Hepatite E

Novos Paradigmas

R. PARANÁ

Universidade Federal da Bahia

HUPES-Hospital Universitário

Serviço de Gastro-Hepatologia

Hepatite Viral

Sexual/parenteral feco-oral

B

D

C

A

E

não A, não B

Transmissão

F, G, TTV,outras

1965

1977

1990 1991

1972

Transmissão hidrica/oro-fecal

-1980, HEV: 1983

Balayan et al., 1983. 20: 23-31.

-HEV: esferical, RNA/hélice positiva,

Inicialmente calicevirus

Genero „Hepevirus“ na familia dos„

-Hepeviridae“

Mushawar IK, J Med Virol 2008. 80: 646-58

Grandes epidemias

Na Asia e Africa no

Século passado

Hoje é preocupação

Em todos os continentes

HEV genoma : 7.2 kb

HEV

HEV capsideo : 3 dominios, S, P1 & P2

Yamashita PNAS 09 ; Guu PNAS 09 ; Li Plos Pathog 09

660 aa

114 aa

1693 aa

Região conservada

Genótipo 3

Genótipo 2

Genótipo 1

Avian strains

Genótipo 4

Mamíferos HEV Hepevirus genero 4 genótipos G1 & G2 : humanos apenas G3 & G4 : humanos & animais

Aviário: HEV Genero Distinto 3 Genótipo : não associado Com casos em humanos Only 1 serotipo

Hepeviridae

-5 Diferentes genotipos,

-Mas 1 sorotipo

Hepatitis E Genotypes

Pischke et al. Deutsches Ärzteblatt 2014; in press

Virus RNA sem envelope,RNA cadeia simple, polaridade +

Transmissão fecal-oral.

Virus da Hepatite E (HEV)

G1 G2

G3 G4

Teo, CG. Hepatite E. Cap 3. Libro Amarillo p/ Viajeros Internacionales. CDC. 2012.

Holla et al. Sem Liv Dis 2013

Hepatite E

Transmissão

Hepatite E é de trnansmissão predominantemente oro-fecal,

mas Genotipo 3 é uma Zoonose! HEV já foi detectado em:

suinos Goens, Anim Health Res Rev 2004

Cervo Tei, Lancet 2003; Tomiyama, J Viral Hepatitis 2009

Javari Kaci et al., Vet Microbiol 2008

Mongeese Meng et al., J Viral Hepati 2009

Mariscos (surto num Navio de cruzeiro!) Said et al., Emerg Infect Dis 2009

Roedores/Ratos Easterbrook et al., Epidemiol Infect 2007

Transmitido de suino para veterinário numa cirurgia

HEV RNA tem sido detectado em carne de suino comercializada! A prevalencia de sorologia positiva para HEV . Em individuos que têm contato com criação de porcos!

Demostração filogenética de transmissão do HEV por ingestão de carne de suino Riveiro-Barciela, …, Buti et al. J Clin Gastroenterol 2014

Ingestão de carne de caça

Cirurgia em Suinos Ingestão de mariscos

- Incidencia annual de HEV em doadores de sangue na Alemanha ~0.35% year Juhl et al., Transfusion 2013

- 17/45,145 HEV positivos entre doadores de sangue na Holanda (~ um doador HEV-positivo/dia!) Slot et al., Eurosurveillance 2013

Transmissão do HEV por Hemoderivados

Dissociação entre ALT e Viremia e viremia sorologia

Hepatite E

Epidemiologia

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013

cases

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013

casos

Publicações

… e publicações de HEV listed no PubMed:

HEV em todos os continentes

Casos de Hepatite E relatados na Alemanha

Epidemias em campos de Refugiados na Asia e Oriente Médio

Frequencia de Hepatite de Causa

Indeterminada entre os Casos de hepatite

Aguda no Brasil.

Inquerito Epidemiologico

populacional Parana et al, 1994, Am J Trop

Med

1200

2,4 %

?

