genética do crescimento

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Genes envolvidos no Crescimento e na Puberdade

Rosa Rita dos Santos MartinsAmbulatório de Genética

Laboratório de Citogenética

Genética do Crescimento

• O crescimento ocorre pela interação entre um grupo de genes e fatores ambientais, caracterizando uma herança multifatorial.

• Uma série de genes, distribuídos pelos cromossomos, regulam a divisão celular, o crescimento da célula, sua proliferação e sua função celular.

("Growth Control Y-Chromosome Influenced")GCYYq12

("Short Stature Homeobox")SHOXYp11.2

("Short Stature Homeobox")SHOXXp22.3

("Growh Hormone Releasin Hormone")GHRH20q11.20

("Growth Hormone")GH 117q22-q24

("Insulin Like Growth Factor 1 Receptor)GF1RI 15q25-q26

("Insulin Like Growth Factor 1)IGF112q22-q24.1

("Insulin Like Growth Factor 2")IGF211p15.5

("Fibroblast Growth Factor Receptor 2") FGFR210q25-26

("Thyroblobulin")TG8q24.2-q24.3

("Growth Hormone Releasing Hormone Receptor)GHRHR7p15-p14

("Insulin Like Growth Factor Binding Protein 3")IGFPB37p14-p12

(“Fibroblast Growth Factor 1")FGF 15q31

("Growth Hormone Receptor")GHR5p13-12

("Fibroblast Growth Factor Receptor 3")FGFR34p16.3

("Pituitary-Specific Transcription Factor 1")PIT 13p11

("Thiroid Estimulation Beta Chain") TSHB1p13

GeneNomeCromossomo

Genes e Crescimento

GO G1 S G2 GO

Fase de repouso

Função celular

Função celular e Início da

divisão celular

Síntese de DNA

Condensação e preparo dos

cromossomos para a divisão

celularFatores de crescimento

Diferentes tipos de células requerem fatores de crescimento

diferentes para estimular divisão celular, síntese protéica e função celular.

• O crescimento ocorre por replicação celular, através das

divisões celulares e hiperplasia celular; requer regulação exata de tempo e ação dos genes envolvidos no crescimento e

diferenciação celular.

Tirosinas quinases

Receptor trans membrana celulars

Membrana celular

Etapas de fosforilaçãointracelular

Receptores nucleares

Transcrição

DNA

Ligação com proteínas

translação

DIFERENCIAÇÃO PROLIFERAÇÃO FUNÇÃO CELULAR

Síntese protéica

• perda de genes estruturais

localizados na região pseudo autossômica do braço curto dos cromossomos sexuais;

• expressão do quadro

clínico vai depender do tipo de anomalia cromossômica: só Baixa Baixa

EstaturaEstatura é observado em

95% dos portadores.

Genes dos Cromossomos Sexuais

2

45,X[1]/46,XY[49]. nuc ish Y cen (DYZ3-[10] / DYZ3+[50] )

Sondas α centroméricas Dos Cromossomos Sexuaissonda DYZ 3

Pesquisa de mosaicismos: menino com história de BEI

Sondas α centroméricas dos Cromossomos Sexuais

GSP POT

Z % de núcleos com um sinal

GSP -3,0 15%

POT -2,6 6%

Pesquisa de mosaicismos crípticos

cariótipo 46,XX. nuc ish (DXZ1x1/DXZ1x2)

Mutações genes autossômicos X Baixa Estatura

– Síndromes genéticas monogênicas associadas ou não a patologia óssea primária

• Displasias ósseas

• Osteogenesis imperfecta

• Mucopolissacaridoses

• Displasia Septo-Óptico

• Hiperplasia adrenal congênita

• Disgenesia tireoidiana

• Síndrome de McCune-Albright

• Síndrome de Silver Russell

• Síndrome de Noonam

• ....

