I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado 1) Conhecer os aspectos epidemiológicos da Leishmaniose e sua atual situação no DF 1) Leishmaniose Tegumentar

• A leishmaniose tegumentar é uma zoonose mantida na natureza por animais silvestres, mantida na natureza com a participação secundária de animais domésticos.

o O homem não apresenta papel relevante na transmissão do ciclo. • A doença predomina em regiões de clima quente e úmido, geralmente abaixo de 800 metros de atitude. • Comporta-se como uma doença profissional, ocorrendo em áreas onde há desmatamento para colonização

de novas terras, construção de estradas e instalação de frentes de trabalho para garimpo, mineração, madeira e carvão vegetal. Tal correlação pode estar ausente em zonas onde surgem condições para a transmissão domiciliar, como em casos que a expansão urbana leva a aproximação da população dos focos naturais da doença (como o gambá silvestre que pode se aproximar da casa)

o Indígenas o Trabalhadores sob matas nas plantações de cacau o Trabalhadores que realizam a extração do látex da seringueira o Trabalhadores que realizam a coleta de chicle (“úlcera dos chicleros) o Militares na selvas o Expedições científicas o Incursões de caçadores em áreas florestais

• Risco de transmissão maior a partir do crepúsculo vespertino (cidade) ou durante o dia (no interior das florestas), visto que os flebotomíneos são insetos de hábitos preferencialmente noturnos.

• O estudo epidemiológico dos focos naturais de leishmaniose é tão complexo que, até mesmo hoje em dia existem regiões onde pouco se conhece sobre os elos da cadeia de transmissão. Na maioria das vezes observa-se a presença do ciclo através do adoecimento de pessoas ao entrarem em contato com a região florestal.

• No Brasil, o ciclo de transmissão é distinto conforme a região estudada

Amazônia Pará, MG e Rondônia

Nordeste Florestas tropicais do norte, Guinas,

Suraime e Colômbia Ag. Etiológico L. amazonensis L. braziliensis L. braziliensis L. guyanensis

Vetor Bichromomya flaviscutellata

Flebotomíneo Psydochodopygus

wellcomei

Nyssomyia whitmani Nyssomyia umbratilis e

Nyssomia anduzei Reservatórios Roedores do gênero

Proechimys e Oryzomyz

Desconhecidos Pequenos roedores Preguiças, tamanduás,

roedores do gênero Proechimys e

gambá. • No Brasil, a leishmaniose tegumentar vem sido registrada em todas as regiões do país, sendo que pelo

menos 75% do casos registrados no país procedem das regiões Norte e Nordeste. No CO, é mais frequente entre as populações rurais, em áreas de colonização recente.

• Na região Sudeste, a doença marcou época principalmente no início do século passado, quando lhe foram atribuídos nomes diversos como: úlcera de Bauru, ferida brava e leishmaniose americana das florestas, os quais caracterizavam bem a associação da moléstia com o ambiente silvestre. O pico de incidência se deu pela intervenção humana no meio ambiente, a qual desestabilizou o bioma onde viviam os animais reservatórios da L.brasiliensis edos mosquitos Nyossomas.

o A persistência da doença em áreas de colonização antiga tem sido associadas a presença de cães e equíneos infectados pela L. braziliensis. A população de mosquitos sempre é maior no ambiente peridomiciliar do que nas florestas remanescentes, o que, além de reforçar a hipótese da importância do animal doméstico como fonte de infecção para o homem se deve ao fato de o mosquito se procriar nesse ambiente, independentemente de remanescentes florestais no entorno da residência.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado • Há uma grande diversidade genética das leishmânias que circulam no interior do país, onde estariam

localizados os focos primários da doença. • Os agentes da leishmaniose tegumentar completam seu ciclo biológico envolvendo obrigatoriamente

mamíferos, considerados hospedeirors definitivos e insetos hematófagos da subfamília Phelbotominae, considerados hospedeiros intermediário.

o No mamífero, o parasita se apresenta sob a forma aflagelada, denominada amastigota, a qual se reproduz por divisão binária no interior de macrófagos, não somente na pele, mas também nas vísceras de alguns animais.

o No parasita, o protozoário na forma amastigota alcança o tubo digestivo do flebotomíneo, onde se transformam em promastigotas, formas flageladas que se proliferam por divisão binária. O mosquito torna-se infectado ao longo de sua vida.

• Em mamíferos silvestres, as leishmânias causam pouco ou nenhum efeito patológico, portanto, muitos animais abrigam amastigotas nas peles e vísceras, sem qualquer sinal de doença. Em hospedeiros acidentais, como o homem, a infecção no homem é inaparente ou se manifesta sob a forma de lesão mínima, fator correlacionado a diversidade de parasitas capazes de infeccionar o homem. Os parasitas são divididos em subgêneros, de acordo com a seguinte classificação.

Subgênero Viannia Subgênero Leishmania Leishmania braziliensis: representa a forma mais grave da doença cutaneomucosa, ocorrendo na maioria dos estados Brasileiros tanto em áreas florestais inexploradas como em regiões de colonização antiga.

Leishmania amazonenses: é a única de relevância no Brasil. Apresenta distribuição ampla, principalmente nas florestas tropicais da região amazônica. No brasil também tem sido registrada no CO, Sudeste e, recentemente, no Sul.

Leishmania guyanensis: mais prevalente no norte do brasil, causando com frequência lesões cutâneas múltiplas em pessoas que entram em contato com as florestas.

Leishmania lainsoni: encontra-se na Amazônia Leishmania shawi: isolada de animais silvestres na Amazônia, também tendo sido encontrada em humanos no estado do Pará. Leishmania naiffi: isolada de tatu na amazonia, sendo raros os casos de infecção em humanos Leishmania lidenbergi: isolada esporadicamente de casos humanos de leishmaniose cutânea na região amazonica

2) Leishmaniose Visceral (Calazar = Febre negra)

• As leishmanioses compreendem uma das sete endemias mundiais de prioridade absoluta da OMS em razão de ser caráter endêmico em diversas regiões do mundo, afetando de 1 a 2 milhões de pessoas por ano e apresentando incidência de aproximadamente 500 mil novos casos por ano.

• O calazar apresenta sua maior incidência no velho mundo, sendo tipicamente conhecida como uma antroponose, sendo presente em locais como: Bangladesh, China, índia...

• Nas américas, a leishmaniose visceral americana é caracterizada como uma zoonose de áreas rurais e de ocorrência predominante em crianças. Cerca de 90% dos casos é oriundo do Brasil.

o Ag. Etiológico: L. chagasi o Vetor: L. longypalpis o Reservatórios: raposas, cães, gambás.

• No Brasil, a doença ainda se encontra em expansão, sendo registradas recentemente algumas epidemias urbanas, principalmente no RJ, Teresina, natal, São Luís e Bahia.

o Os focos estão registrados na Bahia, Ceará, Piauí, Rio Grande do Norte e São Luís do Maranhão.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado o É tipicamente uma endemia rural, apresentando aspectos epidemiológicos de transmissão domiciliar

e peridomiciliar. • Há uma classificação de tipos epidemiológicos do calazar: indiano, mediterrâneo, sudanês, chinês e sul-

americano.

• No Brasil, o tipo epidemiológico predominante é o americano, o qual se assemelha ao mediterrâneo. Nesse tipo, a doença é predominantemente de crianças e o cão é o principal reservatório, sendo a maior prevalência no sexo masculino.

• Os ag. etiológicos causadores de doenças mais importantes são: L donovani, L. infantum e L. chagasi (Brasil).

o São parasitas intracelulares obrigatórios que se reproduzem no interior do sistema fagocítico mononuclear dos mamíferos suscetíveis

o Seu desenvolvimento é marcado pelo dimorfismo dos parasitas, contudo, atualmente se admite a possibilidade de 03 estágios diferentes desse.