Sorologia

Dot - Blot

Hepatites Agudas de

Causa Não A-C Paraná et al, Hepatology,1999

(Brasil)

143

17% 3 casos HEV

Apenas UM aotoctone

Sorologia

Dot-Blot

Anti HEV IgG positivo Método

Pacientes sem FHA com FHA TOTAL

Pediátricos (59%) 03/58 (5.2%) 00/03 (0.0%) 03/61 (4.9%)

Adultos (41%) 05/35 (14.3%) 03/08 (37.5%) 08/43 (18.6%)

TOTAL 08/93 (8.6%) 03/11 (27.3%) 11/104 (10.6%)

IASLD CANCUN MAYO 1994 . Hepatology (1994) 19:4:A121

Hepatite E Aguda na Argentina J González; A Alonso; H Fainboim; M Ramonet; M Ciocca;T Schroder;

C Velazco;N Mendéz; N Marchesini; E Carchio; M Esposto.

N: 104 Idade: 6m-65 a Lugar de residencia: Bs As.

Sem Alcool ou drogas. Sorologia( IgM+G) anti HEV (Abbott)

Estudo multicéntrico:INM,HM,HP,HG,HÑSJ.

Hepatite E na America Latina

O HEV deve estar circulando em muitos países Na maioria dos casos são adquiridos no local Subgenotipos que infectam Humanos: 3a,3b,3i Em suinos , até o momento, 3i (Pergamino.BA, Sta Fe, Mza) Em crianças : Hepatite aguda autolimitada e HF (monoinfecção e asoc HAV) Em adultos: Hepatite aguda anictérica, ictérica autolimitada, graves, aguda sobre crônica, manifestações extrahepáticas (Tireoidite) na Argentina e Brasil Inqueritos Epidemiológicos mostram presença de HEV em diversos países LATINO-AMERICANOS Casos de Hepatite Aguda pelo HEV descritos em diversos países Latino-Americanos

Hepatite Cronica E em trnsplantados de Rim – São Paulo/Brasil Maioria dos Países sem Instrumentos para Diagnóstico

Hepatite E

Quadro Clinico

Infecção x HEV sintomática:dificil de reconheceratualmenteSubdiagnosticada

Infecção x HEV sintomática:Clínicamente reconhecido

InfecçãoAssintómatica

Diversos

Lesão neurológica. síndrome de Guillain-Barré ?

Aguda em crônica

Infección crônica HEV

Hepatitis Ictérica aguda

Síndromes Clínicos

Fatores de risco

Homens etilistas > 40 anos > 22 U de alcohol x semana

Alta mortalidade en enfermedades crônicashepáticas. (acute on chronic)

HEV 3&4

HEV 3 únivo demostrado

Anictérica Receptores de trasplante

de órgão sólido Infeccção x HIV Neoplasia hematológica

Diagnóstico com sorologia e HEV-RNA

HEV 3

HEV é neuropatogénico Incidencia de lesões

neurológicas é incierta

Anictérica, enfermedadesimilar a gripe

Casos de glomerulonefrite Trombocitopenia Tireoidite Subaguda

HEV 3

Espectro da infeccão aguda e crônica pelo HEV

Ictericia

Adaptado de Dalton 2011

- Doença aguda autolimitada leve ou sintomática em adultos imunocompetentes (mortalidade 0.4-4.0%) Wedemeyer et al., Gastroenterology 2012; Kamar et al., Lancet 2012

- HF mais frequente em pacientes com DPCF de outra etiologia (ACLD)

Bhatia, et al. Hepatology 2008. 48: 1577-85

Hepatite E, HF e Gravidez

HEV-Surto em Dhaka, Bangladesh

4751 casos suspeitos de Hepatite Aguda E Mortalidade associada ao genero feminino

Mortalidade perinatal 2.7 x aumentada

Gurley et al., Clin Infect Diseases 2014 (May 22nd)

Mutação no gen do receptor de progesterona:

-HF - Mortalidade Materna e Fetal

Bose et al., J Hepatol 2011

Formas Atipícas

·

Clínica da Hepatite E

Formas graves : Hepatites Fulminantes

Adolescentes, adultos jovens +++ :

10 500 HEV : 5 % Hepatites Fulminantes

Thomas, Chmkhekihhtc 1998 (abstract)

Casos importados : 148 casos / 4 HF / 2 Mortes

Clin Inf Dis 1999

Transplante hepatico

Nicoluzzi, Am J Gastroenterol 2001

Gravidez

·

Clínica da Hepatite E

Gravida +++ * mortalidade 1o trim : 1.5 %

* mortalidade 2o trim : 8.5 %

* mortalidade 3o trim : 21 % (HF : 30 %)

