hepatites virais dra. elisa de carvalho diagnóstico e tratamento

Hepatites virais

Dra. Elisa de Carvalho

Diagnóstico e tratamento

Hepatites virais

Problema de saúde pública

A

B

C

Herpes vírus

EBV

CMV

Enterovírus

Adenovírus

Febre amarela

Vírus hepatotrópicos Outros vírus

Hepatites virais: agentes etiológicos

D

EG

TT

47%

34%

16%

3%

Hepatite AHepatite BHepatite CHepatite Não-AG

* CDC: Sentinel Counties Study on Viral Hepatitis

Hepatite viral aguda: EUA (1982 – 1993)

Hepatite A

Vírus da hepatite A

Picornaviridae: hepatovírusPicornaviridae: hepatovírus27 nm27 nmRNARNA

Incubação: 15 a 50 dias (média 30)Incubação: 15 a 50 dias (média 30)Genótipos: Genótipos: II**, II, II**, III, III**,, IV, V, VI, IV, V, VI, VIIVII** (*isolados em humanos)(*isolados em humanos)

Viral Hepatitis and Liver Disease 1984; 9 -22J Infect Dis 1989;160: 887-890

Fezes

Sangue

Saliva

100 102 104 106 108 1010

VHA: concentração nos fluídos corporais

Cópias/mL

Modo de transmissão

•Alimentos ou água contaminados •Contato pessoal íntimo(domicílio, creches)

Hepatite A: transmissão fecal-oral

•Exposição sangüínea (rara)(usuário de drogas, transfusões)

Prevalência do anti-VHA

Alta

Intermediária

Baixa

Muito baixa

Distribuição geográfica do VHA

HEPATITE VIRAIS POR FAIXA ETÁRIADISTRITO FEDERAL 2003

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<1

1 a 4

5 a 9

10 a 14

15 a 19

20 a 29

30 a 39

40 a 49

50 a 59

60 e +

hepatite A hepatite B hepatite C

Crianças: transmissão Idade da vacinação

Hepatite A: quadro clínico

Assintomática

Anictérica

Ictérica

Colestática

Polifásica

Prolongada

Manifestações extra-hepáticas

Fulminante

Sintomática

1 a 2 anos:

85% assintomáticos

3 a 4 anos:

50% assintomáticos

> 5 anos:

20% assintomáticos

Adolescentes e adultos jovens: 3% a 20% assintomáticos

< 6 6 -14 >14 Idade (anos)

10%

40%a

50%

70%a

80%

Icterícia


Diarréia, dor abdominal, esplenomegalia, fadiga, febre,

hepatomegalia, mal-estar, mialgia, náuseas e vômitos.

Anictérica


Colestática

Icterícia e prurido

ALT – AST

GGT – FA

Bilirrubinas



Anemia aplástica, artralgia trombocitopenia, púrpura de Henoch-Schönlein, Guillain-Barré,

mononeurite, pancreatite, artrite, meningoencefalite, crioglobulinemia,

vasculites e exantema.


1 a 3 meses do início da doença

(0,14% a 6%)

Polifásica

Hepatite A: evolução

Insuficiência hepática fulminante

Não cronifica

35%35%

3%3% 2%2%

60%60%

Hosp. Juan P. GarrahanCiocca, maio 2001

Etiologia: insuficiência hepática aguda

Tóxica

Auto-imune

Hepatite A

Indeterminada

Hepatite A: diagnóstico

Inespecífico Específico

ALT - AST

FA - GGT

Albumina - TAP

Inflamação/necrose

Colestase

Função hepática

Anti - VHA

RNA - VHA

IgM: Infecção atual recente

IgG: Infecção pregressa

Imunidade permanente

0 1 2 3 4 5 6 12 24

Meses após a exposição

Sintomas

VHA fezes

ALT

Anti-VHA - IgG

Anti-VHA IgM

Diagnóstico: anti- VHA

IgM anti- HVAIgM anti- HVA

VHA fezes

0 2 4 6 8 10 12 14

IgG anti- VHA

sem

Hepatite A

Viremia

ALTALT

Recaída

2

4

6

8

10

Lo

g1

0 V

HA

Hepatite A

Diagnóstico de hepatite A:

IgM – VHA: infecção aguda

IgG – VHA: contacto com o vírus

PCR- VHA: infecção aguda

Hepatite A prolongada- associação com HLADRB1*1301

Fainboim et al., Hepatology 2001;33:1512Fainboim et al., Hepatology 2001;33:1512

Hepatite A: tratamento

Suporte

Repouso: relativo

Dieta: habitual para a idade

Internação hospitalar: vômitos incoercíveis, distúrbios hidroeletrolíticos, coagulopatias e insuficiência hepática fulminante.