HESX1LX3

PROP1PIT1

GHRH

Genes na

morfogênese do eixo

hipotálamo-hipófise

HIPOFISE

HIPOTÁLAMO

FÍGADO

OSSOS

fatores de transcrição e

de genes reguladores

Deficiência combinada de hormônios hipofisários

Outros efeitos metabólicos

Gene Mapa

gênico

herança Expressão clínica

HESX1

3p21 a. r. displasia septo-óptica, agenesia de corpo

caloso, hipoplasia hipofisária, neurohipófise ectópica, MF cerebrais

LHX3 9q34.3 a. r. pescoço curto, rigidez de coluna cervical; hipoplasia hipofisária, deficiência de todas as trofinas, com exceção do ACTH

PROP1 5q-q15 a. r. hipoplasia da hipófise; déficit de LH, FSH, PRL, TSH e GH

PIT1 3p11 a. r.

a. d.

hipoplasia da hipófise; déficit PRL, TSH e GH

LHX4 1q25 a.d. Hipoplasia da hipófise, sela turca pequena, defeitos de cerebelo; déficit PRL, TSH e GH


• Com malformação do SNC e/ ou sela turca:

─ Holoprosencefalia:

⇒ 18p -; 7q -; mutação a.r. e a.d.

─ Incisivo único: com ou sem deficiência de GH (herança autossômica dominante, com grande

variedade de expressão clínica)

─ Sela vazia: sela aumentada ou diminuída,

(associada a retardo mental e herança autossômica recessiva)

Mutações gênicas e Secreção do GH: com quadro clínico de panhipopituitarismo

3

GHRH

HIPOFISE

HIPOTÁLAMO

FÍGADO

OSSOS• Deficiência isolada do GH

• Boa resposta ao tratamento hormonal

Genes envolvidos na

secreção e resposta ao

GHRF

• GHRH - 20q11.2 - a. r.

• GHRHR - 7p14 - a. r.

Souza, A.H.O.Hormônio do Crescimento ou Somatotrófico: novas perspectivas na deficiência isolada de GH a partir da descrição da mutação no gene do receptor GHRH nos indivíduos da cidade de Itabaianinha, Brasil. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, jun 2004, 48 n.3, 406-413.

Gene do receptor GHRH

• Homozigose para mutação tipo

splicing, no início do intron 1 do gene do receptor: IVS1+1G>A

• Exemplo de efeito fundador associado à deriva genética

• Quadro clínico do tipo IB da deficiência isolada de GH

GHRH

HIPOFISE

HIPOTÁLAMO

FÍGADO

OSSOS

• Deficiência isolada do GH

• Resposta ao tratamento hormonal dependente do tipo de mutação

Genes envolvidos na

secreção e resposta ao GH

• GH1 - 17q23 - a. r.; a. d., X linked

• GHR - 5p13-p12 - a. r.GH1

• Molécula do GH:

– 191 aminoácidos

– Codificado por um gene (GH1), que pertence a uma família de cinco genes mapeados no braço longo do cromossomo 17q23 (família GH-lactogênio placentário)

– Ação principal na modulação do crescimento desde o nascimento até o término da puberdade.

– Duas proteínas: GH1 e GH2 (com menos um exon transcrito, com menor efeito biológico).

Gen da Molécula do GH

GH1

GSHP1 somatotrofina coriônica like

GSH1 forma A da somatotrofina coriônica

GSH2 forma B da somatotrofina coriônica

GHV variante do GH

hormônio de crescimento

Expressos na placenta

Expresso na

hipófise

Mutações no gene GH1

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Mutações gênicas na Molécula do GH

Tipo Herança Mutação GH Características clínicas

Produção de Ac

IGHDIA a. r. Deleção, frameshifts nonsense

ausente Início precoce, nanismo severo,

hipoglicemia

sim

IGHDIB a. r. Mutação exon III e IV baixo Menos severo não

IGHDII a. d. missense e deleções intron III com splicing

alterado

deficiente Menos severo não

IGHDIII X linked del (Xq22.3)

deficiente S. de Genes Contíguos

não

Mutações gênicas na resposta ao GH

• Mutações no receptor do GH (5p13.1):

- tipo I: deleção da porção extra-celular do receptor

- tipo II: defeito pós-receptor

• Síndrome de Laron:– autossômica recessiva, RCIU,

– baixa estatura severa, – IGF1 baixo, GH elevado;

– deleções variadas em exonse mutações missenses descritas,

em pontos variados.

