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I Simpósio Gastrointestinal Oncologia D’Or

Rio de Janeiro, 17 de maio de 2014

Tumores Neuroendócrinos

Rui Weschenfelder

Oncologia Clíinica

Declaração de conflitos de interesseDeclaração de conflitos de interesse

• De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina no1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA no 96/2008, eu declaro que:declaro que:

• Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Ipsen, Novartisp ( ) p ( ) g ( ) p ( ) p ,

• Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Amgen, Bayer, ( ) p ( ) p ( ) g ( ) p ( ) g , y ,Novartis, Merck, Roche, Sanofi

• Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu ( ) ( ) l ( ) ( ) ( )participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s):

Bayer, Lilly, Merck, Novartis, Roche

Declaração de potenciais conflitos de interesseDeclaração de potenciais conflitos de interesse

Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE‐GEP)Tipo 1

EstômagoTipo 2

Tipo 3

Tipo 4

Não-Pancreáticos Duodeno e Jejuno proximal

Gastrinomas

Somatostinomas

Não-funcionantes

Paragangliomas Gagliocíticos

Apêndice

Íleo

Cólon

Reto

Insulinomas

Pancreáticos

Gastrinomas

VIPomas

Glucagonomasg

Produtores de ACTH

Produtores de GH

Não-funcionantesNão funcionantes

TNE = ImunoistoquímicaTNE = Imunoistoquímica

Sinaptofisina Cromogranina Ki-67p g

TNE: EpidemiologiaTNE: Epidemiologia

• Pulmão 30%

• Intestino delgado 17%• Reto 12%• Cólon 8%Cólon 8%• Pâncreas 7%• Estômago 5%

ê d

56%Gastroenteropancreáticos

• Apêndice 4%• Duodeno 2%• Fígado 1%

p

g %

• Timo 0,5%P i á i O lt 14%• Primário Oculto 14%

J Clin Oncol 2008;26:3063

Classificação: origem embrionáriaClassificação: origem embrionária

PulmãoEstômago

Foregutg

DuodenoJejuno proximalPâncreasPâncreas

Midgut

Jejuno distalÍleoA ê di

L-aminod b ilMidgut Apêndice

Ceco

Hi d t Cólon

descarboxilase

Hindgut CólonReto

Correlação: Sobrevida e Sítio AnatômicoCorrelação: Sobrevida e Sítio Anatômico

Bem e “Moderadamente” Diferenciados SobrevidaE tô 10Estômago 10 anosDuodeno e Jejuno proximal 8 anosApêndice >20 anos

Não-PancreáticosApêndice >20 anosÍleo 7 anosCólon 10 anosCólon 10 anosReto 20 anos

Pancreáticos 40 meses3 anos


Correlação: Diferenciação e SobrevidaCorrelação: Diferenciação e Sobrevida

Espectro de doenças

Tumor neuroendócrinoTumor neuroendócrinobem diferenciado

10 anos

Carcinoma neuroendócrino“moderadamente”

10 anosmoderadamente

diferenciado 5 anos

Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado 10 meses


TratamentoTratamentoBem Diferenciados Pouco Diferenciados

Localizada Cirurgia Cirurgia+/- Quimioterapia

Regional Cirurgia Cirurgia+/-Quimioterapia

Cirurgia

Cirurgia(?)

Técnicas ablativas

Embolização

Metastática

Cirurgia(?)Técnicas ablativas(?)

Embolização(?)Quimioterapia

Radiofármacos

Imunoterapia

Terapias alvo celularesTerapias alvo-celulares

Análogos da somatostatina

Quimioterapia

TNEs: doença metastáticaTNEs: doença metastática

Síndorme carcinóide

T dó i b dif i d (G 1 2)Não-Pancreáticos

Tumores neuroendócrinos bem diferenciados (Graus 1 e 2)Pancreáticos

Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (Grau 3)

História Natural dos Tumores Neuroendócrinos

MorteMorteTempo Tempo atéaté oo diagnósticodiagnóstico: : 55 a 7 a 7 anosanos

Fl hiFl hi

DiarreiaDiarreia

SintomasSintomas abdominaisabdominais vagosvagos

MetástasesMetástases

FlushingFlushing

CrescimentoCrescimento do tumor do tumor primárioprimário

1 2 3 4 5 6 7 8 9Anos

Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89

Síndrome Carcinóide: manifestaçõesSíndrome Carcinóide: manifestações

TNEs bem diferenciados• TNEs bem diferenciados• Íleo distal (+ comum)• Metástases hepáticas (>90%)

Tríade Carcinóide

FlushFacialFlushFacial DiarreiaDiarreia

“Asma”“Asma”

L õ l dLesões valvares em casos avançados (tricúspide e pulmonar)“Coração Carcinóide”

Síndrome CarcinóideSíndrome Carcinóide

Octreotida• SC: 100-150 mcg 3x/dia até controle da crise (máximo 1500 mcg/dia)• IM: 20-40 mg 1x/mês (manter dose SC por 14 dias)

LanreotidaLanreotida• SC: 60-120 mg 1x/mês (manter dose SC por 14 dias)

80% d80% de sucesso

Baixa toxicidade• 1º mês: 30% pacientes efeitos-colaterais auto-limitados (náusea, diarréia,

dor abdominal)• Longo prazo: disglicemia, colelitíase (25% em 2 anos)

N Engl J Med 1986;315:663

J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2768

g p g ( )

Síndrome CarcinóideSíndrome CarcinóideInterferon alfaInterferon alfa• Doença refratária• 15-20% dos pacientes• Estímulo de células T e bloqueio secretório

D d 3 9 MUI 3 7 /Doses de 3-9 MUI 3-7x/semanaResgate em associação com octreotida

Eficácia: 40-50%

Toxicidade: febre (flu-like), mielossupressão e depressão.