Sintomáticos

IFH: transplante hepático

Hepatite A: Prevenção

Vacina contra hepatite A

Hepatite A: Diferentes cepas

Sem variação significativa na conformação do

epítopo que determina a neutralização do vírus.

Imunidade

Hepatite B

Família: HepadnaviridaeMedida: 42nm

Genoma: DNA - 3200 pares de bases 07 genótipos: A, B, C, D, E, F, G e H

Incubação: 45 a 180 dias (média de 60 a 90 dias)

42 nm

22 nm

O vírus da hepatite B

Estados Unidos1- 2%

Europa Ocidental1- 2%

Rússia1- 2,4%

Total Global : 300 a 400 milhões de portadores

Brasil1- 2,4%

América Central<1,0%

China2,5 - 4,9%

Austrália <1,0%

Japão1- 2%

África1- 10%

Oriente Médio 1- 2,4%

Índia 1- 2,4%

Gabão>10%

Bolívia>10%

Canadá<1,0%

Epidemiologia: Prevalência do vírus da hepatite B

Distribuição mundialDistribuição mundial

Prevalência

>8% - Alta2-7% - Intermediária <2% - Baixa

Reservatório: disseminação

SangueExsudatos

UrinaFezesSuorLágrimasLeite materno

Hepatite B: transmissão

Concentração elevadaConcentração elevada Concentração baixaConcentração baixa

SêmenFluído vaginalSaliva

Concentração moderadaConcentração moderada

Crianças

Parenteral Sexual

HorizontalVertical

Novo perfil

epidemiológico

Contágio:Intra-útero: 5%No momento do parto: 95%

Vias de transmissão perinatal

Prevalência dos marcadores do VHB por áreas de endemicidade

AgHBs+ 0,1-1% 2-7% 8-15%

Infecção passada 4-15% 16-55% 40-90%

Infecção perinatal rara comum comum

(<10%) (10-20%) (30-50%)

Infecção infância rara comum muito comum

(<10%) (10-60%) (>60%)

Infecção adolescência comum comum incomum

e adultos (70-90%) (20-50%) (10-20%)

Baixa Intermediária Alta

EndemicidadeEndemicidade

Idade de Idade de contaminaçãocontaminação

Hepatite B: transmissão

ClínicaClínicaEvoluçãoEvolução

Hepatite B: quadro clínico

Assintomática

Anictérica

Ictérica

Colestática


Fulminante

Sintomática

<10%

30a

50%

< 5 > 5 Idade (anos)

Icte

ríc

ia

Hepatite B: evolução e complicações

Hepatite B

Cura IHF: óbito

CrônicaAguda

Cirrose

CHC

Principais complicações em crianças

Hepatite B na infância: grande proporção de hepatite B crônica.

CRONICIDADE

Hepatite B: risco de evolução para cronicidade

0%

20%

40%

60%

80%

100%

RN Lactente Criança Adulto

90%

6 a 10%

Sintomas

Infecção crônica

Idade da infecção

(%) (%)

Nascimento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 anos Crianças maioresadultos

0

20

40

60

80

100100

80

60

40

20

0

Hepatite B: clínica X cronicidade X idade

Mãe AgHBs +, AgHBe + , DNA+

risco de infecção- 90% 80-90% - portador crônico

Mãe AgHBs +, anti-HBe + , DNA -

risco de infecção- 10-30% alto risco de HA ou HF mutantes: selecionados durante a transmissão

Hepatite B: transmissão perinatal

Evolução para cronicidade

• Imaturidade do sistema imunológico do RN

• Tolerância imunológica Passagem transplacentária do AgHBe materno: ausência de resposta específica ou

tolerância das células T ao AgHBe e AgHBc

Infecção pelo VHB no período neonatal

Quadro clínico em Recém-nascidos

Grande maioria – assintomáticosGrande maioria – assintomáticos

6% das crianças de mães anti-HBe+:6% das crianças de mães anti-HBe+: hepatite aguda auto-limitada hepatite aguda auto-limitada hepatite fulminante com alta mortalidadehepatite fulminante com alta mortalidade 2-3 meses de idade2-3 meses de idade

Broderick AL and Jonas MM. Semin Liver Dis 23:59-68, 2003

> freqüência de mutações > freqüência de mutações precore precore e/ou e/ou corecore do genoma viral do genoma viral

