratos machos e fêmeas.

Quarenta ratos entre machos e fêmeas foram mantidos comalimentação hipercalórica durante um mês com a finalidade de induzir asituação de sobrepeso em humanos.

Após o termino da ração hipercalórica, iniciram-se o tratamento com ofitoterápico para comparação com grupo controle. Aparentemente aredução de peso foi maior em ratos machos do que as fêmeas.

No entanto, machos tem maior peso e consomem maior quantidade deração que as fêmeas. (Fig. 1 e Fig. 2)

Assim com o objetivo de eliminar estas diferenças criou-se um índice –Delta de Perda de Peso , que leva em conta estas diferenças.

Pela primeira vez foi obtido um resultado de eficácia medido através

Desta forma, de acordo com as diretrizes do USFDA, EMEA, USP ePharmacopéia CIL (Brasil) foi medido o Delta de Perda de Peso (DPP)

do fitoterápico. O resultado é um percentual que a partir de 3% étido como efetivo e acima de 8%, excelente.

Um paciente com sobre-peso de 30 kilos no final do tratamento,conforme preconizado pelo estudo Pré-clínico realizado na USP em2011, terá um DPP de 10%, isto é, a expectativa real de perda de pesoserá de 3 kilos.

®

cadastrado naANVISA sob o número PHOLIANEGRA™ 25352.716809/2010-78

PHOLIANEGRA™ obteve um DPP 10% (Fig. 4) em estudo pré-clínicorealizado pela Universidade de São Paulo, assim indicado comoexcelente no controle do peso.

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vivo

Exemplo:

Delta de Perda de Peso (DPP) in vivo

Conclui-se que PHOLIANEGRA™ é :

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Eficaz na redução de peso em 30 dias;

Apresentou um DPP de 10%;

Não apresentou sinais de toxicidade como: cianose,pelos arrepiados, depressão durante o tratamento.

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Estudo Pré Clínico de Eficácia e Segurança doInsumo Fitoterápico PholiaNegra Fase I™

doíndice de perda de peso (DPP) que traduz a expectativa da perdado sobre peso do paciente com a utilização do produto no modeloexperimental.

Com ele é possível avaliar e comparar o resultado com qualquer outro, damesma maneira que se avaliam temperaturas, fatores de proteção solar,índices ultra violeta, etc.

in vivo

BERNARDI, M.M.; SPINOSA, H.S; RICCI, E.L; REIS-SILVA, M; SILVA, A.C; DALMOLIN, D.P;

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO.Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia,

Introdução

“Agora a ciência comprova o que há séculos os povos indígenas já sabiam.”

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Fig. 1 (Fase I) - Ganho de peso semanal (g) de ratos alimentados comração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápicoPHOLIANEGRA

Fig.2 (Fase I) - Ganho de peso semanal (g) de ratos alimentados comração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápicoPHOLIANEGRA™

Fig.3[A] (Fase I) - Ganho de peso total de ratos alimentados com raçãohipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápicoPHOLIANEGRA™. Os dados de perda de peso total são apresentadoscomo o delta de peso inicial menos o final após a ingesta com raçãohipercalórica. *p< 0,05 em relação ao grupo controle alimentado comração hipercalórica que recebeu apenas água.

Fig.4[B] - (Fase I) Delta de perda de peso in vivo (DPP) dos ratos ao finaldos tratamentos. Nota-se que o DPP de fêmeas foi maior que daquelesdos ratos machos, indicando que o fitoterápico é mais efetivo emfêmeas.

O mundo sofre com cerca de 50% da população de obesos, não obstanteas autoridades de saúde restringem o acesso aos anorexígenos comresultados não seguros. Desta forma no campo da INOVAÇÃO eficaz esegura PHOLIANEGRA™ é comprovadamente o fitoterápico de eleiçãoprescricional da próxima década.

Os presentes resultados indicam que o fitoterápico PHOLIANEGRA™ éefetivo em reduzir o peso corporal dos ratos machos e fêmeas. Maisainda que esta perda de peso é similar àquela promovida pelomedicamento Sibutramina.