§ Amastigota: são arredondadas e não apresentam o flagelo exteriorizado, multiplicando-se por divisão simples no interior dos vacúolos de macrófagos.

§ Promastigota Metacíclico: forma flagelada presente no trato digestivo do vetor invertebrado, que migra para o aparelho bucal do mosquito, sendo inoculada no homem pela regurgitação durante seu repasto sanguíneo. Apresentam-se em uma forma losangular adelgaçada com um longo flagelo na extremidade, conferindo mobilidade ao parasita, possibilitando o seu acoplamento ao macrófago por meio da interação da proteína de membrana CR3 da célula com a gp63 e LPG do parasito. Uma vez no interior do macrófago, o parasita perde seu flagelo no interior dos vacúlos, se funde ao lisossomos e inicia sua replicação.

• O ciclo evolutivo envolve a proliferação de amastigotos no interior dos macrófagos, até que eles se multipliquem, chegando a dezenas de parasitos em uma única célula, até destruí-la. Os protozoários livres são, então, novamente fagocitados ou ingeridos pelos flebótomos ao sugarem o mamífero infectado, ocorrendo no tubo digestivo deles uma série de transformações. Tornam a perder o flagelo e, no epitélio da parede do intestino do inseto, evoluem para uma nova forma flagelar metacíclica que migra até a probóscida do inseto, sendo, então, regurgitados para a corrente sanguínea do mamífero no repasto sanguíneo das

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado fêmeas desse inseto, fechando-se assim o ciclo biológico desses protozoários. Recentes investigações revelam que a saliva dos flebótomos contém substâncias que aumentam ou facilitam a infecção das células mononucleares dos mamíferos.

• No DF, as principais áreas de transmissão são: Sobradinho, Fercal, Lago Norte e Jardim Botânico. o A leishmaniose visceral canina é epidemiologicamente relevante, pois apresenta maior prevalência

e um grande contingente de animais assintomáticos, podendo apresentar uma evolução aguda ou lenta

o Deve ocorrer a eutanásia de cães sorlogicamente positivos. Contudo, há um grande impasse em relação a esse item, visto que há um grande intervalo entre o diagnóstico e a remoção do cão, a rápida reposição desses e a não aceitação dos proprietários em submeter seus cães a eliminação.

2) Explicar a etiopatogenia, QC, diagnóstico diferencial, exames complementares e tratamento da leishmaniose visceral.

1) Etiopatogenia • A disfunção imunológica, com acentuada alteração na imunidade celular e humoral é uma marca

característica e peculiar da leishmaniose visceral. • A leishmania é um parasaita intracelular obrigatório de macrófagos que escapa dos potentes mecanismos

oxidativos dessas células destinadas a destruir os MO. o Os macrófagos se tornam incapazes de responder a infecção celular, por meio da participação de

diversos mecanismos de ativação da imunidade celular, como apresentação de antígeno, diferenciação dos linfócitos T, produção de IL e ativação de macrófagos.

• O mecanismo pelo qual a Leishmania deprime a ação macrofágica por meio da influencia no padrão de respostas de célula T ainda não é bem conhecido.

• Há uma expansão preferencial dos subtipos de linfócitos CD4, que se polarizam em padrões subtipos Th2, visto que os linfócitos do seu sangue periférico são incapazes de produzir interleucinas do padrão Th1 e superproduzem as IL do outro tipo.

• Há uma ativação policlonal dos linfócitos B, que passam a produzir anticorpos específicos e inespecíficos de forma excessiva, abrangendo vários epítopos diferentes.

• No soro dos pacientes, encontra-se uma elevada diversidade de antígenos, anticorpos, fatores supressores da resposta imune celular e outras substancias resultantes da complexa resposta imunológica pela infecção por Leishmania.

• Devido a infecção, há uma resposta tecidual que pode refletir várias escalas de um espectro, o qual pode variar em uma escala de hiperérgico ou anérgico, no primeiro, o sistema imune do indivíduo é capaz de destruir as leishmanias e resolver o processo inflamatório reacional, enquanto no outro polo a infecção se desenvolve com manifestações sistêmicas exuberantes. Alguns estudos indicam que aspectos genéticos podem estar por trás da suceptibilidade maior ou menor de um indivíduo a determinada espectro.

• A LV é caracterizada pelo comprometimento do sistema reticulo-endotelial, em que os parasitos permanecem, multiplicam-se e disseminam-se, levando a hipertrofia e hiperplasia desse sistema. Isso explica o maior acometimento em órgãos cujo esse sistema é mais proeminente, como fígado, baço e MO.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado • Além da reatividade do SRE, o interstício dos órgãos também participa de maneira importante do processo,

com modificações dos seus componentes celulares, fibrilares, da MEC, infiltrado inflamatório e reatividade vascular.

a) Alterações histopatológicas no ponto de inoculação • O local é geralmente inaparente, entretanto, é possível o aparecimento de resposta inflamatória aguda,

marginação e exsudação de polimorfonucleares, neutrófilos e eosinófilos. • Há ativação do sistema complemento, o qual é capaz de lizar formas promastigotas livres, enquanto outras

penetram em neutrófilos e eosinófilos que as fagocitam, destruindo os parasitas previamente opsonizados pelo complemento e por anticorpos.

• Os macrófagos são a principal fonte de infecção para as formas amastigotas, as quais sobrevivem e multiplicam-se no interior dos vacúolos fagocíticos, sendo protegidos por moléculas de superfície das leishmanias, como LPG e GP63, que inibem a produção de moléculas oxidativas e enzimas lisossomais.

o Caso o hospedeiro demonstre uma resposta com perfil de citocinas TH1, os macrófagos ativados apresentam uma grande capacidade de destruir as leishmanias no ponto de inoculação.

o Caso o hospedeiro demonstra uma resposta com padrão de citocinas TH2, as leishmanias escapam do ponto de inoculação e são carregadas pelos macrófagos para todo o organismo, com colonização preferencial dos órgãos ricos no SRE.

b) Patologia do fígado • É encontrado um padrão típico de envolvimento hepático, habitualmente observado nos pacientes com a

doença plenamente manifesta, com o quadro clínico de hepatoesplenomegalia febril, pancitopenia e hipergamaglobulinemia.

• Há um aumento significativo do órgão, que passa a ocupar grande parte da cavidade abdominal. Contudo, há manutenção da consistência e das características regulares das bordas, sendo a superfície externa lisa.

• O fígado pode apresentar esteatose e superfície congesta com pontilhado avermelhado.

• Sob análise histológica, o fígado apresenta hipertrofia e hiperplasia difusa das células de Kupffer, cujo volume com frequência se aproxima ou ultrapassa o dos hepatócitos. Por serem células macrofágicas fagocitárias, muitas dessas células apresentam citoplasma preenchido por amastigotas.

• Há infiltrado linfoplasmocitário intralobular e moderada expansão dos espaços-porta por infiltrado de linfócitos, plasmócitos e macrófagos.

• Os hepatócitos em geral apresentam leve ou moderado grau de tumefação, esteatose de grau variável, discreta atividade regenerativa, raramente sendo observada necrose de células isoladas.

• O diagnóstico de certeza, devido a escassez dos parasitos nesse órgão, pode ser feito por imuno-histoquímica, M.E ou métodos de biologia molecular.

• Em hospedeiros com uma resposta imunológica mais eficaz o fígado irá apresentar um padrão lobular.

o Esse padrão lobuar é caracterizado histologicamente pela presença de agregados de células inflamatórias na intimidade dos lóbulos hepáticos e nos espaços-porta.

o Há discreta ou moderada hipertrofia e hiperplasia das células de Kupffer que não apresentam formas amastigotas em seu citoplasma.

o Os nódulos podem apresentar aspecto granulomatoso. o Há a ampliação do espaço de Disse (aquele que fica entre os sinusóides e os hepatócitos no espaço

perissinusoidal) em diversos focos, com características fibrogênica de forma aleatória e em diferentes graus de intensidade. Também são achados imunocomplexos.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado o As outras células, em geral, apresentam-se preservadas.

