femina-endometriose

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Serviço de Residência Médica em Ginecologia e Obstetrícia do Hospital da Santa Casa de Misericórdia de Vitória – ES1 Professor da disciplina de Ginecologia da Escola de Medicina do Santa Casa de Misericórdia de Vitória - ES. Preceptor do curso de Residência Médica em Ginecologia e Obstetrícia do Hospital da Santa Casa de Misericórdia de Vitória – ES.

2 Residência Médica em Ginecologia e Obstetrícia do Hospital da Santa Casa de Misericórdia de Vitória – ES

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Palavras-chaveEndometriose/terapia

Aromatase/uso terapêutico

KeywordsEndometriosis/therapy

Aromatase/therapeutic use

Eduardo Frizzera Scárdua 1 Lívia Torres de Carvalho Oliveira 2

Karolline Coutinho Abreu 2

The use of aromatase inhibitors in endometriosis

O uso dos inibidores da aromatase na endometriose

Endometriose é uma doença proliferativa e inflamatória crônica caracterizada por implantes de tecido

endometrial fora da cavidade uterina. Afeta aproximadamente 10-15% das mulheres em idade reprodutiva

e é caracterizada clinicamente por dor pélvica e infertilidade. Apresenta etiologia multifatorial, entre

as quais menstruação retrógrada, fatores genéticos, imunológicos e alterações intrínsecas do foco

endometriótico, sendo a única certeza a sua dependência estrogênica. A aromatase é enzima chave na

síntese de estrogênio, sendo responsável pela transformação de androstenediona e testosterona em

estrona e estradiol, respectivamente, estando normalmente presente na granulosa do folículo ovariano,

tecido gorduroso, fígado, fibroblastos da pele e cérebro. Baseado na demonstração da expressão

aberrante desta enzima no foco endometriótico, a utilização de inibidores da aromatase vem sendo

realizada para tratamento desta enigmática doença.

Endometriosis is a proliferative and chronic inflamatory disease characterized by endometrial tissue

implants outside the uterine cavity. It occurs in about 10-15% of women in reproductive age and is

clinically characterized by pelvic pain and infertility. The etiology may involve several causes among

which retrograde menstruation, genetic and immunological factors and alterations in the endometrial

focus. Nevertheless, endometriosis is known to be estrogen-dependent. Aromatase is the key enzyme

in estrogenic synthesis, being responsible for the conversion of androstenedione and testosterone

into estrona e estradiol respectively. Aromatase may be found in lipidic tissue, liver, skin and brain

fibroblasts. Based on the abnormal expression of this enzyme in the endometriotic focus, aromatase

inhibitors have been used for the treatment of this enigmatic disease.

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Introdução

Endometriose é o encontro de tecido glandular e estromal histo-logicamente igual ao endométrio eutópico, porém bioquimicamente diferente, encontrado em outros sítios que não a cavidade uterina. Desde que foi descrita pela primeira vez em 1860 por Rokitansky, vem-se tentando entender os seus aspectos etiopatogênicos, porém continua a ser um enigma a desafiar pesquisadores.

Acomete aproximadamente 10-15% das mulheres em idade reprodutiva (Frackiewicz & Zarotsky, 2003). Entretanto, alguns acreditam que atinge todas as mulheres, porém de forma tran-sitória. Está relacionada à infertilidade, principalmente nas suas formas mais graves, devido às alterações anatômicas dos órgãos pélvicos. No entanto, em suas formas mínima e leve, o índice de gravidez esperado é o mesmo se instituída ou não qualquer forma de tratamento.

De outro modo, os sintomas dolorosos que podem apresentar são por vezes incapacitantes, sem relação com o grau de acometimento da doença. Estes se relacionam mais propriamente à localização do foco endometriótico e à profundidade de invasão do mesmo.

Aspectos etiopatogênicos

Várias são as teorias sobre o desenvolvimento da endome-triose, mas o único fato é sua dependência estrogênica. Foram propostas origem mülleriana, metaplasia celômica, menstruação retrógrada, disseminação linfática e hematogênica, teoria iatro-gênica e imunológica (Abraão et al., 2000).