Sessenta ratos, trinta machos e trinta fêmeas foram divididos em seisgrupos iguais, sendo dois deles (1 de machos e outro de fêmeas)denominados de grupos controles tratados com 1,0 ml/kg de água;outros dois grupos de machos ou fêmeas foram tratados com 7,5 mg/Kgde Sibutramina / 2 vezes ao dia e os demais grupos receberam ofitoterápico (150 mg/Kg 2 vezes ao dia). Todos os tratamentos foramfeitos por via oral.

No início dos experimentos todos os ratos foram pesados e durante 1mês receberam ração hipercalórica ad libitum. Ao final deste mês, osratos machos e fêmeas foram pesados novamente e a ração foisubstituída pela ração normal do biotério.

Neste dia iniciou-se o tratamento com a PHOLIANEGRA™, o veículo(água) e o controle positivo, Sibutramina, os quais perduraram por maisum mês.

™. Os dados são apresentados em Delta de Peso a cada(S) semana após a ingesta com a ração hipercalórica.

. Os dados são apresentados em Delta de Peso a cada(S) semana após a ingesta com a ração hipercalórica.

O futuro

Estudo Pré-clínico de Eficácia e Segurança doInsumo Fitoterápico PholiaNegra

Fase II

™ (Comparadocom Sibutramina)BERNARDI, M.M.; SPINOSA, H.S; RICCI, E.L; REIS-SILVA, M; SILVA, A.C; DALMOLIN, D.P;

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO. Relatório de Pequisa, Julho 2011.Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia,

“Agora a ciência comprova o que há séculos os povos indígenas já sabiam.”

Redução Gradual do Peso com Segurança

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Calculou-se a porcentagem de perda de peso semanal e a total dosdiferentes grupos. Calculou-se também o delta de perda de peso in vivodos animais tratados com a PHOLIANEGRA™, pela diferença de ganho depeso dos respectivos grupos controle (água) e experimentais os quaisforam apresentados em porcentagem.

(Fase II)

Fase II

(Fase II) -

ResultadosO ganho de peso semanal dos ratos machos e fêmeas durante otratamento com a PHOLIANEGRA™ e a sibutramina após o termino daadministração da ração hipercalórica podem ser vistos na fig.1 .

A ANOVA de duas vias indicou a existência de diferenças entre os machose entre as fêmeas dos diferentes tratamentos.

Nota-se que em relação ao grupo controle e em machos que ofitoterápico promoveu redução no ganho de peso ou mesmo perda depeso, a qual foi mais evidente na medida que o tratamento prosseguiu.

Neste caso não foram verificadas diferenças estatísticas entre os animaistratados com a PHOLIANEGRA™ e Sibutramina.

No caso das fêmeas observa-se, com relação ao grupo controle, perdade peso significante a partir da segunda semana de tratamento com otratamento com a PHOLIANEGRA™; também neste caso não foramdetectadas diferenças entre os grupos de ratas tratadas com ofitoterápico e a Sibutramina.

Fig.1 Ganho de peso semanal (g) de ratos alimentados comração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápicoPHOLIANEGRA ou Sibutramina. Os dados são apresentados em deltade peso a cada semana após a ingesta com ração hipercalórica.S- semana após ingesta com ração hipercalórica. * p< 0,05 em relação aogrupo controle alimentado com ração hipercalórica que recebeu apenaságua. ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Bonferroni.

PHOLIANEGRA™ obteve um DPP 10% (Fig. 2 ) em estudo pré-clínico realizado pela Universidade de São Paulo, assim indicadocomo excelente no controle do peso.

Conclui-se que PHOLIANEGRA™ promove :

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Perda de Peso similar a promovida pelo medicamentoSibutramina;

Eficácia na redução de peso em 30 dias;

Delta de Perda de Peso in vivo (DPP) 10%;

Não apresentou sinais de toxicidade durante otratamento.