• Ocasionalmente, o fígado pode apresentar fibrose hepática intralobular difusa, sem fibrose portal e nem nódulos regenerativos. É denominada cirrose de Rogers.

o Essa fibrose ocorre nos espaços de Disse e entre os hepatócitos, isolando-os

o Os pacientes apresentam hipertensão portal e insuficiência hepática.

o Após o tratamento da LV é possível haver regressão total dessa fibrose difusa.

o É observado em pacientes com doença de longa duração ou após o tratamento da parasitose, demandando estudos posteriores para possibilitar melhor relacionamento entre suas causas e sua evolução.

• A resposta mediada pelas células de Kupffer podem levar as seguintes alterações:

o Alteração da microcirculação no sinusoide e no espaço perissinusoidal, levando a dificuldade de circulação de fluidos e comprometimento do mecanismo de mensagem endotelial, propiciando estase original com ampliação do espaço de Disse.

o Distúrbios na produção de colagenases e outras enzimas responsáveis pelo catabolismo dessa proteína, levando a um desequilíbrio da produção/degradação

o Produção excessiva de firbonectina que funciona como um estimulador da fibrogênese no espaço perissinusoidal.

o Liberação de fatores de crescimento para ativação das células de Ito e consequente fibroplasia

§ São células perissinusoidais que apresentam como principal função o armazenamento de Vitamina A sob a forma de ésteres de retinol. Quando há inflamação crônica, essas células perdem a capacidade de armazenar Vit A e se diferenciam em células fibróticas, por meio da síntese de colágeno tipo I e III.

o Secreção de monocinas e prostaglandinas que favorecem a migração e proliferação de células de Ito. • Há relatos de casos em que ocorre o comprometimento grave do fígado, ocorrendo hepatite aguda como

primeira manifestação da doença, com necrose hemorrágica e granulomas inespecíficos.

c) Patologia Pulmonar

• Pneumonite intersticial o Quadro que leva a tosse seca e persistente, um sintoma muito frequente na LV, porém que

desaparece com a cura. o O comprometimento pulmonar é frequente, sendo histologicamente observado um quadro de

pneumonia intersticial, sobretudo associado a pacientes HIV+. o Os pulmões encontram-se aumentados volumetricamente, congestos e com uma consistência mais

elástica do que a habitual. o Há acentuação das áreas de lobulação, com proeminência do interstício axial.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado o Os septos interalveolares encontram-se espessados por infiltrado inflamatório constituído de

macrófagos, linfócitos e plasmócitos, aumento de células intersticiais com vacúolos de gordura, congestão de capilares septais e leve grau de edema. Geralmente apresenta-se de forma aleatória no tecido e em diferentes intensidades.

§ A persistência do material antigênico nos septos provoca o processo inflamatório regional, despertando uma reatividade dos elementos celulares intersticiais, bem como das fibrilas e da M.E.

o Geralmente são observadas poucas formas amastigotas na luz do citoplasma de macrófagos ou na luz de alvéolos. São detectados principalmente por imuno-histoquímica com anticorpo policlonal específico.

• Broncopneumonia o É a infecção secundária mais frequente observada nos

pacientes com LV, sendo a causa de óbito mais frequente nesses pacientes.

§ Broncopneumonia é uma inflamação dos brônquios, bronquíolos e alvéolos vizinhos, agrupados em focos, aproximadamente do tamanho de nozes, disseminados pelos lobos dos pulmões.

§ É originada de complicações de processos infecciosos gerais ou, também, de um processo laringo-traqueobronquite agudo ou crônico. Pode também ser consequência de uma broncoaspiração.

o Os agentes etiológicos são semelhantes aqueles que acometem os pacientes imunocompetentes (como staphylococcus, Streptococcus e H.Influenza).

d) Patologia do Rim • Anormalidades da função renal tem sido demonstrada em doentes com LV

o Proteinúria o Hematúria macroscópica o Aumento da excreção de proteína urinária em 24h o Aumento de ureia e creatinina no soro o Redução do clearence de creatinina. o Acidificação urinária (relacionada a acidose tubular

incompleta, relacionada com a nefrite intersticial) • Geralmente as alterações regridem após o tratamento

antiparasitário • Pode ser observado aumento de volume e congestão renal,

havendo um quadro de nefrite intersticial, de graus variáveis o As alterações do interstício renal são representadas por

edema e infiltrado plasmocitário, macrofágico e hepatocitário, apresentando uma distribuição multifocal, com predomínio de localização em torno de pequenos vasos na cortical renal.

• Geralmente não são encontradas amastigotas livres no interstício renal, entretanto, frequentemente é encontrado material antigênico relacionado a essas nos focos inflamatórios.

• Apenas pacientes com alguma condição renal subjacente tendem a evoluir para a insuficiência renal aguda. • Alterações nos glomérulos são menos frequentes e discretas.

e) Patologia do baço

• Encontra-se aumentado de volume, devido a reatividade do sistema reticuloendotelial e a congestão dos sinusoides esplênicos.

• O órgão apresenta-se com consistência firme, cápsula tensa e com espessamentos focais, havendo polpa vermelha bastante congesta e polpa branca pouco proeminente.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado • À análise histológica, é visível uma intensa hipertrofia e hiperplasia

do SRE, com macrófagos, em geral densamente parasitados por formas amastigotas.

f) Linfonodos • Em geral, nas formas mais prevalentes no Brasil, não apresentam

acentuação de volume significativa. • A MO observa-se hipertrofia, hiperplasia e parasitismo das células

macrofágicas, com folículos linfoides pouco aumentados de volume.

g) Medula óssea • Neutropenia: há hipercelularidade da linhagem granulocítica exceto da linhagem neutrofílica. Portato, a

neutropenia se deve a redução da reserva medular, do sequestro esplênico ou de reações de autoimunidade.

• Anemia: hipercelularidade da série vermelha, com predominância de microeritroblastos, levando a anemia por bloqueio de produção medular, sequestro esplênico ou hemólise imune.

• Plaquetopenia: apesar da normo ou hipocelulaidade da célula megacariocítica, ocorre devido a redução da maturação medular e a destruição periférica imune

• Plasmocitose/Linfocitose: os macrófagos encontram-se aumentados em número e volume, muito parasitados por formas amastigotas.

h) Tubo Digestivo • É frequente o acometimento da mucosa jejunal, ocorrendo um intenso infiltrado inflamatório na região. • Há edema e alargamento das vilosidades, sem alteração da arquitetura da mucosa e dilatação dos linfáticos. • Há registros de uma enteropatia com perda de proteínas (contribuindo para a albuminúria frequente na

doença aguda), sendo a principal hipótese para essa ocorrência a liberação de prostaglandina E2 pelos macrófagos parasitdaos no microambiente intestinal.