Jorge AAL et al. Efeito fundador da mutação E180splice no gene do receptor GH identificada em pacientes brasileiros com insensibilidade ao GH. Arq. Bras. Endoc.Metab. (2005),49(3):384-89

GHRH

HIPOFISE

HIPOTÁLAMO

FÍGADO

OSSOS

• quadro de resistência ao GH

Genes envolvidos na

secreção e resposta ao IGF1

• IGF1 - 12q22-q24.1- a.r.

• IGF1R - 15q25-q26 - a. r.

• IGF1:– autossômica recessiva,

– deleções nos exons 4 e 5,

– RCIU, baixa estatura severa,

– microcefalia, retardo mental

– surdez neurosensorial;

• IGF1R:

– RCIU, atraso do crescimento e do desenvolvimento

psicomotor,

– microcefalia, micrognatia, malformações renais.

Genes da molécula do IGF1 e seu receptor

• displasias ósseas:– Osteodisplasias: integridade e capacidade funcional

(osteopenia ou osteoesclerose)

– Condrodisplasias: defeito de cartilagem, interferindo

na forma e crescimento longitudinal dos ossos como

acondroplasia ou doenças de depósito como MPS.

• FGFR3: acondroplasia

• fatores de transcrição:– Mutação SHOX(short stature homeobox-containing

gene)

Interferência na resposta ao GH

AcondroplasiaAcondroplasia

- RCIU

- desenvolvimento mental normal

- hipotonia muscular

- encurtamento rizomélico dos membros

- frontal proeminente

- macrocefalia

- hidrocefalia (ocasional)

- hipoplasia facial

- mãos em tridente

- lordose lombarFGFR3 (fibroblast growth factorreceptor) – mapeado em 4p16.3

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SHOX(short stature homeobox-containing gene)

• localização: Xp22.3 e Yp11.3

• função:

- regulação do crescimento

- modelador da ação dos estrogênios na placa epifisária

• mutações: discondrosteose de Leri-Weill

baixa estatura idiopática

sinais clínicos da s. de Turner

Heterogeneidade genética• não há relação entre tipo de mutação e a

extensão da deleção com o quadro clínico

Heterogeneidade genética• não há relação entre tipo de mutação e a

extensão da deleção com o quadro clínico

Discondrosteose de Leri-Weill

SHOX Diagnóstico Gônadas Estrogênios Maturação óssea

Altura final

Haploinsuficiência

S. de Turner

Disgenéticas

↓

atrasada

baixa

Normal

Disgenesia Gonadal Pura

Disgenéticas

↓

atrasada

normal ou alta

Haploinsuficiência

Discondros-teose de Leri

Weill.

Normais

Normais

acelerada

baixa

Haploinsuficiência

Baixa Estatura Idiopática

Normais

Normais

acelerada

baixa

Dose tripla

Estatura elevada c/ ou s/ sinais de s.

Turner

Disgenéticas

↓

atrasada

elevada

Y

• Menino, 17 anos e 8 meses, 154 cm (Z= -2,5), RM leve, ictiose, hipogonadismo hipogonadotrófico, anosmia, cúbito valgo, cariótipo 46,XY.ish del (X)(p22.3)(KAL-), (SHOX x 1)

• (A) sonda CEPX (Alpha satellite DXZ1-região Xp11.1-q11.1) (verde) e sonda KAL (Gene KAL -região Xp22.3) (vermelho) →ausente pela deleção dessa região

• (B) Análise com a sonda para o gene SHOX (Xp22.3 e Yp11.3) (verde): deletada no cromossomo X e presente no cromossomo Y (marcado com seta)

A

X

X

A B

SHOX

Genética da Puberdade

• A puberdade ocorre pela interação entre um grupo de genes e

fatores ambientais.

• Uma série de genes, distribuídos pelos cromossomos,

regulam a preparação dos tecidos alvos e o momento de ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gônada para instalação

da puberdade e mantém o funcionamento ovariano e

testicular.

KAL1HESX1LX3PROP1PIT1

GnRHGnRHR

Defeito na morfogênese da hipófise

HIPOTÁLAMO

Mutação em fatores de transcrição e de genes

reguladores e em genes envolvidos na migração

neuronal durante o desenvolvimento fetal

Deficiência combinada de hormônios hipofisários ou isolada de gonadotrofinas

FSHββββ LHββββ

Gônadas

FSHR LHR

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Gene Mapa

gênico


KAL1 Xp22.3 X-linked Codifica uma proteína – anosmina -Hipogonadismo hipogonadotrófico comalteração olfato (anosmia e hiposmia)

KAL2

FGFR1

8p11.2 a. d. A anosmina interfere na ação do FGF,impedindo a dimerização do IGF1R

Hipogonadismo hipogonadotrófico comalteração olfato (anosmia e hiposmia)

SF1 9q33 a. r.

a. d.

