Luís Cláudio L. Jesus

Graduando em C. Biológicas 8º Período.

O CORPO HUMANO

(GUYTON e HALl, 2011 )

GLÂNDULAS ADRENAIS

(GUYTON E HALL, 2011)

• Medula Supra-renal: epinefrina e norepinefrina

• Córtex Supra-renal: Corticosteróides

Glicocorticóides: cortisol

função catabólica, no equilíbrio eletrolítico e no

metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos; além de

possuir um potente efeito antiinflamatório.

Mineralocorticóides: aldosterona

controlar a excreção renal dos eletrólitos (“minerais”),

especialmente Na+ e K+;

Androgênios: efeitos masculinizantes semelhantes aos da

testosterona;

MECANISMO DE AÇÃO DA ALDOSTERONA

(GUYTON e HALL, 2011)

SECREÇÃO DO CORTISOL

(GUYTON e HALL, 2011)

Extraído de LOPES, 2008.

Enzima 21- Hidroxilase

Codificada pelo gene CYP21A2, localizado no cromossomo 6 (6p21.3)

HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA POR

DEFICIÊNCIA DA 21-HIDROXILASE

Doença genética caracterizada por uma deficiência nas glândulas adrenais;

O tipo de mutação determina principalmente a gravidade da doença;

Autossômica recessiva; Incidência:1:14.200 nascidos 1:28.000 (grupo étnico);

Mutação no gene da 21-hydroxilase (CYP21A2) (90% dos casos);

Cortisol e aldosterona; andrógenos

Causa mais frequente de genitália ambígua ao nascimento;

Forma clássica (grave)

Perdedora de sal

(SW)

Virilizantes simples

(VS)

HAC: CLASSIFICAÇÃO

Pseudo-hermafroditismo

feminino; virilização acentuada:

aumento do clitóris ou pênis,

pubarca precoce, massa

muscular; fechamento precoce

das epífises ósseas, baixa

estatura .

afeta mais de 2/3 das crianças;

sinais de virilização pré e pós-natais

da forma virilizante simples;

comprometimento na síntese de

aldosterona: hiponatremia e

hipercaliemia; diminuição do

apetite, regurgitação, desidratação,

arritmias, convulsões;

Sem perda de sal, quase sem clínica, de diagnóstico tardio e não detectável

no período neonatal;

Forma não clássica (leve)

Manifestações clínicas: estado assintomático para formas mais graves;

Fenótipo variável: Hiperandrogenemia, pubarca precoce (PP), hirsutismo,

síndrome do ovário policístico(SOP), acne ou subfertilidade;

Dificuldade no diagnóstico: amplo espectro clinico com outras formas

hiperandrogenismo;

Prevalência mais alta do que a forma clássica: afeta de 0,6 a 9% de

mulheres com hiperandrogenismo;

Forma clássica em meninas: presença de genitália ambígua.

CLÍNICO

DIAGNÓSTICO

HORMONAL

MOLECULAR

doseamento de 17-OH- progesterona (350 ng/dl);

tipagem HLA das células;

identificação da mutação por técnicas de genética

molecular;

Forma não-clássica: sintomas e/ou sinais de hiperandrogenismo.

Pacientes masculinos: acne e infertilidade.

Falsos + e Falsos -

1.500 ng/dl

Forma não-clássica

Em homens;

normalmente não requerem tratamento;

Uso de corticóides: fechamento precoce das epífises e a baixa estatura;

Em mulheres

Corticóides;

Anticoncepcionais hormonais: evita que os ovários tornem-se

policísticos, escleróticos e secretores de androgênios;

Anti-androgênios: controle da acne e do hirsutismo;

TRATAMENTO

Forma clássica

Tratamento em crianças

Glicocorticóide (administrado como prednisolona) / Esquemas

alternativos : Dexametasona (suprime o ACTH) e hidrocortisona.