2) Quadro Clínico • A infecão pelo leishmania pode resultar em 03 tipos de resposta do organismo:

o Reação local com destruição do parasita o Fagocitose e persistência do parasita no organismo por tempo indeterminado o Fagocitose e multiplicação dos parasitas no interior do macrófago, levando a disseminação para o

SRE, levando a formas subclíicas ou a manifestação exuberante do calazar. • Como já elucidado anteriormente, a infecção por L.D.CHAGASI pode levar a um espectro sintomático:

Infecção assintomática Infecção subclínica/oligossintomática

Formas Agudas

Estudos tem documentado a presença de invecção por leishmania em indivíduos residentes em áreas endêmicas, sem evidencia de manifestação da doença

É a forma mais frequente da doença em áreas endêmicas, ocorrendo manifestações clínicas concomitantes a presença do parasita em determinados órgãos. Há a presença de sintomas inespecíficos, como: - Febre - Tosse seca - Diarreia - Sudorese - Adinamia persistente - Discreta visceromegalia (baço impalpável e fígado levemente aumentado)

Apresenta-se de forma semelhante a um quadro séptico, com febre alta, tosse e diarreia acentuada. Alterações hematológicas discretas Hepatoesplenomegalia não expressiva Confunde-se com: febre tifoide, malária, esquistossomose mansônica, doença de Chagas aguda, toxoplasmose aguda, histoplasmose e doenças febris que cursam com hepatoesplenomegalia.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado Tais sintomas podem permanecer por um longo período e se resolver esponteneamente ou evoluir para o calazar clássico.

Intenso parasitismo esplênico e hepático, com elevação de globulinas com grande quantidade de Ac IgM e IgG anti-leishmania.

• O calazar clássico apresenta características clínicas marcantes, sendo, em geral, uma doença de evolução prolongada, não apresentando um período de incubação bem definido pela literatura (pode oscilar entre 2 a 8 meses).

o Sintomas Iniciais § Os sintomas iniciais são inespecíficos, sendo o mais característico uma febre persistente,

com 2 ou 3 picos diários ou, por vezes, intermitentes. § Distúrbios gastrintestinais (diarreia, disenteria ou obstipação) § Sangramentos (epistaxes, petéqueas, sangramento gengival) § Manifestações respiratórias (“resfriado que não passa”)

• Tosse seca ou pouco produtiva. o Sintomas Tardios (“de estado”)

§ Febre alta irregular (temperaturas acima de 40º refletem complicações bacterianas ou virais)

§ Caquexia progressiva e intensa com apetite preservado § Desnutrição proteico-calórica § Abdome protuso (hepatoesplenomegalia volumosa) à

aspecto cirrótico/gravídico • Esplenomegalia exuberante, com baço atingindo a

cicatriz umbilical ou repousando na crista ilíaca do lado oposto e indolor.

• Hepatomegalia de tamanho irregular, com aumento dos dois lobos e podendo se “unir” ao baço, dando impressão de uma única viscera abdominal.

§ Alterações de pele (coloração pardacenta/cera vermelha) § Cabelos quebradiços à “sinal da bandeira” (cabelo com 02

ou 03 cores) § Cílios alongados § Edema dos pés e das mãos § Além de tosse, diarreia, perturbações digestivas, náuseas, vômitos, dispneia de esforço,

cefaleia, zumbido, dores musculares, artralgia, epistaxes e gengivorragias, é comum ocorrer retardo da puberdade e amenorreia.

o Sintomas “Terminais” § Paciente gravemente comprometido § Dispneia aos mínimos esforços § Sopro sistólico plurifocal e insuficiência

cardíaca § Pancitopenia periférica com globulinas

bastante elevadas § Geralmente não respondem ao tratamento

habitual, indo a óbito por complicações como infecção bacteriana, broncopneumonia, septicemia, hemorragias agudas, gastroenterites, insuficiência cardíaca em razão da anemia grave, caquexia e coagulopatias pós transfuisonais.

• Nos portadores de HIV, a leishmaniose pode se comportar como uma infecção oportunista em um hospedeiro imunocomprometido (pacientes com infecção latente)

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado 3) Diagnóstico

• É uma doença que sempre deve ser investigada em pacientes com histórico de febre prolongada e hepatoesplenomegalia, principalmente se presente em áreas reconhecidamente endêmicas.

• Deve ser levado em consideração os critérios enumerados abaixo a) Por critérios epidemiológicos

• Verificar procedência de área endêmica ou viagens nos últimos 12 meses. • Verificar a presença do vetor na residência (mosquito palha, asa branca, birigui), ocorrência de casos

caninos...

b) Por critérios clínicos • Febre, hepatoesplenomegalia, anemia, manifestações hemorrágicas e febre irregular • As formas oligossintomáticas apresentam o diagnóstico mais complicado, o qual geralmente só consegue ser

feito em áreas endêmicas o Histórico de tosse persistente, diarreia intermitente por mais de 03 semanas, adinamia e presença

de discreto aumento de fígado e/ou baço que não excede 5cm da reborda costal. Geralmente não há febre e a doença é confundida com outras infecções.

c) Por critérios laboratoriais • Nas formas agudas, a alteração mais marcante é a elevação das gamaglobulinas • Nas formas oligossintomáticas, não há alterações marcantes, sendo o diagnóstico principalmente sorológico.

• O diagnóstico laboratorial pode ser feito por meio de exames gerais, testes imunológicos e exames parasitológicos.

o Exames gerais: hematológicos, bioquímico, eletroforese proteica § Anemia à Hb < 10g% § Leucopenia acentuada à leucócitos inferiores a 2.000 células/mm³ § Plaquetopenia à plaquetas < 100.000 § Transaminases hepáticas elevadas § Proteínas plasmáticas à hipoalbuminúria e elevação das gamaglobulinas (curvas alfa e beta

normais) § Eletrólitos normais (alterações como hematúria e proteinúria refletem o comprometimento

renal do calazar) § VHS elevado, com testes de coagulação normais ou com discreta alteração.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado § Existe um grande número de proteínas identificadas no sangue, mas as principais

encontradas nas bandas eletroforéticas são a albumina, alfa1-globulina, alfa2-globulina, betaglobulinas e gamaglobulinas. A albumina é a proteína mais abundante do plasma, responsável por cerca de 80% de sua pressão oncótica e pelo transporte de inúmeras substâncias, como a bilirrubina, o cálcio, os hormônios, os fármacos, etc. A quantidade de albumina no plasma diminui por falha em sua síntese no fígado, por perda renal, intestinal ou cutânea ou por condições que aumentam a permeabilidade capilar, em estados de má absorção e subnutrição. A quantidade aumenta na desidratação ou por estase venosa excessiva. A alfa-1-globulina atua na inibição de enzimas proteolíticas, podendo aumentar em processos inflamatórios agudos, em neoplasias e em doenças hepáticas e diminuir em virtude de um defeito genético grave, doença pulmonar ou hepática na infância. A alfa-2-globulina elevada faz suspeitar de um processo inflamatório agudo ou de síndrome nefrótica e reduzida leva a pensar numa síndrome hemolítica. A betaglobulina responde pelo transporte de ferro plasmático. Aumenta nos casos de carência de ferro e em processos inflamatórios e diminui em doenças autoimunes. A gamaglobulina é a fração eletroforética de maior interesse clínico. Sua diminuição ocorre em casos de imunodeficiências e no mieloma múltiplo não secretor e seu aumento se dá na cirrose hepática, nas infecções subagudas e crônicas, doenças autoimunes, etc.

o Testes imunológicos § A imunidade humoral e celular estão comprometidas no calazar. § Níveis elevados de IgG, IgM e TNFalfa. § Hipersensibilidade retardada a antígenos específicos é deteriorada com a progressão da

doença à os testes de antígenos são geralmente negativos durante a fase aguda! • A intradermorreação de Montenegro, ou teste de leishmanina, ao contrário do que

ocorre na leishmaniose tegumentar, é sempre negativo durante o período de estado, não sendo assim, utilizado para o diagnóstico. Ele torna-se positivo após a cura clínica na maioria dos pacientes em um período de seis meses a três anos após o término do tratamento.