Friedt M et al. Hepatology 29:1252-8, 1999

Infecção pelo VHB

AAAA

AAA

AA

AAAA

AAA

AA

2.1kb RNA

2.4kb RNA

3.5kb RNA

0.7kb RNA

Pre-S1 Pre-S2

ORF-S

ORF-P

ORF-X

ORF-C DR1

5’

5’

+strand

-strand

Pre-C

DR2

Vírus da Hepatite B

HBsAg

Montagem e desabrochar ER

cccDNA

5’

5’

3’

3’3’

3.5 kb RNA

2.4/2.1 kb RNA

Exportação

VHB - Replicação

“Uncoating”

Importação nuclear

Reparação Transcrição

Translação

Síntese positiva da fita

Remoção do pregenome

Síntese negativa da fita

Encapsidação

Entradado vírus

Produção do HBsAg: independente da replicação

Citocinas

Apoptose

APC

CTL

Ig

HBV

Clearance

Citocinas

CD4Class II

CD8Class I

TH

Céls B

Céls NK,NKT

HBV

Hepatócitos

VHB - Imunopatogênese

Céls. não especificas e inflamatóriasCitotoxicidade

direta ?

Hepatite B aguda: cura

Boa evolução: cura

Resposta imune adequada

Fase aguda exuberante

Cura: 90 a 95% (adultos)

Resposta imune inadequada

Fase aguda assintomática ou subclínica

Cronificação

Hepatite B: evolução

Resposta celular e humoral Presentes, porém insuficientes

HBsAg+ HBsAg+ > 6meses> 6meses

ALT

Infecção < 5 anosFator de risco

Lesão hepática crônicaLesão hepática crônicaCirroseCirroseCHCCHC

Hepatite B crônica

Hepatite B: evolução

INTENSALise e apoptose imunomediada dos hepatócitos

Cura

Hepatite fulminante

Óbito

Hepatite crônica

Não relata fase aguda no passado

BaixaLise e apoptose imunomediada dos hepatócitos

Fase replicativa Fase não-replicativa

HBeAg positivo HBeAg negativo

Anti-HBe negativo Anti-HBe positivo

DNA VHB * DNA VHB negativo*

ALT elevada ALT normal

Histologia: inflamação Histologia: sem inflamação

Soroconversão HBeAg: 10% a 20% ao ano

SoroconversãoHBsAg: 0,5% a 2% ao ano

Adultos: fases da infecção

Clearance viralCronificação

Fase replicativaTolerância imunológica

Fase replicativaClearance imunológico

Fase não-replicativa

HBeAg positivo HBeAg positivo HBeAg negativo

Anti-HBe negativo Anti-HBe negativo Anti-HBe positivo

DNA VHB DNA VHB DNA VHB negativo

ALT normal ALT ALT normal

Histologia: sem inflamação

Histologia: inflamação( reação imune)

Histologia: sem inflamação

Soroconversão HBeAg- baixa taxa AssintomáticoDuração: 10 a 30 anos

Soroconversão HBeAg- 10% a 20% ao ano- em geral com 15 a 35 anos

Crianças (vertical): fase de tolerância imune

Soroconversão espontânea: baixa

< 2%/ano das crianças < 3 anos

4 a 5 %/ano das crianças > 3 anos

Hepatite crônica B na infância

Características:

• Maioria são assintomáticos

• Transaminases normais ou levemente aumentadas

• HBV- DNA elevado

• Lesão histológica leve/moderada

HepatiteHBe+

EstávelAnti-HBe+ Hepatite anti-HBe

HBsAg negativo

7.5 % 84 % 6 %0 %

HCC

Descompensação

1.1 %

6 %Bortolotti, JaraJ Hepatol 1998

15514 6+52

n= 185 crianças1975 -1985

Cirrose 3 % H crônica 93 %Mín. Lesão 4 % Evolução 10 a 20 anosEvolução 10 a 20 anos

Biopsia inicial

Hepatite B crônica: prognóstico em crianças

DNA VHB: presença do VHB

Hepatite B: diagnóstico

Anticorpos:anti-HBs: curaanti-HBc: contato - VHBanti-Hbe: replicação

Antígenos:HBsAg: presença do VHBHBcAgHBeAg: replicação viral

Sorologia

Biologia molecular

AgHBs - infecção aguda ou crônica

Anti-HBs - imunidade pós-infecção ou pós vacina

AgHBe - > replicação viral

- > risco de transmissão do VHB

Anti-HBe - < replicação viral

- < risco de transmissão do VHB

Anti-HBc - infecção aguda, crônica ou resolvida

Anti-HBc IgM - infecção aguda ou recente,

- diagnóstica durante a “janela imunológica”