A atenção para a etiopatogenia da endometriose atualmente está voltada para compreender o meio ambiente peritonial. Fatores ambientais provocam defeito na eliminação de restos endometriais presentes no peritônio.

Em condições normais, os macrófagos estimulam linfócitos T helper tipo 1, responsáveis pela secreção de interleucina 2 e inter-feron que ativam células natural killer (NK), sendo essas células as responsáveis por lisar e fagocitar restos endometriais. Em mulheres com endometriose, os macrófagos respondem de maneira diferente, sintetizam maiores quantidades de prostaglandina E2 (PgE2), fatores angiogênicos e citocinas que, entre outras ações, são capazes de inibir a atividade das células NK (Duran et al., 1998).

Os fatores angiogênicos são representados pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que age provavelmente no tecido endometrial ectópico, favorecendo sua perpetuação e infiltração (Abraão et al., 2000). Além disso, várias aberrações moleculares são encontradas no endométrio ectópico.

A aromatase é enzima responsável pela conversão dos androgênios a estrogênio (androstenediona a estrona e testosterona a estradiol), sendo, portanto, uma enzima chave na biossíntese estrogênica, normalmente expressa na granulosa do folículo ovariano, tecido gorduroso, fígado, fibroblastos da pele e cérebro (Figura 1).

Miométrio e endométrio sob influência estrogênica, sofrem transformações histológicas e bioquímicas, porém a biossíntese estrogênica não se faz presente, pois a atividade aromatase não é detectável em tecido uterino sadio.

Por outro lado, a atividade aromatase foi demonstrada em leio-mioma uterino, câncer endometrial e endometriose (Bulun et al., 1994). A expressão anormal desta enzima no estroma endometriótico induz a conversão de androstenediona para estrona. A conversão de estrona para estradiol em células endometrióides é catalisada então pela ação da 17b OH esteróide desidrogenase tipo 1.

De outra maneira, existe deficiência de 17b OH esteróide desidro-genase tipo 2 em células glandulares endometrióticas, responsáveis pela transformação de estradiol em estrona, favorecendo, assim, o acúmulo local de E2 neste tecido. Conseqüentemente, níveis teciduais elevados deste mitogênico resultará em crescimento e perpetuação dos implantes endometrióticos.

O estrogênio, por sua vez, induz a formação de PgE2. A PgE2 é potente estimuladora da atividade da enzima aromatase, resul-tando produção local de estrogênio e estabelecendo, assim, um ciclo de retroalimentação positivo (Figura 2). Observa-se, dessa maneira, que o estrogênio pode ser produzido em três diferentes locais: eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, conversão periférica e no foco endometriótico.

Certamente, a expressão de aromatase no foco endometri-ótico e sua conseqüente produção estrogênica não é o único mecanismo importante no desenvolvimento e crescimento de endometriose pélvica. A produção estrogênica local por estes implantes poderia contribuir para a progressão da doença, até mesmo durante o tratamento, e ser a razão de tanto insucesso

Origem do estrogênio

EndometrioseA�Δase�E1�17β1�E2

Adrenal Ovário

Tecido Periférico A � ΔaseE1�17β1�E2

A- AndrostenedionaΔase - aromatase17β1 – 17β OH esteróide-desidrogenase tipo 1

AA

E2

E2Tecido alvo

Figura 1 - Todo tecido que contém aromatase (Simpson et al., 1994).


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com uso de análogos de GnRH. A endometriose parece ser uma doença poligênica, com etiologia multifatorial.

Definitivamente, existe a necessidade de novas estratégias terapêuticas baseadas em supressão mais efetiva da produção de estrogênio para alívio mais duradouro de seus sintomas.

Uso de inibidores da aromatase na endometriose

Como a endometriose é doença estrogênio-dependente, o tratamento padrão consiste em induzir o hipoestrogenismo ou antagonizar a ação estrogênica (análagos de GnRH, danazol, medro-xiprogesterona). Além do tratamento clínico, o tratamento cirúrgico com ablação dos focos endometrióticos também é empregado.

Como o diagnóstico definitivo requer intervenção laparoscópica, a cirurgia permanece como opção de tratamento primária para endometriose em todos os estágios (Vignali et al., 2002).