Morte in utero : 25 %

Aborto, prematuridade : 60 %

Hussaini, J Viral Hepat 1997

Acharya, Hepatology 1996

Kumar, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001

Kumar, Int J Gynecol Obstet 2004

Hepatite E Aguda

HA Assintomática

HA sintomática

HF

Imunocompetente Pacientes

> 50 %

Icterícia (70 %) astenia (40 %) febre (27 %)

Artralgia/mialgia (21 %)

Grávida Co-morbidade hepática

Imunocomprometidos Pacientes

+++

Atralgia e mialgia (50 %)

não relatada

Hepatite Crônica E

Receptores de Transplante Kamar NEJM 08 ; Gerolami NEJM 08 ;

Haagsma Liver Transpl 08

Pacientes com Doença hematológica

Peron J Gastroenterol Hepatol 06 ; Tamura Hepatol Res 07 ; Ollier Ann inter Med 09

Infecção HIV com baixo CD4

Dalton NEJM 09; Colson J Clin Virol 09

Hepatite Crônica E Em pacientes Imunocomprometidos

Receptores de transplante de orgãos sólidos

14 casos Hepatite E autoctones sintomas : fadiga, artralgia, myalgia (7/14) Marcadores virais no dignóstico: anti-HEV IgG (1/14) HEV RNA no soro (14/14) HEV RNA nas fezes (3/3) Genótipo 3f

Kamar NEJM 08

Liver Transplantation Haagsma et al., Liver Transplantation 2009 Pischke et al., Liver Transplantation 2010 Kamar et al., Gastroenterology 2011

Kidney Transplantation Kamar et al., Gastroenterology 2011 Pas et al., Emerg Infect Diseases 2012 Moal et al., J Med Virol 2013

Heart Transplantation Pischke et al., Am J Transplantation 2012 Koning et al., J Heart Lung Transplant 2013

Lung Transplantation Riezbeos-Brilman et al. J Heart & Lung Transpl 2012 Pischke et al., Transpl Infectious Diseases 2014

Chronic Hepatitis E in Organ Transplant Recipients

Prevalência de Infecção Crônica1-4%

Cronicidade numa Infecção Aguda 40-80%

- provavelmente maior no trnsplante de fígado

Progressão mais rápida da doença

- cirrose com 1-2 de infecção!

HEV-RNA associa-se com elevação de ALT

- testar apenas pacientes com ALT elevada?

HEV RNA > sorologia

Hepatite Crônica E em pacientes transplantados de orgãos

Progressão rápida da fibrose

Aguda Hepatite

Hepatite Crônica após 15 meses

Cirrose E após 3 anos

Kamar Am J Transplant 08

Progressão da Fibrose Hepática 0.6 0.7 Metavir unidades/ano

Pacientes HIV-positivos : 1 Caso relatado

Dalton et al., NEJM 2009

Varios estudos adicionais de coorte:

1774 HIV+ pessoas 7 HEV-RNA+ (0.4%)

Casos de imunodeficiencia ou outro tipo de

imunodepressão

Grewal et al., Hepatology 2013

Höner zu Siederdissen, Hepatology 2014

Hepatite Crônica E além do transplante?

Hepatite Crônica E

Situações Intrigantes

Pischke et al., PlosOne 2014

Pacientes com HAI têm elevada prevalencia de

anti - HEV

N=109 N=537 N=115 N=208

Hepatite E • HEV em pacientes com Suspeita Diagnóstica de DILI

Darven et al. Gastroenterology 141:1665, 2011

318 pacientes suspeitos de (DILI)

50 (16%) tinham anti-HEV IgG

9 (3%) tinham anti-HEV IgM (4 com HEV RNA, genotipo 3)

mais frequent in ♂, media de idade de 67 anos

2 HIV positivos

HEV deve ser afastado na suspeita diagnóstica de DILI

CD8+ T –verde; CD4+ T-vermelho; FoxP3: azul

Hepatite E - Histologio

Wedemeyer et al., Seminars in Liver Disease 2013

• sem característica HEV-especifica •Diagnostico diferencial de HAI pode ser dificil

Hepatite E

Diagnóstico

Formas típícas

·

Clínica da Hepatite E

Periodo de estado : Sintomas

ALT IgG anti-HEV

IgM anti-HEV

Virus nas fezes

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Semanas após o contagio

Dois Kits diferentes para anti-HEV-IgG em pacientes trnsplantados de fígado

228 pacientes pós-transplante de coração

seroprevalencia

Kit A Kit B

6% positive

42% positive

Pischke et al. unpublished

Grandes Diferenças nas Sensibilidades de Diferentes

Testes anti-HEV IgG mas não nos testes IgM-A!