- reativação viral

Hepatite B

Diagnóstico

TítuloTítuloTítuloTítulo

Sintomas

HBeAg anti-HBe

anti-HBc total

IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Hepatite B aguda: cura

Semanas após a exposição

IgM anti-HBc

anti-HBc total

HBsAg

Aguda(6 meses)

HBeAg

Crônica(anos)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos

Hepatite B: cronificação

Semanas após a exposição

TítuloTítuloTítuloTítulo

HBsAg+ HBsAg+ > 6meses> 6meses

ALT

Hepatite crônicaHepatite crônicaCirroseCirroseCHCCHC

Hepatite B crônica: seguimento

Anual:Ecografia abdome

AFP

SorologiaEnzimas hepáticas

TAPProteinograma

Imunizar todos os contatos familiares

Imunizar todos os pacientes com vacina para hepatite A

Hepatite B crônica

Prevenção das complicações tardias (cirrose). < índice de evolução para HCC

Hepatite B: objetivos do tratamento

Diminuir ou cessar a replicação viral

Induzir: portador inativo

(Perda do AgHBe / seroconversão anti-HBe)

Erradicar a infecção.Clareamento do DNA –VHB

Perda do AgHBs

Normalizar as enzimas e a histologia

Diminuir inflamação e fibrose

Evitar a integração do HBV-DNA

Quem deve ser tratado?

BenefíciosBenefícios

Riscos

Probabilidade deresposta sustentada

Gravidade dadoença hepática Efeitos adversos

Idade do pacienteCo-morbidade

CustosResistência à drogas

Curar la infecciónCurar la infección

Disminuir riesgo Cirr/HCCDisminuir riesgo Cirr/HCC

Modular seroconversión

Acortar período de inflamaciónHBeAg+

Disminuir tasa de HC HBeAg(-)

Suprimirreplicación HBeAg-

Hepatite B: tratamento

Objetivos

Idade > 2 anosIdade > 2 anos

AgHBs + > 6 mesesAgHBs + > 6 meses

AgHBe+ e/ou DNA-VHB + > 4 logAgHBe+ e/ou DNA-VHB + > 4 log

ALT > 2x ln em pelo menos 2 determinações ALT > 2x ln em pelo menos 2 determinações

intervalos > 30 dias e nos últimos 6 mesesintervalos > 30 dias e nos últimos 6 meses

Biópsia hepática (Biópsia hepática (>> A1/2(?) e/ou A1/2(?) e/ou >> F2 Metavir/Sociedade F2 Metavir/Sociedade

Brasileira de Patologia) Brasileira de Patologia)

DNA-VHB(-) HBeAg (-)

seroconversión seroconversión antiHBeantiHBe

DNA-VHB(-) HBeAg (-)

seroconversión seroconversión antiHBeantiHBe

Asocia mejoría BQ e Hmantenida en el tiempotras retirada de tto

Conceitos de resposta ao tratamento

Hepatite B: critérios de tratamento

11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212

+++ ++ ++++ ++ +

HCHC leveleve

HCHCmodmod

HC leveHC leveouounormalnormal

DNADNAVHBVHB

ALTALT

4040

HBeAg+HBeAg+ antiHBe+antiHBe+

Fase replicativaFase replicativa Fase não replicativaFase não replicativa

Aumento da ALT: soroconversão

Não requer tratamento

Hepatite crônica B

IFN Lamivudina Adefovir

AntiviralInmunomodulador

Inibe a replicação do DNA-VHBBloqueia a DNA polimerase

Hepatite B crônica: indicações do tratamento

Hepatite crônica

ALT alterada (> 2x/normal)

Biópsia: atividade

Análogo nucleotídeo

Opções ou

Tratamento com que medicamento, e por quanto tempo ?

Benefícios a longo prazo

Riscos alongo prazo

Eficácia

Duração daresposta

Efeitos adversosContra-indicações

Facilidade de administraçãoDuração do tratamento

Custos da terapia e monitorização

Resistência à drogas

TRATAMENTO HVBTRATAMENTO HVB

FÁRMACOSFÁRMACOS

IFNIFN

LimitadaLimitadaNÃONÃOSubcutâneaSubcutânea

PossívelPossívelSIMSIMSIMSIMUS$ 3073 6mUS$ 3073 6m

LAMLAM

IncertaIncertamutante YMDDmutante YMDDOralOral

NÃONÃOInfreqüenteInfreqüenteNÃONÃOUS$ 599 12 mUS$ 599 12 m

Duração ttoDuração ttoResistênciasResistênciasViaViaEliminação Eliminação HBsAgHBsAgExacerbação Exacerbação Efeitos adversosEfeitos adversosCustoCusto