Fator de transcrição expresso no hipotálamo,adeno-hipófise, gônadas, córtex da supra-real eregulador do desenvolvimento e função do eixohipotálamo-hipófise-gônada e do HAM.

DAX1 Xp21.3 X-linked Hipoplasia adrenal congênita, hipogonadismohipogonadotrófico nos meninos; puberdadetardia em mulheres

Deficiência combinada de hormônios hipofisáriosDAX1 (locus DSS) – Xp21

Perda do locus DSS (DAX e HAC) em fetos masculinos →

Síndrome de Genes Contíguos: Genitália

ambígua, Hipoplasia Adrenal Congênita, Hipogonadismo

Hipogonadotrófico, perda

auditiva, retardo mental e

Distrofia Muscular de Duchene

Dose dupla do gene impede a diferenciação testicular normal

NORMAL

Bonato, M.C. “Determinando o sexo: as surpresas que a natureza nos reserva”. http://www.biologianaweb.com

Gene Mapa

gênico


LEP 7q31.3 a. r. Codifica uma proteína secretada pelosadipócitos, pape na regulação de estoquesgordurosos e na fisiologia da puberdade;hipogonadismo hipogonadotrópico.

PC1 5q15 a. r. Sua mutação se expressa com associação deobesidade, hipocortisolemia, hipogonadismohipogonadotrópico.

HESX1 3p21.2 a. r. Descrita na displasia septo-óptica e hipoplasiahipofisária (panhipopituitarismo), neurohipófiseectópica.

PROP1 5q-q15 a. r. hipoplasia da hipófise; déficit de LH, FSH, PRL,TSH e GH

LHX3 9q34.3 a. r. pescoço curto, rigidez de coluna cervical;hipoplasia hipofisária, deficiência de todas astrofinas, com exceção do ACTH


Gene Mapa

gênico


PIT1 3p11 a. r.

a. d.

hipoplasia da hipófise; déficit PRL, TSH e GH

LHX4 1q25 a.d. Hipoplasia da hipófise, sela turca pequena,defeitos de cerebelo; déficit PRL, TSH e GH

GnRH 8p21 a. r. Codifica uma peptídeo que exerce um papel noeixo neuroendócrino; regula as secreções doFSH e LH;

GnRHR 4q21.2 a. r. Codifica a síntese do receptor de GNRH(receptores ligado a proteína G): mutação comexpressão clínica variável de hipogonadismohipogonadotrófico parcial a completo.


Gene Mapa

gênico


LHββββ 19q13.32 a. r. Atraso puberal, testosterona baixa,oligospermia.

FSHββββ 11p13 a. r. Atraso puberal, amenorréia primária einfertilidade em mulheres.

LHR 2p21 a. d.

--------------a.r.

Mutações ativadoras causam PPV emmeninos.-------------------------------------------------------Mutações inativadoras causam amenorréia einfertilidade em mulheres e genitália ambíguaem meninos.

FSHR 2p21 a. r. Hipogonadismo hipergonadotrófico, falênciaovariana precoce.

Genes que atuam na produção e resposta do FSH e LH

• pertencem a família dos hormônios glicoproteicos com estrutura

heterodimérica - duas cadeias polipeptídicas diferentes codificadas genes

distintos: a cadeia alfa é comum e a cadeia beta é única para cada

hormônio glicoproteico.

CYP11A

CYP17

CYP17

3 βHSD 3 βHSD 3 βHSD 3 βHSD

CYP17

CYP17

HSD17B3

HSD17B3

HSD17B3

CYP21

CYP11 β1

Esteroidogênese supra-renal e gonadal

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– p11: diferenciação ovariana

– q11-12: resistência androgênica

– q13 - q27: genes que agem na

maturação e funcionamento dos ovários

Genes dos Cromossomos X

p11

q11-12

q13-q27

genética do crescimento

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