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“Agora a ciência comprova o que há séculos os povos indígenas já sabiam.”

Redução Gradual de Peso com Segurançacomparado com controle positivo Sibutramina

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Fig.2[A] Ganho de peso total de ratos alimentados com raçãohipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápicoPHOLIANEGRA ou Sibutramina.

Os dados de perda de peso total são apresentados como o delta de pesoinicial menos o final após a ingesta com ração hipercalórica. * p< 0,05em relação ao grupo controle alimentado com ração hipercalórica querecebeu apenas água.

ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Bonferroni. [B] Delta de perdade peso in vivo (DPP) dos ratos ao final dos tratamentos. Nota-se que oDPP de fêmeas foi maior que daqueles dos ratos machos, indicando queo fitoterápico é mais efetivo em fêmeas.

O tratamento com o fitoterápico PHOLIANEGRA reduziu de formasignificante o peso corporal de ratos machos e fêmeas com sobrepesoquando comparados ao grupo controle,

O tratamento com aPHOLIANEGRA foi mais efetivo em fêmeas do que em machos expressopor um DPP maior nas fêmeas.

Andersen e Fogh, 2001 estudaram o esvaziamento gástrico, a perda e amanutenção do peso a longo prazo em pacientes que ingeriram aassociação de extratos contendo PHOLIANEGRA™ associado.

Os resultados mostraram que a ingestão de cápsulas contendo aassociação, prolongou o tempo de esvaziamento gástrico em 58 min.comparado com 38 min. do placebo. A perda de peso durante 10 dias foiem média de 800g e com 45 dias foi de aproximadamente 5 kg.

A continuidade do tratamento com as cápsulas resultou na manutençãodo peso corporal de 73 kg no início do monitoramento para 72,5 kg aofinal de 12 meses.

O estudo concluiu que PHOLIANEGRA™ associado, apresentou retardodo esvaziamento gástrico, assim como uma aceleração da sensação deplenitude gástrica e conseqüentemente uma saciedade precoce.

- n=44

n=22

Fig.3 - Recentemente Bernardi, M.M. et al, 2011, comprovaram que aperda de peso é lenta e gradual, confirmando o estudo de Andersen eFogh, 2001 (manutenção do peso) conforme acima. (Fig.2 - )

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Conclusões

Estudo Clínico para Controle de Peso

sendo similares aospromovidos pelo tratamento com Sibutramina.

Perda de peso

Manutenção do peso -

(Fase II) -

Fase I

Esvaziamento Gástrico

J. HUM. NUTRI. DIETET, v.14, p.243-250, 2001

“Agora a ciência comprova o que há séculos os povos indígenas já sabiam.”

Fig.1

PlaceboPHOLIANEGRA™

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O estudo de Pang et al, 2008 demonstrou que PHOLIANEGRA™ podesuprimir o apetite e previnir a obesidade, induzida por dieta gordurosa

Verificou-se que após 60 dias de suplementação da dieta gordurosa comextrato da PHOLIANEGRA™, a redução do peso corporal foi de 7%.

Concluiu-se ainda que, a ação conjunta dos ácidos cafeiquínicos, dacafeína, teobromina e saponinas levaram a redução da leptinacirculante, contribuindo para melhora da resposta cerebral sinalizadorada saciedade levando a redução do peso e da gordura visceral epossivelmente à Pholianegrosides.

Já os efeitos hipocolesterolêmicos do extrato são atribuídos,principalmente ao seu conteúdo de saponinas e cafeína.

Silver em 2009, observou que a ingestão de PHOLIANEGRA™ teve umefeito modulador na expressão de vários genes relacionados àobesidade. Em seu estudo, os ratos obesos tratados apresentaramacentuada atenuação do ganho de peso, adiposidade e restauração dosníveis séricos de colesterol, triglicérides, LDL-colesterol e glicose.