§ Aglutinação direta à títulos iguais ou superiores a 1/3.200 § Imunofluorescência indireta à títulos iguais ou superiores a 1/400 § ELISA à testes negativos afastam a pssibilidade de calazar, exceto em pacientes com aids.

o Diagnóstico parasitológico § Métodos diretos à visualização do amastigota em sangue periférico, aspirado de medula

óssea e esplênico (em ordem progressiva de sensibilidade). Por ser considerado o mais seguro, recomenda-se a punção aspirativa de medula óssea

§ Métodos indiretos à consiste no isolamento do parasita em meios de cultivo in vitro, sendo verificada positividade entre 5 e 15 dias. Pode ser feito o isolamento in vivo, preferencialmente em hamsters, que passam a apresentar sintomatologia sugestiva de leishmaniose animal entre 3 a 6 meses após a infecção. O PCR pode ser utilizado por apresentar uma elevada positividade, contudo, a grande variedade entre o DNA dos parasitas é um impasse a ser considerado.

4) Diagnóstico Diferencial • É realizado com as outras hepatoesplenomegalias febris. • Malária: no calazar, o calafrio intenso e a sudorese profunda não são tão marcantes. • Febre tifoide: o calazar apresenta uma anemia mais acentuada, esplenomegalia discreta, globulinas não

elevadas e sorologia negativa • Salmonelose de curso prolongado: nessa doença, o lobo esquerdo do fígado encontra-se mais aumentado

em razão da esquistossomose e os leucócitos encontram-se em numero normal ou aumentados

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado • Esquistossomose mansônica: quando aguda, pode ser confundida. O leucograma com leucocitose e

acentuada eosinofilia faz o dd. 5) Tratamento

• A droga de primeira escolha são os antimoniais na sua forma de derivados pentavalentes (Sb+5) o Antimoniato-N-metil glucamina à distribuído em ampolas de 5 ml pelo Ministério da Saúde. o O mecanismo de ação dessa droga ainda não está completamente elucidado, contudo, sabe-se que

atua nas formas amastigotas do parasita, inibindo sua atividade glicolítica e a via oxidativa de ácidos graxos.

o Apresenta via de eliminação renal, apresentando uma vida média de aproximadamente 2 hrs. • No Brasil, apesar de não existir documentação da presença de cepas de L. chagasi resistentes in vitro aos

antimoniais, recomenda-se o tratamento da leishmaniose visceral com a dose de 20mg de Sb+5 kg/dia, com aplicação endovenosa-EV ou intramuscular-IM, por no mínimo 20 e no máximo 40 dias, utilizando-se o limite máximo de 2 a 3 ampolas/dia do produto com bons índices de cura.

o A via EV é preferencial nos pacientes desnutridos, com pouca massa muscular ou trombocitopenia. o Em casos de recidiva da doença, o tratamento deve ser estendido para um período de 40 dias, sendo

que, caso não haja melhora do quadro, deve-se partir para o tratamento com medicamentos de segunda escolha.

• Antes de se iniciar o tratamento, devem ser tomados alguns cuidados com o paciente como: avaliação e estabilização das condições clínicas e tratamento das infecções concomitantes.

o Em casos que o paciente apresente risco de complicações ou sintomas graves, o tratamento deve ser feito em ambiente hospitalar (anemia acentuada, desnutrição grave, pacientes maiores de 65 anos...)

• O principal efeito colateral do medicamento se dá no sistema cardiovascular, por meio de distúrbios de repolarização. Portanto, deve-se realizar ECG e ausculta cardíaca com o objetivo de detectar arritmias, sendo que, caso detectadas, o tratamento deve ser imediatamente suspenso.

o Outros efeitos colaterais incluem artralgias, adinamia, anorexia, dor no local da aplicação, aumento da diurese...

o Devido ao efeito arritmogênico, são contra-indicados em pacientes que utilizam beta-bloqueadores e drogas antiarrítmicas. Devido a sua via de excreção renal, também são contra-indicados em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

• A cura é determinada pela melhora clínica do paciente, devendo ocorrer segmento aos 3,6 e 12 meses após o tratamento para avaliação da estabilidade.

• Dois casos especiais são a Leishmaniose em gestantes e em portadores de HIV o Gestantes: devido ao efeito teratogênico e tóxico para o concepto dos antimoniais, levando a

síndromes severas de retardo mental, o medicamento de escolha é a anfotercina B. O tratamento é importante tanto para a gestante quanto para o feto, visto que já foram relatados casos de transmissão placentária do protozoário.

o HIV: a sensibilidade do diagnóstico sorológico encontra-se reduzida, devendo ser utilizada preferencialmente os métodos de visualização direta do parasita, sendo preferencialmente utilizada a punção de medula óssea. O tratamento não apresenta diferença entre esses pacientes e os

Tratamento Alternativo

Anfotercina B à droga leishmanicida mais potente, atuando tanto nas formas promastigotas quanto nas amastigotas do parasita. Atua por meio da ligação com ésteres na M.P da Leishmania. Nos casos de resposta insatisfatória aos antimoniais, a anfotericina B deve ser utilizada na dose de 1mg/kg/dia, em dias alternados (máximo de 3g de dose total). Doses acima das recomendadas podem ser usadas em casos especiais. Em crianças, a anfotericina B deve ser utilizada na dose total de 15 a 25 mg/kg de peso, administrada em dias alternados. Apresenta inúmeros efeitos colaterais, os quais apresentam uma frequência relevante, como flebite, cefaleia, febre, calafrios, astenia, dores musculares, vômitos e hipotensão. Sintomas respiratórios também podem surgir devido a ação direta da anfotericina B sob células mononucleares e do endotélio vascular, com liberação de ácido aracdônico, o qual, quando metabolizado, leva a vasoconstrição e hipertensão pulmonar. Além disso, o principal efeito colateral é o comprometimento renal do paciente, devido a vasoconstrição que gera isquemia cortical e redução da filtração glomerular.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado imunocompetentes, devendo ser considerada a maior suceptibilidade aos efeitos colaterais devido ao quadro de imunossupressão. Há também uma maior possibilidade de recidivas.

3) Explicar a etiopatogenia, quadro clínico e tratamento da leishmaniose tegumentar. 1) Etiopatogenia

• Apresenta como ponto central o mecanismo da relação do parasito-hospedeiro que estimula a resposta imune específica

• Metaciclogênese: processo pelo qual as formas promastigotas passam no intestino do inseto, deixando de se reproduzir e se tornando infectantes (promastigotas metacíclicas), enquanto as formas reprodutoras (procíclicas), se prendem a parede do tubo digestivo e se reproduzem. Durante a metaciclogênese, as promastigotas sofrem modificações bioquímicas em sua superfície, perdendo assim sua capacidade de adesão ao epitélio do intestino médio do flebótomo. Como resultado, as promastigotas metacíclicas destacam-se, migrando para a faringe e cavidade bucal, de onde elas são transmitidas ao hospedeiro vertebrado, durante o próximo repasto sanguíneo.

o Esse processo faz com que ocorram mudanças bioquímicas na membrana do parasita, de forma que ele se torna mais resistente aos mecanismos de lise do hospedeiro.

• Quando inoculado na pele, interage com o sistema imune da pele (composto por linfócitos T e B, macrófagos, mastócitos...) e é fagocitado para o meio intracelular, onde irá se converter para a forma amastigota. Aqueles que se localizam dentro das células de Langerhans são levados aos linfonodos de drenagem, que ao se infectarem sofrem modificações que possibilitam sua migração. No interior das células de drenagem, as partículas antigênicas do parasito serão apresentadas às células do sistema imune. Estas, uma vez estimuladas, se dirigem ao sítio da infecção, auxiliando na formação do processo inflamatório.

• Os parasitas então, se reproduzem no interior dos macrófagos, escapando do processo de destruição por liberação de enzimas lisossômicas e multiplicando-se até que ocorra a lise das células, propagando as partículas antigênicas, as quais serão apresentadas ao S.I, levando a geração de resposta imune específica e destruição das formas promastigotas que permaneceram no ambiente extracelular.

o Na fisiopatogenia das leishmanioses, os macrófagos são ao mesmo tempo células hospedeiras, apresentadoras de antígeno para o sistema imune e efetoras para a destruição do parasito. Esse papel depende da secreção de IFN gama por linfócitos, para que o macrófago se torne apto a destruir o parasita.