Pico ALT precede asoroconversão anti-HBe

Soroconversão pode ocorrer durante o Tratamento ou até 12 meses após sua suspensão

Hepatite crônica B: tratamento com IFN

Consenso europeu: tratamento

IFN - 5 MU/ m2

3 vezes/ semana6 meses

DNA++

dose IFN ou trocar por outro IFN

Prednisona prévia ??Não funciona

3º mês

Jara & Bortolotti JPGN 29:163,1999

Idade Idade >> 2 anos 2 anosALT alteradaALT alterada

Interferon-

3 mg/kg/dia – oral (máximo:100 mg/día)

Lamivudina

Duração: mínima de 01 ano

Mantida: 6 meses após a seroconversão

Asociado a manutenção da resposta pós-retirada

IntratratamentoIntratratamento

Soroconversão (HBE → anti-HBe)

Negativização DNA-VHB

Normalização ALT

Melhora histológica

Lamivudina: Definição de resposta

EFEITO LAMIVUDINA

% seroconversão % seroconversão (HBE → anti-HBe)

LAM 1aLAM 1a LAM 2aLAM 2a LAM 3aLAM 3a

22%22%29%29%

40%40%

Chang 1998Chang 1998

Tratamento prolongado adultos

-12 -6 0 2 12-24 meses

ALT

DNA-VHB +++ - - +Factor limitanteMUTACIONESYMDD

Factor limitanteMUTACIONESYMDD

Lamivudina

Suspendere acompanhar

Recaída DNA VHB

e/ou ALT > basale/ou ALT > basal ineficáciaineficáciaineficáciaineficácia

Solução: adefovir dipivoxil?

19%19%(31/166)

33%33%(54/163)

Mês 12 Mês 18 NUC30903/26

Hepatology 2001;34:349A

Aumento progressivo com o tempo de tratamento

Lamivudina: mutantes YMDD em crianças

JonasJonasNEJM 2002NEJM 2002

>70%a 3 anos

Tratamento com LAM em crianças

Vantagem:Seguro em pacientes portadores de

cirrose descompensada.

Esquema de tratamento

1ª droga: IFN 1ª droga: IFN - duração 6 meses - duração 6 meses

Consenso Europeu - 5 MU/mConsenso Europeu - 5 MU/m22 3 vezes/ semana 3 vezes/ semana

Recomendação AASLD - 6 MU/mRecomendação AASLD - 6 MU/m22 3 vezes/ semana 3 vezes/ semana

Se não houver resposta – DNA-VHB + ; ALT Se não houver resposta – DNA-VHB + ; ALT

elevadaelevada

LAM 3mg/kg/dia no máximo 100 mg/dia LAM 3mg/kg/dia no máximo 100 mg/dia

Duração: 6 meses após seroconversão ou Duração: 6 meses após seroconversão ou

indefinido?indefinido?

AGUARDAR 6 – 12 MESES PARA SEROCONVERSÃO

Entecavir, a telbivudina, a valtorcitabina, a elvucitabina, a emitricitabina, a clevudina, o tenofovir, o

famciclovir, o ganciclovir, o MCC-478, o amdoxovir, o remofovir e o thymalfasin.

Alguns são promissores, mas ainda há muito o que se avaliar antes que saibamos qual as vantagens e desvantagens de cada um deles e quais serão

utilizados para o tratamento da hepatite B.

Outros medicamentos em estudo

HEPATITE B:HEPATITE B:prevençãoprevenção

TRANSMISSÃO PERINATALTRANSMISSÃO PERINATAL

A infecção em crianças, por sua elevada taxa de evolução para cronicidade, é o principal fator de

persistência do VHB na população geral

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AgHBe+ Anti-HBe+ 1o e 2otrimestre

3otrimestre

Mãe portadora Mãe portadora AgHBs+AgHBs+

Mãe portadora Mãe portadora AgHBs+AgHBs+

Mãe com Mãe com hepatite agudahepatite aguda

Mãe com Mãe com hepatite agudahepatite aguda

70-90%

10-30% 10-30%

70-90%

TRANSMISSÃO PERINATAL DO VHB

Mudando a evolução natural

Mãe HBsAgMãe HBsAg Cirrose e CHCCirrose e CHC

VACINAVACINAHBIG (12 horas)HBIG (12 horas)> 90%> 90% < 5%< 5%

Hepatite B: profilaxia da transmissão perinatal

- Se você está grávida: - Se você está grávida: triagemtriagem- Se você está infectada:- Se você está infectada:vacine seu bebê !!!vacine seu bebê !!!