Pacientes que apresentam dor pélvica como sintoma prin-cipal podem ser “tratadas” sem que tenham seu diagnóstico confirmado, com o uso de antiinflamatórios, anticoncepcional hormonal usados de forma contínua, danazol ou progestágenos, com resultado tão satisfatório quanto outras formas de terapia mais agressivas, cujos efeitos colaterais podem ser mais intensos que o sintoma da doença.

Estamos vivenciando o uso indiscriminado de análogos do GnRH para o tratamento de todos os estágios de endometriose. Porém, esta forma de terapia tem mostrado fracasso de até 75% após cinco anos de uso (Waller & Shaw, 1993). Uma possível explicação seria a produção significante de estradiol que continua no tecido adiposo, pele e implante endometriótico, uma vez que esses medicamentos só são capazes de bloquear a produção es-trogênica pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Desse modo, a produção estrogênica nestas outras fontes extra-ovarianas são provavelmente uma importante razão para o alto índice de falha do tratamento com os agonistas do GnRH.

Tratamento da endometriose com inibidores da aromatase

Considerações etiopatogênicas induzem a avaliar o uso dos inibidores da aromatase para tratamento da endometriose, pois esses agentes são altamente potentes e supressores específicos da produção estrogênica local e sistêmica e são bem tolerados (Radhika et al., 2004).

Estudos têm mostrado mais benefício dessas substâncias na adjuvância do câncer de mama, quando comparadas ao tamoxife-no (Jakesz et al., 2005). O efeito se deve à inibição da atividade aromatase em tecido mamário proximal às células malignas, sendo este o mecanismo chave responsável pelos efeitos terapêuticos dessas substâncias (Howell et al., 2005).

Em 1998, foi referido pela primeira vez o uso de inibidores aromatase para tratamento de endometriose devida à recorrência em uma mulher de 57 anos submetida a histerectomia e ooforectomia bilateral aos 37 anos. Após menopausa cirúrgica, a endometriose recorreu duas vezes, causando bloqueio ureteral e completa perda da função renal esquerda. A paciente foi submetida à laparotomia para ressecção da endometriose retroperitoneal e implante ureteral. Um ano antes de iniciar o tratamento com inibidores aromatase, a endometriose recorreu pela terceira vez na cúpula vaginal. Após o início de anastrozole 1 mg/dia por nove meses, a dor pélvica rapidamente regrediu e desapareceu completamente dentro de dois meses e o implante na cúpula diminuiu de 30 para 3 mm em nove meses (Takayama et al., 1998). Endometriose recorrente pós-menopausa possivelmente representa um subgrupo dessa doença que é resistente ao tratamento convencional.

Inibidores da aromatase seriam capazes de bloquear a produção estrogênica ovariana, periférica e no tecido endometriótico, po-dendo desta maneira manter remissão dos sintomas por períodos mais longos. Em pacientes portadoras de endometriose grave que não respondem aos tratamentos convencionais, os inibidores da aromatase podem ser o único tratamento médico para esse tipo de lesões (Attar & Bulun, 2006).

Um estudo piloto avaliou o uso do inibidor da aromatase em pacientes na pré-menopausa (18-45 anos) com dor associada à endometriose refratária a tratamentos prévios ou que recorreu após cirurgia e/ou análogos do GnRH. Essas pacientes utilizaram associação de inibidor da aromatase (letrozole), acetato de nore-tindrona, cálcio e vitamina D por seis meses consecutivos. Após acompanhamento adequado, verificou-se que a dor diminuiu sensi-velmente em 90% dos casos, a perda óssea foi insignificante e em algumas pacientes a biopsia peritoneal em laparoscopia de controle foi negativa para a endometriose (Radhika et al., 2004).

PgE2 Aromatase

Estrona

COX 2

Estradiol17OH tipo2

Figura 2 - Ciclo de retroalimentação positiva do estrogênio.


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Foram recentemente divulgados outros dois casos de mulheres pré-menopausa das com endometriose resistentes e tratadas com sucesso utilizando inibidores da aromatase (anastrazol) - (Eugene et al., 2004).