Tratamento em adultos

Suplementação de corticosteróides tanto em homens como

mulheres

OBJETIVOS

Definir as características fenotípicas de acordo com sexo e idade; o

efeito de vários genótipos na expressão fenotípica; e a validade dos

critérios hormonais atualmente aplicados para o diagnóstico de

HAC-NC.

PACIENTES E MÉTODOS

PACIENTES:

280 pacientes (235 mulheres); idade média de 17,6 anos (intervalo

0,2-66 anos) Divisão de Endocrinologia Pediátrica.

Teste Synacthen: 140 de 280 (50%) dos pacientes;

ANÁLISES HORMONAIS

RIA

amostras de sangue: cortisol e 17OHP

Administração iv. de 0,25 mg de ACTH sintético;

* Δ4 androstenodiona, testosterona e DHEAS

ANÁLISE MOLECULAR DO GENE CYP21A2:

Sequenciamento de 420 pb da região não traduzida 5´

e 200 bp da região não traduzida 3`

Southern blot e PCR alelo específico

ANÁLISES ESTATÍSTICAS

Teste Kolmogorov-Smirnov : análise de normalidade.

Student t - test : comparação das variáveis entre os grupos

ou Teste de Welch (no caso de variâncias desiguais).

P <0,05.

R

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O

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DISCUSSÕES

14,6% dos 280 indivíduos com HAC-NC eram assintomáticos e identificados

através de estudos de família, com uma diferença de gênero (51,1% dos homens e

7,7% de mulheres). PP foi o sinal de apresentação principal (88,3%) em mulheres

na pré-puberdade, mas não em homens, independentemente do genótipo (CN/CN

ou C/CN).

O número de homens com HAC-NC foi significativamente mais baixa do que a do

sexo feminino, uma assimetria inesperada, considerando a forma autossômica

recessiva da doença.

Algumas características do HAC-NC pode aumentar e diminuir em vários períodos,

devido a respostas variáveis do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal a vários

estímulos ambientais.

Variabilidade fenotípica pode estar relacionado com a capacidade de resposta

do eixo CRH-ACTH a condições estressantes;

Azziz e Zacur sugeriram que valores de 17OHP abaixo de 6 nM deve excluir

HAC-NC. No entanto, no presente estudo, seis (2,1%) dos sujeitos estudados

(5 com CN/CN e um com genótipos C/NC) tinham valores 17 OHP basal

inferior ou igual a 6 nM.

Um valor basal 17OHP> 6 nM é dito como provável de diagnóstico,

enquanto um nível 17OHP basal entre 4 e 6 nM requer um teste de

estimulação do ACTH;

Os valores basais 17OHP foram maiores em indivíduos portadores do genótipo C/NC

em comparação com aqueles com o genótipo NC/NC ( P <0 · 0001), e, portanto, um

fenótipo mais grave está prevista para o primeiro.

A principal mutação encontrada foi p.V281L, identificado em 45% dos alelos

estudados;

Mutações raras foram detectadas por sequenciamento em 1,8% dos indivíduos

estudados.

CONCLUSÃO

A expressão clínica de HAC-NC está relacionada com a idade e sexo, que vão

desde um estado assintomático, especialmente nos homens, a um grau variável

de hiperandrogenismo: pubarca precoce, síndrome do ovário policístico ou

subfertilidade;

Um pico de valor de corte de 17OHP pós-ACTH inferior a 30 nM pode excluir

o diagnóstico, enquanto valores basais de 17OHP inferiores a 6 nM não

excluem o diagnóstico e, em tais casos, é necessário um teste de estimulação de

ACTH.

A genotipagem deve ser realizada em futuros pais e familiares portadores de

uma mutação clássica sendo esta informação importante para o Aconselhamento

Genético.

“ Não é o mais forte que sobrevive, nem o mais

inteligente, mas o que melhor se adapta às

mudanças.” Charles Darwin

OBRIGADO!