American Liver FoundationAmerican Liver Foundation

O AgHBs pode ser detectado no LM de mães AgHBs+O AgHBs pode ser detectado no LM de mães AgHBs+

Estudos em Taiwan e Inglaterra mostraram que o Estudos em Taiwan e Inglaterra mostraram que o aleitamento materno não aumenta o risco de infecçãoaleitamento materno não aumenta o risco de infecção

dos RNdos RN

A profilaxia pós nascimento com HBIG + vacina A profilaxia pós nascimento com HBIG + vacina eliminam o risco de transmissão viral através doeliminam o risco de transmissão viral através do

aleitamento aleitamento

TRANSMISSÃO PERINATAL DO VHB

LEITE MATERNO

Prevalência VHB 5% - RN 0,7% - < 15 anos10% - 2 anos

Mortalidade por 5,36 1,71hepatite fulminante(casos/100.000)

Incidência anual 0,7 0,36de HCC(casos/100.000)

Incidência de 48/381 8/231 p<0,001nefropatias (12,6%) (3,5%)

IMPACTO DA VACINAÇÃO CONTRA VHB

A Hepatite B pode ser prevenida!

Hepatite C

Família: Flaviviridae

Medida: 30 a 60nm

Genoma: RNA

O vírus da hepatite C

Casos novos:1 a 3 /100.000 pessoas/ano

Estados Unidos0,1-0,4%

Europa Ocidental0,6-2,4%

Total Global : 170 milhões de portadores crônicos

Brasil1- 3%

América Central0,3-1,7%

Japão1- 2%

África4- 8%

Egito7,3-38,2%

Chile0,2-0,5%

Canadá? Rússia

1-5%

Argentina0,5-2,8%

Grécia2,5-7,5%

Prevalência do vírus da hepatite C

Causa mais comum de doença hepática crônica e transplante hepático em adultos

0,00%

1,00%

2,00%

3,00%

4,00%

5,00%

6,00%

7,00%

8,00%Percentual

1994

1995

1996

1997

1994 0,67% 1,24% 0,28%

1995 0,37% 7,40% 0,77% 0,99% 0,32%

1996 0,34% 6,04% 1,35% 0,69% 0,22%

1997 0,31% 5,62% 1,11% 0,95% 0,82%

HBsAG Anti-HBc ALT Anti-HCV Anti-HIV

Evolução do percentual de positividade dos marcadores sorológicos e da ALT em doadores de Brasília no período de 1994 a 1997.

* Dados da Fundação Hemocentro de Brasília

Hepatite C: transmissão

Parenteral

Vertical

Sexual

Transfusão de sangue ou derivadosTransfusão de sangue ou derivadosHemodiálise (duração do tratamento)Hemodiálise (duração do tratamento)

Transplante de doador infectadoTransplante de doador infectadoUso de drogas injetáveisUso de drogas injetáveis

Acidentes de punção com agulhasAcidentes de punção com agulhasSexualSexual

Procedimento médico odontológicoTatuagem, manicure, piercing

Domiciliar (barbeador, escova de dente, alicate, etc)Vertical (Mãe infectada)Vertical (Mãe infectada)

Infecção pelo VHC

Modos de transmissão

*Desconhecido – 40-50% casos

0

5

10

15

20

25

30

1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

Year

% o

f Rec

ipie

nts I

nfec

ted

All volunteer donors

HBsAg

Donor Screening for HIV Risk Factors

Anti-HIV

ALT/Anti-HBc

Anti-HCV

Improved HCV Tests

(Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997)

Hepatite C pós-transfusional

66,67

33,33

23,53

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100Percentual

< 15a n=36

> 15a n=17

Faixa etária

Negativo

Positivo

Anti-HCV

<15a >15a

Resultados da pesquisa do anti-HCV associados à faixa etária em hemofílico do DF

Carvalho et al, 1999.