Em adição o estudo de Fellipi. 2005, durante 3 meses, utilizando quatrogrupos de camundongos recebendo ração hipercolesterolêmica e umcom ração comercial (controle), observou que três dos quatro gruposhipercolesterolêmicos que receberam o extrato aquoso da erva,apresentaram redução significativa no consumo alimentar e no ganhode peso, em relação ao grupo hipercolesterolêmico controle.

J.Pang et al em 2008, afirma que PHOLIANEGRA melhora a obesidadeinduzida por dieta rica em gordura, através do papel potencial daAdenosina Monofosfato Kinase - AMPK no tecido adiposo visceral.

AMPK é parte de um mecanismo que coordena as alterações nometabolismo lipídico de anabolismo para catabolismo em caso deescassez de energia. Portanto, a AMPK pode levar a inibição da síntese deácidos graxos e ativação da oxidação mediada por AMPK,desempenhando um papel na regulação da alimentação.

O estudo concluiu que o extrato de PHOLIANEGRA pode ter efeitoprotetor contra a obesidade em ratos através de uma maior expressão deproteínas desacopladoras e fosforilação da AMPK, elevada no tecidoadiposo visceral.

É a quantidade de oxigênio, necessário para oxidar completamenteátomos de carbono e hidrogênio, presentes nas moléculas dossubstratos energéticos.

A quantidade de gás carbônico produzido, em relação ao oxigênioconsumido varia ligeiramente, dependendo do substrato metabolizado.Quociente Respiratório para a gordura, é a quantidade de oxigênionecessário, para oxidação do carbono em gás carbônico e oxidação dosátomos de hidrogênio em excesso. Em geral o valor do QR para asgorduras é considerado como sendo de 0,70.

Tabela de participação das gorduras e carboidratos de acordo com oquociente respiratório:

Regulação Metabólica e Controle da Ingestão Alimentar.

Este resultado é confirmado recentemente através do Estudo realizadopor Bernardi, M.M. et al em 2011 quando obtiveram DPP de 10% (Perda

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vivo.

Recentemente Bernardi, M.M. et al, 2011, comprovaram estesresultados (Fig.4 - Fase I e fig. 2 - Fase II).

Novos estudos pré-clínicos em fase final, que estão sendo realizadosna USP (Universidade de São Paulo), avaliam e determinam asinergia da ação imediata e a longo prazo de outros extratos;PholiaMagra , Koubo PHOLIANEGRA™.™ ™, assim como

™

™

Gordura Visceral

Esquema Ilustrativo do Provável Mecanismo deAção Geral do PHOLIANEGRA

Universitas Ciências da Saúde - vol.01 n.02 - pp.363-37

™

Resultado:

AdipócitoAMPK(Aumento)

Aumentaoxidação de gordura

Diminuiadipogênese

“Agora a ciência comprova o que há séculos os povos indígenas já sabiam.”

% de KCal Derivado deQR

0,900,850,800,750,70

Carboidratos

67,550,733,415,6

0

Gorduras

32,549,366,684,4

100,0

Outros Estudos Pré-clínicos Quociente Respiratório - QR

Ingestão de PHOLIANEGRA 1hantes das principais refeições

™

Início do Retardo doEsvaziamento Gástrico

Aceleramento daPlenitude Gástrica

Redução da Leptina Circulante

Ativação daAdenosina Monofosfato

Kinase ( AMPK)

Redução doQuociente

Respiratório - QR

SACIEDADEPRECOCE

REDUÇÃO DAGORDURA

(Corporal + Visceral)

PHOLIANEGRA™ reduz o quocienterespiratório indicando aumento naproporção de gordura oxidada, umefeito favorável para a redução dagordura corporal.

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MORAIS,E. C., et al. J. Agric. Food Chem. v.57, p.8316- 8324, 2009.

Sendo assim, o valor ORAC* varia com um mínimo de 10.000mol/100g medido do PHOLIANEGRA que o classifica como

superior em relação a outros extratos de ervas e plantas conhecidas.(

Martins F. 2010, comprovou com teste que o extratoPHOLIANEGRA inibe a atividade da lipase pancreática e tem efeitohipolipidêmico em ratos obesos com dieta-induzida de alto teor degordura.