• Papel dos linfócitos Th: As células Th 1 produzem IFN-γ e são associadas à proteção contra os patógenos intracelulares, como as leishmânias, enquanto que as células Th 2 produzem interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-10 e estão envolvidas nos processos alérgicos e na proteção contra agentes extracelulares. No caso das infecções por microrganismos intracelulares, a ativação das células Th 2 leva ao agravamento.

• Para uma cura espontânea, é necessário que o individuo possua uma resposta celular Th1 equilibrada com a Th2

o Na prática clínica, a ferramenta rotineiramente utilizada para a avaliação da imunidade celular anti-Leishmania é a IDRM. Apesar da sua grande importância diagnóstica, deve ser lembrado que sua positividade não significa doença em atividade. Significa apenas que o indivíduo já se expôs a antígenos do parasito.

• A resposta celular imune que se desenvolve com a infecção é duradoura, o que explica a prolongada sensibilidade ao IDRM. Contudo, em estágios iniciais da doença, pode ser negativo, visto a ausência de resposta especifica acerca do antígeno. Portanto, esse teste apresenta baixo valor diagnóstico em indivíduos de área endêmica, ou pode apresentar hipersensibilidade ao conservante do teste (merthiolate)

• A localização intracelular das formas amastigotas no hospedeiro mamífero determina que anticorpos sejam ineficazes para o controle da infecção. Além de não terem influência no destino da infecção, os níveis de anticorpos circulantes são diretamente proporcionais à gravidade da doença e à atividade da infecção. Os títulos de anticorpos específicos são mais altos nas formas graves, multiparasitárias, como a LCD e a leishmaniose visceral. Embora os níveis de anticorpos específicos na LM sejam mais baixos do que os encontrados na LCD, eles são superiores aos observados na LC. Os níveis de anticorpos tendem a ser baixos ou indetectáveis na LC não complicada. Considerando-se exclusivamente esta forma clínica, os níveis de anticorpos anti-Leishmania são mais altos nos casos com lesões múltiplas que nos com lesão única. Após a cura clínica, os títulos dos testes sorológicos tendem a cair rapidamente (em poucos meses).

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado a) Leishmaniose Cutânea

• A leishmaniose cutânea (LC) representa a manifestação clínica mais freqüente. Nela, as lesões são exclusivamente cutâneas e tendem à cicatrização. Mais freqüentemente, são únicas ou em pequeno número. As lesões apresentam aspectos variados e a infecção secundária bacteriana altera este aspecto tornando-as mais inflamadas, dolorosas e purulentas.

o Na leishmaniose cutânea, a imunidade celular encontra-se preservada, o que pode ser verificado pela intradermorreação de Montenegro. Esse aspecto reflete uma resposta celular específica bem moderada, com predominância de citocinas do tipo Th1, levando a cura espontânea da doença

• É uma doença benigna na maioria dos casos, levando a uma cura espontânea e boa resposta ao tratamento. • Quando a doença não é controlada por mecanismos celulares, ela pode evoluir para um dos dois extremos

de maior gravidade: o polo anérgico-multiparasitário ou o polo hiperégico-pauciparasitário.

b) Leishmaniose Cutânea Difusa (polo anérigco-multiparasitário) • A anergia celular associa-se a acentuada proliferação dos parasitas e a excessiva disseminação da infecção • No Brasil, está associada a infecção por L. amazonenses, protozoário com capacidade de interferir em

diversos mecanismos imunológicos necessários para a geração de uma resposta imune efetiva. • É na maioria das vezes originada em crianças, fato que pode ser explicado pela relativa imaturidade

imunológica desse indivíduo. Na ausência de uma resposta imune efetiva, esse se multiplica sem controle, aumentando o numero de lesões e expandindo sua distribuição na superfície corpórea.

o Devido a ausência de resposta celular, o teste de Montenegro é negativo, assim como os outros testes dependentes de resposta imunológica contra o MO!

• Há uma predominância da resposta imune humoral sobre a celular, o que implica no aparecimento de anticorpos no soro do paciente em elevados níveis.

• Há uma predominância da resposta celular do tipo Th2, o que leva a redução da eficiência dos macrófagos para o combate da infecção, que entram em um estado de parasitemia. Em consequência a baixa resposta imunológica, a resposta ao tratamento é ruim.

• O parasita pode ser encontrado em grandes quantidades nas lesões e o processo inflamatório se demonstra desorganizado, sendo incapaz de controlar a infecção. Apesar de essas poderem ser controladas pelo uso de quimioterápicos, a recidiva do quadro é praticamente inevitável.

• Não deve ser confundida com o quadro disseminado, visto que nesse os indivíduos são capazes de montar uma resposta imune celular e apresentar uma boa resposta terapêutica.

c) Leishmaniose Mucosa (polo hiperégico-pauciparasitário) • Caracterizado pelo exagero das respostas celulares anti-Leishmania e pela escassez de parasitos

o Leva a uma IDRM fortemente reativa, com áreas de enduração cutânea significativamente superiores as observadas na LC, podendo estar presentes áreas de necrose.

• No Brasil, associa-se principalmente a L. braziliensis

• Nesse caso, há uma resposta exagerada dos linfócitos Th1, o que acaba promovendo a destruição de tecido nos locais onde há depósito de partículas antigênicas, assim como uma dificuldade na geração de citocinas inibitórias de células Th1 (produzidas por células Th2).

• Assim como a difusa, a resposta terapêutica não é boa, ocorrendo recidivas frequentes apesar da regressão ou desaparecimento da lesão com os tratamentos mais convencionais.

• A resposta imune exagerada não é capaz de controlar a infecção, contudo, consegue levar a uma escasses de parasitas nas lesões mucosas.

• A patogênese ainda não foi bem elucidada.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado 2) Quadro Clínico

• A doença tem manifestação inicial na pele, onde as formas promastigotas foram inoculadas pela picada do inseto.

• Dependendo da resposta imune do hospedeiro e da espécie infectante, a doença pode ficar limitada ao local da inoculação do parasita ou atingir novos sítios na pele e nas mucosas do nariz, da orofaringe e da laringe.

o De acordo com a localização das lesões, podem ser classificadas 03 formas clínicas da doença: § Cutânea localizada à resposta celular adequada § Cutânea disseminada/cutâneo-mucosa à resposta celular fraca § Mucosa à resposta celular exarcebada

a) Forma cutânea localizada

• A lesão mais frequente é a úlcera (85% dos pacientes) o Podem ser observadas também lesões vegetantes, verrucosas, papulares, nodulares, tuberosas ou

em placas infiltradas • A úlcera característica da leishmaniose apresenta aparência semelhante a uma cratera

o Contorno circular, borda elevada, talhada a pique, pouco exsudativa, sem tendência a sangramento espontâneo e mostra um fundo granuloso, de colocaração vermelha ou então amarelada quando há deposição de fibrina.

o Eventualmente pode estar coberta por uma crosta, a qual, quando retirada, revela a lesão típica. • Geralmente a lesão é indolor, não apresenta sinais flogísticos. • A colonização por bactérias e leveduras na lesão é comum, conferindo a ela um aspecto exsudativo ou

purulento, além de torna-la mais dolorosa. • Período de incubação: 2 a 8 semanas

o Pápula, nódulo ou simples enduração • Período de evolução: 3 ou 4 primeiros meses

o Úlcera • Período de regressão: 6 meses a 3 anos

o Lesão regride devido a reação imune do hospedeiro, tendendo a cura espontânea. • No início da doença, é comum a presença de linfangite (infecção bacteriana dos canais linfáticos periféricos)

e linfadenite (infecção de um ou mais linfonodos, que incham e ficam mais sensíveis) regionais, especialmente quando as lesões se localizam na face ou nos membros superiores.

o Os gânglios tendem a se estabilizar de tamanho, regredindo a medida que a lesão primaria se estabiliza.

o Pode ocorrer a ulceração do gânglio comprometido • Em pacientes imunocompetentes, a histopatologia das lesões revela

a escassez de parasitas e macrófagos, ao lado de linfócitos e células plasmáticas mais frequentes, podendo ocorrer a formação de granulomas epitelioides bem organizados.