Caso 1- G3P2A1, 24 anos, que previamente fora submetida a quatro laparoscopias para endometriose grave, fez uso de análogos do GnRH por curto período devido a efeitos colaterais. Contraceptivo oral e duas gravidezes falharam em controlar a dor grave e a dispareunia. Com o uso de anastrazol, ao terceiro mês observou-se mudança de humor e o tratamento foi descontinuado por três meses. Ao retornar o tratamento por mais três meses, não apresentou queixa. Após 15 meses do término do tratamento, referiu dor abdominal e pélvica, sendo então realizada laparoscopia. Foram encontrados ovários e trompas normais e útero sem evidências de qualquer implante. Aderências mínimas foram notadas no fundo de saco. Permaneceu assintomática desde então.

Caso 2- G2P2, 26 anos, com dor pélvica grave, dismenorréia e dispareunia. Tratamentos anteriores incluíram laparoscopia para ablação de implantes endometrióticos, excisão e drenagem de endometrioma, lise de aderências e uso de análogos de GnRH por

seis meses, sendo observada redução temporária dos sintomas. Após uso por seis meses de anastrazol, permaneceu três meses livre dos sintomas anteriores e assim continuou por 24 meses e não necessitou de qualquer antiinflamatório ou analgésico antes ou durante a menstruação.

Considerações finais

Os inibidores da aromatase são drogas potenciais no trata-mento de endometriose pós-menopausa e aquelas resistentes aos regimes de tratamento atualmente padronizados (Ailawadi, et al., 2004; Shippen & West, 2004).

Importante salientar que o uso dessas substâncias se ba-seou em fator etiopatogênico definido. Porém, ainda não se tem seguimento de longo prazo para que se possa indicar os inibidores da aromatase como tratamento padrão para endo-metriose. Novas pesquisas são necessárias envolvendo maior número de casos e acompanhamento em longo prazo para conclusões definitivas.

Leituras suplementares

Abraão MS, Nogueira AP, Petta CA, Ferriani RA. Novas teorias sobre 1. a etiopatogenia da endometriose. Femina. 2000; 28: 429-34.

Ailawadi, RK, Jobanputra, S, Kataria, M, et al. Treatment of endometriosis 2. and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study. Fertil Steril. 2004; 81:290.

Attar E, Bulun, SE. Aromatase inhibitors: the next generation of 3. therapeutics for endometriosis?. Fertil Steril. 2006; 85:1307.

Bulun SE, Yang S, Fang Z et al. Estrogen production and metabolism 4. in endometriosis. Ann NY Acad Sci. 2002; 955: 75-85.

Duran I, Soarez I, Exposito A et al. Patogenia de la esterelidad associada 5. a endometriosis. Clin Investig Ginecol Obstetr. 1998; 8: 65-71.

Eugene RS, William JW. Successful treatment of severe endometriosis 6. in two premenopausal women with an aromatase inhibitor. Fertil Steril. 2004; 81: 1395-8.

Frackiewicz EJ, Zarotsky V. Diagnosis and treatment of endometriosis. 7. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 67-82.

Jakesz R, Jonat W, Gnant M et al. Switching of postmenopausal women 8. with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvanct tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455-62.

Noble LS, Simpson ER, Bulun SE. Aromatase expression in endometriosis. 9. J Clin Metabol. 1996; 81: 174-9.

Howell, A, Cuzick, J, Baum, M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, 10. Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005; 365:60.

Radhika KA, Smeeta J, Meera K et al. Treatment of endometriosis and 11. chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study. Fertil Steril. 2004; 81: 290-6.

Santen RJ. Estrogen synthesis inhibitors : from “off the rack” to haute 12. couture. J Clin Endocrinol Metabol. 1993; 77: 316-8.

Shippen, ER, West, WJ Jr. Successful treatment of severe endometriosis 13. in two premenopausal women with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 2004; 81:1395.

Takayama K, Zeitoun K, Gunby RT et al. Treatment of severe 14. postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril. 1998; 69: 709-13.

Vignali M, Infantino M, Matrone R et al. Endometriosis: novel 15. etiopathogenetic concepts and clinical perspectives. Fertil Steril. 2002; 78 : 665-78.

Waller KG, Shaw RW. Gonadotropin-releasing hormone analogues 16. for the treatment of endometriosis: long- term follow-up. Fertil Steril. 1993; 59: 511-5.


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