Os resultados mostraram que o extrato inibiu tanto a lipase pancreáticasuína e humana, suprimiu o aumento de peso corporal, diminuiu osníveis séricos de triglicérides e lipoproteína de baixa densidade (LDL)colesterol, após terem sido alimentados com dieta rica em gordura.

Estes resultados sugerem que PHOLIANEGRA pode ser umaimportante alternativa de potencial terapêutico no tratamento daobesidade causada por uma DFH (dietas gordurosas).

Morais et al. 2009, analisaram o efeito da espécie Ilex sp., sobre oconsumo de lipídeos e lipoproteínas em seres humanos. Cento e duaspessoas participaram do ensaio clínico cego controlado. Sendo que:normolipidêmicos (n=15), dislipidemicos (n=57) e em indivíduoshipercolesterolêmicos em tratamento com estatinas a longo prazo(n=30), por 40 dias.

Concluiu-se que o consumo melhorou os parâmetros lipídicos emindivíduos normolipidêmicos e dislipidêmicos, e proporcionou umaredução adicional do LDL-colesterol em indivíduos hipercolesterolêmicosem tratamento com estatinas, que podem reduzir o risco de doençascardiovasculares.

Matsumoto 2008, em pesquisa pela Universidade de São Paulo, verificouque a ingestão a curto prazo, atua como antioxidante por trêsmecanismos diferentes: cobre, lipoxigenase e peroxinitrito, contribuindopara a redução do risco de desenvolvimento de doenças crônicasrelacionadas a processos oxidativos.

Em sequência, Da Silva et al. 2008, estudaram os efeitos do consumo naoxidação do plasma, de LDL e na atividade antioxidante do plasma de 12indivíduos.

O estudo concluiu que Ilex sp. melhora em até 50% a capacidadeantioxidante e a resistência do plasma e LDL à lipoperoxidação lipídica.

Sem esgotar o tema, Gugliucci A. 2009, verificou que o ácido caféico eclorogênico presentes no extrato de Ilex sp., são os principaisresponsáveis pelo efeito anti-glicação.

Os produtos finais de glicação e oxidação AGEs (Advanced GlycationEnd-produts) constituem uma classe de moléculas heterogêneas, queocorrem aceleradamente no estado hiperglicêmico do diabetes.

Considerados importantes mediadores patogênicos das complicaçõesdiabéticas, os AGEs são capazes de modificar, irreversivelmente, aspropriedades químicas e funcionais das mais diversas estruturasbiológicas.

Devido a relação entre glicação e oxidação, podemos considerar que osextratos vegetais com altos teores de compostos fenólicos, comoPHOLIANEGRA , PholiaMagra , Guaraná, Epytrol e Oxycoa ,apresentam importante atividade anti-glicante.

O famoso pesquisador Gugliucci em 2005, constata que os polifenóis doPHOLIANEGRA são cerca de 2 a 2,5 vezes maiores em comparação comas formulações do chá verde.

O maior efeito dos polifenóis de PHOLIANEGRA , pode ser devido nãoapenas as concentrações mais altas, mas as diferenças na composiçãodesses compostos fenólicos, devido ao balanceamento dos varietaisescolhidos para produção do extrato.

Bernardi, M.M. et al, 2011, observaram em seu estudo ausência de sinaisde toxicidade como pelos arrepiados, cianose, depressão, durante otratamento com o fitoterápico.

50 a 150mg - 2x ao dia 1 hora antes das principais refeições.

in vitro

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Atividade Anti-Glicante e Antioxidante

Comparativo ao

Efeitos Tóxicos

Possível Sugestão de Concentração de Uso

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Redução de LDL

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Monoterapia

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“Agora a ciência comprova o que há séculos os povos indígenas já sabiam.”

Efeito Hipolipidêmico

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Referências Bibliográficas

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