• Em pacientes com deficiência na resposta imune, os pacientes podem desenvolver a leishmaniose cutânea disseminada, associada com a reação negativa ao teste de Montenegro

• As úlceras crônicas de membro inferior, geralmente localizadas no maléolo ou no terço inferior da perna são a principal dificuldade diagnóstica da leishmaniose

o Disturbios da circulação venosa ou linfática, casos de diabetes, hipertensão, tabagismo, anemia (condições que podem levar a formação de úlceras crôncias)

b) Forma cutânea disseminada/cutâneo-mucosa • Forma rara, presente em cerca de 2% dos indivíduos infectados pela L. braziliensis. • Há a presença de lesões múltiplas na pele, em diferentes estágios de evolução, sugerindo a disseminação

do parasita por via sanguínea. • Na maioria das vezes as lesões também estão associadas ao comprometimento das mucosas, o que justifica

a designação de cutâneo-mucosa. • O processo de disseminação ocorre geralmente nos 03 primeiros meses da doença, acometendo

principalmente face e MMSS

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado • A doença pode acometer indivíduos com imunologia aparentemente adequada, entretanto, com resposta

imunitária específica retardada, visto que o teste de Montenegro encontra-se negativo.

• Histopatologicamente, as lesões cutâneas apresentam um infiltrado nodular de linfócitos e células plasmáticas na derme, com raros macrófagos e parasitas, semelhante ao observado na leishmaniose cutânea localizada.

• Há uma intensa produção sorológica de anticorpos específicos, os quais acabam reprimindo a resposta imune celular e são ineficientes contra os parasitas. Isso explica a necessidade de esquemas terapêuticos mais intensivos e prolongados para essa forma da doença.

• Pacientes com AIDS podem vir a desenvolver a forma grave da doença, podendo levar inclusive ao comprometimento visceral.

c) Forma Mucosa • Instalam-se de preferencia nas vias aérias superiores

o Acometem estruturas mais resfriadas pela passagem do ar inspirado, especialmente o septo nasal. • Apresentam evolução arrastada, tendo como manifestações mais comuns desconforto, ardência, obstrução

nasal, aumento de secreção, formação de crostas escuras e sangramento aos pequenos traumatismos. • Fase Inicial

o Eritema e erosão superficial da mucosa do septo anterior o Processo infiltrativo local, levando a tumefação e

rugosidades na mucosa o Manifestações que podem simular rinite alérgica

• Fase de evolução o É variada, podendo assumir um caráter edematoso com

ulcerações superficiais até mesmo a mutilação importante.

o O tempo de evolução é variável, e a mutilação pode demorar poucos meses ou até mesmo anos para ocorrer.

• Na boca, orofaringe e laringe as lesões geralmente apresentam caráter proliferativo. • A maioria das lesões é causada por parasitas do subgênero Vianna, quase sempre a L. braziliensis • Não existem parâmetros que permitem prever o aparecimento de lesões na mucosa, entretanto o risco é

maior em indivíduos que permitiram a cura espontânea da doença na pele • A doença nas mucosas está associada a exarcebação da resposta imune mediada por célula T, evidenciada

pela intensa reação cutânea de hipersensibilidade tardia, elevada produção de interferon gama e teste positivo para proliferação linfocitária

• Histopatologicamente, são encontrados um intenso infiltrado linfocitário e plasmocitário, poucos macrófagos, parasitas escassos. Como resultado disso, a resposta ao tratamento é satisfatória, frequentemente possibilitando a cura do paciente.

• As lesões apresentam um grave impacto biopsicossocial para o paciente, visto que o odor fétido das oenças e o aspecto “feio” das lesões causam repugnância. Além disso, muitas das mutilações são de difícil reparação cirúrgica.

d) Leishmaniose Difusa • Causada pela L. amazonenses, a única espécie responsável no brasil por essa forma da doença. • A moléstia caracteriza-se pela presença de nódulos isolados ou agrupados, máculas, pápulas e placas

infiltradas, os quais gradativamente se disseminam por todo o corpo, mostrando limites imprecisos, que se confundem com a pele normal. Predominam no segmento cefálico e extremidades.

• Histopatologicamente, há presença de atrofia da epiderme a presença de granulomas contendo macrófagos com citoplasma vacuolizado, repletos de parasitas.

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado • A prova cutânea de hipersensibilidade tardia e o teste de proliferação de linfócitos

são sempre negativos, caracterizando uma deficiência na resposta imune mediada por células, devido a imunidade humoral exacerbada, devido a presença de elevados títulos de anticorpos no soro dos pacientes.

• Não existe tratamento eficaz para a moléstia, embora se observe melhora das lesões inciais com a infiltração de medicamentos e a aplicação de calor local. Algumas lesões podem regredir espontaneamente com o tempo, deixando cicatrizes atróficas.

3) Diagnóstico Laboratorial • É feito pelo teste intradérmico de Montenegro e a pesquisa direta do parasita nas

lesões o Montenegro: método indireto, que consiste na injeção intredérmica de 0,1

ml do antígeno, preparado com promastigotas de cultura, servindo para avaliar o grau de sensibilização do hospedeiro contra o parasaita. É considerado positivo quando há aparecimento de uma enduração, perceptível a palpação, com diâmetro igual ou superior a 5mm após um prazo de 48 a 72h, indicando que o indivíduo já foi sensibilizado, contudo, não necessariamente é portador da doença, logo, não é um exame diagnóstico efetivo (inclusive, sua positividade pode levar a diagnóstico equivocado devido a presença de ulceras nos MMII em diabéticos, etc), e, além disso, indivíduos portadores de leishmaniose por vezes não reagem ao teste de Montenegro, especialmente na fase inicial da doença ou nas formas disseminadas.

§ É útil para excluir a forma mucosa, visto que será positivo em aproximadamente 100% dos casos.

§ Na forma cutânea, a positividade oscila entre 85 a 97%, podendo se tornar negativo em indivíduos que saem da área endêmica por volta de 5 a 10 anos, tornando-se sucetíveis a infecção novamente.

o Exame Direto: deve ser feito antes do início do tratamento, pois os parasitas devem desaparecer da lesão logo após a instituição de terapêutica antimonial. Os melhores resultados são obtidos por meio de esfregaço em lamina a partir de raspagem na borda interna da ulcera. A forma amastigota é encontrada mais na fase inicial da doença, tornando-se rara em lesões antigas, especialmente nas mucosas.

§ Pode sr feito ainda por meio de isolamento em meios de cultura ou inoculação em hamster, a partir de material obtido por biopsia ou punção aspirativa na borda da lesão.

o Histopatologico: útil para o dd de neoplasias. • O diagnóstico sorológico tem sido tentado por meio de técnicas variadas. O teste de imunofluorescência

indireta, mais utilizado, revelou-se pouco sensível, além de dar reações cruzadas com a leishmaniose visceral e a doença de Chagas.

• O ensaio imunoenzimático (ELISA), mais sensível, mostra especificidade semelhante à da imunofluorescência. Em pacientes tratados, os títulos de anticorpos podem permanecer elevados por vários anos após a cura clínica. Admite-se que a persistência do teste sorológico positivo seja sinal de infecção latente, o que poderia servir de prognostico para uma possível recidiva nas mucosas.