Rossi-Tamisier et al. J Clin Virol 2013

IgG teste IgM teste RNA

Drobenius et al. Clin Infectious Dis 2010

Diferenças na sensibilidade analíticas dos testes

IgM

Comparação de 5 testes HEV-RNA RT-PCR Assays (Mokhtari et al., J Clin Virol Sept 2013)

5 testes

47 amostas ptes com Hepatite Aguda E

Detecção: 100%, 100%, 97%, 97% & 83%

Mokhtari et al., J Clin Virol 2013

Immunocompetent patients

Acute Hepatits E Diagnosis

No recent infection

Recent infection confirmation by HEV- RNA tests

HEV- RNA

HEV- RNA -

Status determination (clearence or persistent) by HEV-

RNA

HEV- RNA +

Immunodeficient patients

Anti-HEV IgM detection

IgM+

No recent infection Recent or active infection

IgM + IgM - IgM -

Anti-HEV IgM detection

Abravanel et al. Med Mal Infect 2013 (modified)

Hepatite Crônica E

Tratamento

Redução dos imunossupressores

27 Pacientes com Hepatite aguda E

11 eliminaram HEV Dentro de 6 meses

Hepatite Resolvida(41 %)

16 evoluiram para cronicidade (> 6 meses)

Hepatite Crônica (59 %)

4 eliminaram HEV após a redução da imunossupressão

15-24 meses após o diagnostico

Kamar Transplantation 10

0

1

2

3

4

5

6

7

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

D1 D7 D14 D21 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7

HEV RNA

ALT

AST

Peg IFN-α2a 135 µg/semana por 3 meses ALT (IU/L

)

Plasm

a H

EV R

NA (log

c/ml) Peg alpha-interferon

Efeito antiviral do Peg-IFN

Kamar Clin Infect Dis 10

Aguda HEV infecção

Haemodialise

Peg- Interferon

D1 D21

ALT

HEV RNA

ALT

(u

nit

s//L

)

HEV IgG

HEV IgM

HEV RNA

fezes

-

-

-

-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

+

+

-

+

+

-

+

+

-

+

+

-

+

+

-

0

50

100

150

200

250

300

350

1

2

3

4

5

6

7

HE

V R

NA

(lo

g c

op

ias

/mL

)

D7 D14 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M9

Peg-IFN em Hemodialisados

Kamar NDT 10

Efeito antiviral da ribavirina

Dia 0 Dia 7 Dia 15 Dia 21 mês 6 mês 1 mês 2 mês 3 mês 1 mês 2 mês 3

Em uso de ribavirina Após terapia com Ribavirina

0

2

4

6

8

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

HEV R

NA (log

copies/

mL)

Limite de detecção

Kamar Gastroenterology 10

Acute Hepatite E Aguda Grave (Genotipo 1e):

Ribavirina é efetiva!

Pischke et al. Liver International 2013

Ribavirina

Efeitos da Iomunossupressão na replicação Do HEV

Inibidores da Caclineurina estimulam e o micofenolato inibe a replicação do HEV

Wang et al., Gastroenterology 2014 (June)

Rapamicina e Everolimus facilitam a replicação do HEV Zhou et al., J of Hepatology 2014 (May 22)

Não há relato de hep E crônica em receptores de transplante de coração que receberam micofenolato Pischke et al., Am J Transplantation 2012

Hepatite Aguda E ACLD sim

não

Ribavirina

Ribavirina se:

Encefalopatia hepática

coagulopatia

manifestações extra-hep

Hepatite Crônica E

Tx Reduzir immunosup.