N Engl J Med 1983;309:129

Crise Carcinóide Emergência MédicaEmergência MédicaCrise Carcinóide Emergência MédicaEmergência Médica

Liberação súbita de grandes quantidades de hormônios ativos na circulação (grande volume tumoral):

• manipulação à beira do leito• anestesia• manipulação cirúrgicamanipulação cirúrgica

Arritmias, broncoespasmo grave, instabilidade , p g ,hemodinâmica e confusão mental

Prevenção: octerotida 300 mcg SC pré-procedimento

Tratamento: octerotida 300 mcg EV bolus e 50-150 mcg/hora em IVC (+/- plasma)

Mt Sinai J Med 1994;61:349

g g ( p )

RROctreotida LAR 30 mg IM

85 pacientesPlacebo

a cada 4 semanas

PROMID: desfecho primário (TPP)PROMID: desfecho primário (TPP)

• In the planned ITT analysis• In the planned ITT analysis

+8 meses+8 meses


Resposta objetiva: 0% = Estabilização de doença

72 anos, cirrose alcoólica, TNE bem diferenciado G1, retroperitônio, primário oculto

Octreotida LAR 30 mg

Setembro/2009 Outubro/2010

g

Junho/2011Setembro/2009 Outubro/2010 Junho/2011

Quimioterapia: TNE PancreáticosQuimioterapia: TNE Pancreáticos

Protocolo N Resposta Sobrevida Global Estudo

Estreptozocia + Doxorrubicina 16 6% NA 1999Estreptozocia + Doxorrubicina 16 6% NA 1999

5-Fluorouracil + Interferon 24* 21% 23 meses 1995Estreptozocina + 5-Fluorouracil 84 39% 37 meses 2004+Doxorrubicina

*Inclui pacientes com TNE não-pancreáticos

J Cli O l 1995 13 1486

Respostas 20-30%J Clin Oncol 1995;13:1486Cancer 1999;86:944J Clin Oncol 2004;22:4762

Fine RL, et al. Presented at: 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium (Presscast); Abstract 179.

504 pacientes (310 pacientes para eficácia)504 pacientes (310 pacientes para eficácia)

Respostas 30%Respostas 30%


Terapia Alvo: TNE PancreáticosTerapia-Alvo: TNE Pancreáticos

•Everolimus: inibidor mTOR

Everolimus 10 mg QD

RR

410 pacientesPancreáticos

B “ d d t ”Placebo

RRBem ou “moderadamente”diferenciados

N Engl J Med 2011;364:514

Terapia Alvo: TNE PancreáticosTerapia-Alvo: TNE PancreáticosSobre idaSobrevida

Livre de Progressão

+5meses

+5meses

Resposta 5%

N Engl J Med 2011;364:514


Sunitinib: inibidor VEGFR, PDGFR, KIT

Sunitinib 37,5 mg QD

RR171 pacientes

PancreáticosPlacebo

PancreáticosBem diferenciados

90% tratamentos prévios

N Engl J Med 2011;364:501

90% tratamentos prévios


11,4 mesesvs Sobrevida

5,5 meses

+6+6

Livre de Progressão

+6meses

+6meses

R t 9%Resposta 9%

N Engl J Med 2011;364:501

J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4008)

76 yo, hypertension, diabetes, anticoagulation, WD pNET G2, liver mets

Jan/2011: progression on octreotide LAR 40 mg

Cromogranin A: 460,0 ng/mL

MGMT (PCR): negative for metilation

76 yo, hypertension, diabetes, anticoagulation, WD pNET G2, liver mets

Octreotide 40 mg (mar/2010 to dec/2010): PD

177 Lu 800 mCi (Mar/2011 to Sep/2011): SD177 Lu 800 mCi (Mar/2011 to Sep/2011): SD

Everolimus 5 mg/day (since Dec/2011): SD

Mar/2013 Dec/2013Oct/2011 Mar/2012 Mar/2013 Dec/2013Oct/2011 Mar/2012

Cromogranin A (ng/mL): jan/11 460,0 jul/11 437,0 mar/12 361,0 mar/13 544,0

Carcinomas pouco diferenciados: quimioterapiaCarcinomas pouco diferenciados: quimioterapia

Protótipo: carcinoma de pequenas células de pulmãoÍndice proliferativo elevado: >90%Apresentação com múltiplas metástases

Etoposide + Cisplatina

Apresentação com múltiplas metástases

Etoposide Cisplatina

Respostas 70%

Sobrevida mediana: 10 meses

Cancer 1991;68:227

Neuroendocrine Tumors

Daily Challenge

www.gtg.org

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