< 06 anos: 0%

Modos de transmissão

Antes de 1992

Transfusão de sangue e derivados

Órgão transplantado

Após 1992

Materno - infantil

VHC na infância

Epidemiologia em crianças: Transmissão vertical

mães HCV - RNA : 4,6 – 7,8% (6,2%) (> carga viral > risco)

HIV coexistente:11,8 – 19,8% (15,8%) BJM, 1997BJM, 1997

Definição de transmissão materno- infantilDefinição de transmissão materno- infantilDefinição de transmissão materno- infantilDefinição de transmissão materno- infantil

• Anti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idadeAnti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idade

• RNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idadeRNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idade

• RNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagensRNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagens

• Aminotransferases elevadasAminotransferases elevadas

• Genótipo idêntico mãe e filhoGenótipo idêntico mãe e filho

• Anti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idadeAnti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idade

• RNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idadeRNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idade

• RNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagensRNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagens

• Aminotransferases elevadasAminotransferases elevadas

• Genótipo idêntico mãe e filhoGenótipo idêntico mãe e filho

transmissão materno-infantiltransmissão materno-infantiltransmissão materno-infantiltransmissão materno-infantil

Hepatite C: História natural

Transmissão vertical

20-30 %20-30 %

70-80%70-80%

Hepatite C - História Natural

Cura (15%)Hepatite

Aguda

Crônica (85%)

Cirrose (20%)

CHC (4% / ano)(Seef, 2002)

O vírus da hepatite C

Regiãohipervariável

Vírus da hepatite C: alta taxa de mutações

Árvore filogenética da seqüência nucleotídica da região NS5 do HCV. (Fontes: SIMMONDS et al., 1993; SIMMONDS, 1995)

Genótipos

Subtipos

Quasispécies

Alto índice de cronificação

(85%)

Escape do sistema imune

Distribuição geográfica: genótipos e subtipos

Distribuição dos genótipos do HCV no Brasil

Genótipo Incidência

1 70%

2 2,5%

3 28%

Vírus da Hepatite C - Replicação

Entrada

Lipoproteinas

Entrada

“uncoating”

TranslaçãoE1-E2

NS4B

E1

CNS3/4A

NS2

NS5B

NS5ANS5A

Chaperones

núcleo

Lipoproteinas

E2

ER

ERER


Entrada

““Uncoating”Uncoating”

ReplicaçãoReplicação

TranslaçãoE1-E2

NS4B

+

Progeny genome

E1

CNS3/4A

NS2

NS5B

NS5A

Chaperones

Núcleo

Lipoproteinas

E2

ER

ER


Entrada

“Uncoating”

Replicação

Translação

Saída

E1-E2

NS4B

++

Progeny genome

Montagem

E1

C

E1-E2

Golgi

NS3/4A

NS2

NS5B

NS5A

Chaperones

núcleo

Lipoproteinas

E2

ER

ER


Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese

APC

CTL

IgIg

VHC

Hepatócitos

Citocinas

CD4Class II

CD8Class I

TH

Cél. B

HCVHCV

Citocinas

APC

CTL

IgIg

VHC

Hepatócitos

Citocinas

CD4Class II

CD8Class I

TH

Cél. B

HCV

Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese

Céls. não especificas e inflamatórias

Citocinas

CTL

IgIg

VHC

Hepatócitos

Citocinas

CD4Class II

CD8Class I

TH

Cél. B

Apoptoseou

citopática replicação

EsteatoseHCV

Clearanceviral

Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese

APC

Céls. não especificas e inflamatórias

DefiniçãoDefinição

>6 mesesdesde detección•Disfunção•RNA VHC+

>3 anos>3 anosdesde inóculodesde inóculo •RNA VHC+

>3 anos>3 anosdesde inóculodesde inóculo •RNA VHC+

Adultos Crianças

Mínima ou nULApossibilidade de cura espontânea

Hepatite C - cronicidade

Hepatite C: quadro clínico

Assintomática Anictérica

Ictérica


Fulminante

(rara)

Sintomática

Hematológica

Crioglobulinemia

Anemia aplásica

Trombocitopenia

Linfoma B

Dermatológica

Porfiria cutânea tarda

Líquen plano

Renal

Glomerulonefrite

Síndrome nefrótica

Doenças auto-imunes

Endócrina

Diabetes mellitus

Ocular

Úlcera de córnea

Uveíte

Vascular

Poliarterite nodosa

Vasculite necrotizante

Neuromuscular

Mialgia

Neuropatia periférica

Artralgia

VHC Manifestações extra-hepáticas

(Hadziyannis, 1999)

RNA VHC

Hepatite C: diagnóstico

Anti-VHC-ELISA- RIBA

Sorologia

Biologia molecular

Sintomas +/-

Tempo após Exposição

Nív

elAnti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnosMeses

HCV RNA

Hepatite C: cura

Sintomas +/-

Tempo após exposição

Nív

elAnti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnosMeses

HCV RNA

VHC – Infecção crônica

Hepatite C:

Tratamento

Hepatite C: objetivos do tratamento

Eliminar os sintomas

Eliminar o vírus

Interromper a progressão da doença

Retardar a progressão fibrose

Prevenir descompensação

Prevenir CHC

(Worman, 2002; Peters, 2002)

Hepatite C: tratamento

Interferon & Ribavirina

1990: IFN alfa

1997: IFN alfa + ribavirina

2002: Peg-IFN alfa + ribavirina

RVS

IFN 22%22%

Peg-IFN 39%39%IFN + RBV 41%41%

Peg-IFN + RBV 56%56%

Hepatite C: tratamento recomendado

Local onde uma molécula do PEG se use à molécula de IFN alfa 2b

Interferon alfa

•Antiviral•Inmunomodulador

• Vida média: curta• Dose: 3 MU/m2 3 vezes/semana

Interferon pegiladoInterferon pegilado

União ao Polietilenglicol

Aumenta tamanhoProlonga vida média

0 24 48 72 96 120 144 165 horas0

10

30

10

100

1000

pg/ml

UI/ml IFN

Peg-IFN

Peg-IFN alfa 2b: 1.5 µg/kgPeg-IFN alfa 2a: 90-180 µg

TratamentoTratamentoTratamentoTratamento

Idade: > 2 anos ?Idade: > 2 anos ? > 3 anos

Idade: > 2 anos ?Idade: > 2 anos ? > 3 anos

50 %50 %

Genótipo 2 ou 3

Genótipo 2 ou 3

estudos em crianças ainda em andamento e não aprovado estudos em crianças ainda em andamento e não aprovado

Genótipo 1

Genótipo 1

Peg-IFN + RibavirinaPeg-IFN + Ribavirina

25 %25 %

IFN+Ribavirina IFN+Ribavirina 100 %100 % 52 %52 %

IFN-IFN-

Contra-indicaçõesContra-indicações idem aos adultosidem aos adultos Contra-indicaçõesContra-indicações idem aos adultosidem aos adultos

% RVS% RVS% RVS% RVS

HC-VHC na infânciaHC-VHC na infânciaHC-VHC na infânciaHC-VHC na infância

HEPATITE C

PREVENÇÃOPREVENÇÃOAtividade sexual monogâmica

Não se recomenda preservativos

Transmissão VerticalNão tem relação tipo-partoNão suspender amamentaçãoImunoglobinas Vacina

Amamentação não está contra-indicada!!!Amamentação não está contra-indicada!!!

CDC:CDC: o aleitamento materno não é contra- o aleitamento materno não é contra-

indicado em mães VHC+ indicado em mães VHC+

AAP:AAP: mães VHC+ devem ser aconselhadas de mães VHC+ devem ser aconselhadas de

que, embora a transmissão do VHC pelo LM não que, embora a transmissão do VHC pelo LM não

esteja claramente documentada, é esteja claramente documentada, é

teoricamente possível e a decisão deve ser feita teoricamente possível e a decisão deve ser feita

individualmenteindividualmente

CDC:CDC: o aleitamento materno não é contra- o aleitamento materno não é contra-

indicado em mães VHC+ indicado em mães VHC+

AAP:AAP: mães VHC+ devem ser aconselhadas de mães VHC+ devem ser aconselhadas de

que, embora a transmissão do VHC pelo LM não que, embora a transmissão do VHC pelo LM não

esteja claramente documentada, é esteja claramente documentada, é

teoricamente possível e a decisão deve ser feita teoricamente possível e a decisão deve ser feita

individualmenteindividualmente

transmissão materno-infantiltransmissão materno-infantil

• Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC +

• Transmissão vertical está restrita principalmente

nos casos com viremia e alta carga viral

• A associação entre o risco de infecção neonatal e os

genótipos ainda não está bem estabelecido

• Não há diferença de infecção nas crianças nascidas de

parto cesárea e vaginal

• Não há evidências de maior risco de transmissão

com aleitamento materno

• Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC +

• Transmissão vertical está restrita principalmente

nos casos com viremia e alta carga viral

• A associação entre o risco de infecção neonatal e os

genótipos ainda não está bem estabelecido

• Não há diferença de infecção nas crianças nascidas de

parto cesárea e vaginal

• Não há evidências de maior risco de transmissão

com aleitamento materno

ConclusõesConclusões

transmissão materno-infantiltransmissão materno-infantil

Obrigada!

Não cronificaIHF fulminante

VACINAA Cronifica

Profilaxia nos RN VACINA

BCronifica: 85%

Evolução lenta, silenciosa

e progressiva

C

hepatites virais dra. elisa de carvalho diagnóstico e tratamento

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