4) Tratamento a) Antimoniais Pentavalentes

• A droga de primeira escolha são os antimoniais pentavalentes (antimoniato de N-metilglucamina), sendo indicada para o tratamento de todas as formas clínicas de LTA, apesar de as mucosas necessitarem de maior cuidado, podendo apresentar-se com respostas mais lentas e uma probabilidade de recidivas mais elevada.

o São drogas leishmanicidas, atuando na destruição dos parasitas, por inibição da glicólise e da oxidação de ácidos graxos. Contudo, essa ação é penas eficiente nas formas amastigotas do protozoário.

o Alguns autores defendem a ação desse medicamento na estimulação de mecanismos imunológicos do indivíduo parasitado.

• Devido a possibilidade de infecção das feridas, devem ser prescritos também cuidados locais como limpeza com água e sabão e compressa com permanganato de potássio.

• Com a sua administração gradual, o seu nível de retenção tecidual aumenta (principalmente no fígado e no baço), sendo esse responsável pelos efeitos tóxicos do medicamento, o que explica a utilização de altas

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado doses desse desde o início do tratamento (pode ser metabolizado na forma trivalente, a qual apresenta maior toxicidade por não ser excretada tao facilmente na urina).

• Sua excreção é renal, sendo que não foram registrados casos o suficiente na literatura no que se refere a redução de função desse órgão, o que implica em uma boa tolerância a esse medicamento.

Posologia Lesões Cutâneas Lesões Mucosas

Localizada/Disseminada Difusa - Dose de 20 mg/kg/dia, durante 30 dias seguidos, preferencialmente em ambiente hospitalar. - Caso não haja cicatrização, repetir o esquema apenas uma vez. - Caso não haja resposta, utilizar drogas de segunda escolha.

- Dose entre 10 e 20 mg/kg/dia durante 20 dias seguidos - Caso não ocorra cicatrização completa em até 3 meses, o paciente deverá ser reavaliado e, caso necessário, repetir o esquema terapêutico para 30 dias. - Caso não responda, usar drogas de segunda escolha

- Dose de 20 mg/kg/dia durante 20 dias seguidos - As recidivas são frequentes, podendo ser necessário encaminhamento para serviço especializado.

Dose máxima diária: 03 ampolas para adultos e 1,5 ampolas para crianças até 12 anos (1/2 da dose)

• As injeções devem ser feitas por via parenteral, intramuscular ou endovenosa (sendo essa preferencial em pacientes com desnutrição e trombocitopenia)

o A via EV apresenta vantagem por permitir a aplicação de grandes volumes sem o inconveniente da dor local. Essa não apresenta diferença em relação a IM no que se refere a eficácia e segurança da droga.

• O antimoniato de N-metilglucamina é indicado no tratamento de mulheres com leishmaniose tegumentar (forma cutânea e/ou mucosa) que estejam em período de amamentação, pois a concentração de Sb+5 no leite materno é pequena (3,5µg Sb/mL), fato que não implicaria na absorção pelo recém-nascido.

• Não devem ser aplicadas em gestantes, visto que pode atravessar a barreira placentária e causar efeitos adversos no SN do feto! Além disso, há restrições em pacientes com idade acima de 50 anos, portadores de cardiopatias, nefropatias, hepatopatias e Chagas.

• Efeitos adversos: Podem ocorrer um ou mais efeitos adversos, na seguinte ordem de freqüência: artralgia, mialgia, anorexia, náuseas, vômitos, plenitude gástrica, epigastralgia, pirose, dor abdominal, pancreatite, prurido, febre, fraqueza, cefaléia, tontura, palpitação, insônia, nervosismo, choque pirogênico, edema e insufi ciência renal aguda (IRA). Essas queixas são geralmente discretas ou moderadas e raramente exigem a suspensão do tratamento. Porém, na dose de 20mg Sb+5/kg/dia, o antimonial pode atingir seu limiar de toxicidade, levando a alterações cardíacas, pancreáticas ou renais que obriguem a suspensão do tratamento.

o A reação de Jarish-Herxheimer pode estar presente, exarcebando o quadro clínico inicialmente por liberação de antígenos com a morte do parasita.

b) Anfotercina B • É um antibiótico com elevada eficiência na destruição da

forma amastigota e promastigota do protosorário. • É a droga de segunda escolha em pessoas que não reagem

ao tratamento e a de primeira escolha para gestantes. • É contraindicado para cardiopatas, hepatopatas e

nefropatas.

c) Pentamidinas

I Módulo 403 – Problema 07 I - Thiago Almeida Hurtado • São drogas de segunda escolha utilizadas tipicamente em áreas endêmicas dos continentes americano,

asiático e africano. • Seu mecanismo de ação ainda não está bem elucidado, contudo, sabe-se que apresenta um quadro bifásico:

hipoglicemia seguida de hiperglicemia após o seu uso. Sabe-se que interfere em funções do DNA, RNA, fosfolípideos e síntese proteica.

• A dose recomentada é de 4mg/kg;dia por via IM profunda, de 02 em 02 dias • Os efeitos adversos mais frequentes são: dor, induração e abscessos estéreis no local da aplicação, além de

náuseas, vômitos, tontura, adinamia, mialgias, cefaléia, hipotensão, lipotímias, síncope, hipoglicemia e hiperglicemia. O diabetes mellitus pode se manifestar a partir da administração da dose total de 1g. O efeito diabetogênico parece ser cumulativo e dose dependente (alguns autores defendem o efeito citolítico nas células beta do pâncreas)

• É contraindicada em casos de: gestação, DM, insuficiência renal e hepática, doenças cardíacas e em crianças com peso menor que 8 Kg.

d) Critérios de cura • É clínico, sendo indicado o acompanhamento regular do paciente durante 12 meses. • Forma Cutânea

o Epitelização das lesões ulcerdas o Regressão total da infiltração e edema Até 03 meses após o tratamento

o Caso a lesão não cumpra completamente os critérios acima, prolongar a observação por até 6 meses

• Forma Mucosa o Regressão de todos os sinais até seis meses após conclusão do esquema terapêutico

• O paciente deve retornar mensalmente à consulta durante três meses consecutivos após o término do esquema terapêutico para ser avaliada a cura clínica. Uma vez curado, o mesmo deverá ser acompanhado de dois em dois meses até completar 12 meses após o tratamento.

• Durante o tratamento, podem ocorrer algumas complicações, como: o Infecção secundária das úlceras (surge a queixa de dor nas úlceras, sendo os ag mais frequentes as

bactérias), o Dificuldade na deglutição (lesões na boca e faringe), o Perda da voz e obstrução da passagem do ar, o Distorções da fenda ocular e perda do olho, o Meningite.

Durante o tratamento, algumas situações peculiares podem ser observadas

- Tratamento Irregular: caso em que o tempo previsto para tratamento regular foi ultrapassado ou que tenha ocorrido um intervalo superior a 72h entre as doses. Caso o paciente tenha tomado mais de 50% das doses, observar critérios de cura clínica. Caso tenha tomado menos de 50% das doses ou não tenha apresentado cura clínica, iniciar o esquema terapêutico ompleto

- Falha Terapêutica: caso em que o paciente não reagiu a nenhum esquema terapêutico

- Recidiva: reaparecimento de lesão leishmaniótica em qualquer parte do corpo no período de até 01 ano após a cura clínica, descartada a possibilidade de reinfecção.

- Abandono: caso em que não houve constatação da cura clínica e em que o paciente não compareceu até 30 dias após o terceiro mês após término do esquema terapêutico. Iniciar o esquema com antimonial, exceto em caso de cura clínica.