VR

HEV-RNA+ Rib./

PEG

HIV

Doenças hematologicas Ribavirina

*Barciela-Riveiro et al. Ann Hepatol 6:861, 2013

Tratamento do VHE*

Falha da Ribavirina no tratamento de Hepatite Crônica E Gen 3 Debing et al., EASL 2014

Cumulative Hazard

0.10

0.05

0.00

Cumulative risk for Hepatis E

Placebo

HEV-Vaccination 2000 Soldaten in Nepal, Impfung: Monat

0,1,6, „Induction of anti-HEV-Abs in 100% after the 3. vaccination“

Efficacy and safety of a recombinant hepatitis

E

vaccine in healthy adults: a large-scale,

randomised, double-blind placebo-controlld,

phase 3 trial

3

4

2

1

0

Cumulative incidence (x10-4)

Placebo

Vaccine

Zhang et al. Lancet 2010

HVE

Manifestações Extra-Hepáticas

HEV em sindrome de Guillain-Barre van den Berg et al., Neurology 2014; 82: 491-497

105

• 201 SGB pacientes vs. 201 controles

• Anti-HEV IgM 10 (5%) vs. 1 (0.5%)

• 4 pacientes HEV RNA-positivos

• Sem detecção do HEV RNA- no LCR

Manifestações EH Coorte de pacientes Referencia

GN crioglobulinemia

Receptor de orgão com Hep Cronica E

Kamar et al. Transplantation 2012

Sintomas Neurologicos incluindo a sindrome de Guillain-Barre

Receptor de orgão com Hep Cronica E Paciente com doença neurologica

Kamar et al. Emerg.Inf. Dis. 2011 Van den Berg et al. Neurology 2014

Meningite Hepatite Aguda E (imuno-competente

Despierres et al. Emerg.Inf. Dis. 2011

Pancreatite Hepatite Aguda E (imuno-competente)

Deniel et al. J. Clin. Virol 2007

Nefropatia membradosa após transplante de rim

Receptores de transplante de Rim

Taton et a., Transpl Infect Dise 2013

Outras possíveis manifestações EH do HEV

Conclusões

HEV deve ser considerado no diagnóstico diferencial de hepatite aguda e crônica

Deve ser investigado em GB, neuropatia periferica, crioglobulinemia

sem casa aparente, DILI, HAI, e tireoidite como também em casos de « acute on chronic » .

IgM/HEV RNA Em transplantados deve ser investigado em pts com agressão

Hepatocelular HEV pode causar infecção crônica em 60 % of the casos em pacientes

imunosuprimidos e pode causar cirrose

1. Hepatite E causa ~70.000 Mortes/ano!

2. HEV – sorologia dependente do Kit comercial.

3. Hepatite Crônica E é geralmente severa!

4. Tratamento da hepatiteE: Ribavirina funciona!

5. HEV causa doenças extra-hepaticas

Hepatitis E: Novos paradigmas

Boa noite Paraná!

Quero parabenizá-lo pela forma inovadora, aberta e democrática como conduziu a nossa sociedade nesses dois anos. A

SBH ganhou uma roupagem diferente e rejuvenescida, abrangendo e dando voz aos que geograficamente ficam longe dos

grandes centros. Nesse novo tempo, podemos dizer que se abriu um diálogo direto entre seus membros, mudando o

conceito de inatingibilidade, pois não cabe mais a vaidade isolada.

O que antes parecia impossível, hoje acontece, como o debate realizado nos últimos dias pelos candidatos Flair e Parise,

que expuseram seus pensamentos e suas idéias com respeito ao crescimento e fortalecimento da sociedade.

Gostaria nessa oportunidade de agradecer-lhe pela gentileza de ter nos atendido quando precisávamos de ajuda, pois

como sabe, numa região de característica tão heterogênea nessa ponta entre três países, além dos problemas inerentes a

fronteira e de uma expressivo número de portadores de vírus, somos em poucos a atender toda a população.

Em 10 anos de ambulatório aos portadores de vírus B e C em Foz do Iguaçu, atenção estendida a outros doentes

hepáticos, por necessidade, percebe-se uma postura positiva por parte do governo, que agora já nos olha de forma

diferente, nos respeita e apóia. Esse olhar especial e o reconhecimento através de políticas públicas direcionadas se deve

obviamente ao esforço conjunto de todos os profissionais e à forma transparente, responsável e reivindicadora da SBH.

Por outro lado, sinto não ter podido participar mais ativamente de sua gestão, mas tenho certeza de sua compreensão com

relação ao deslocamento muitas vezes impossível para as reuniões.

Sempre estarei à disposição.

Abraço,

Ana Heloisa,