1 Disciplina: FARMACOLOGIA Prof. Edilberto Antonio Souza de Oliveira – www.easo.com.br Ano: 2008

APOSTILA Nº 12

FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS RESUMO SOBRE ALCOOLISMO E ABUSO DE DROGAS

ANTÍDOTOS FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA

FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS Introdução A ansiedade consiste em um estado que pode ser considerado normal ou patológico, sendo muitas vezes difícil estabelecer um limite preciso entre a normalidade e a anormalidade. Geralmente, fundamentamos em algumas manifestações da ansiedade para melhor avaliação do paciente, por exemplo, a informação de que se encontra ansioso, a agitação, a inquietação, distúrbios do sono e/ou gastrintestinais, a taquicardia, e, a sudorese. A ansiedade pode ser originada de temor e/ou de uma fonte imprecisa, levando a um estado de apreensão ou tensão, denominada estado de ansiedade podendo ocorrer com ou sem sintomas físicos. O distúrbio do pânico corresponde ao estado de ansiedade em que ocorre episódio de medo insuportável associado a sintomas somáticos mais intensos, como o tremor, a dor torácica e a sudorese, inclusive interferindo nas atividades produtivas. Enquanto nos episódios de ansiedade moderada, comuns na vida moderna, muitas vezes, não existe a necessidade do uso de fármacos, quando ocorrem sintomas de ansiedade grave e crônica, inclusive debilitante, sem melhora com aconselhamento médico e/ou terapias de comportamento, torna-se necessário o tratamento farmacológico. O aumento do tônus muscular constitui uma característica comum dos estados de ansiedade, o que contribui para a ocorrência de dores musculares ou não, incluindo a cefaléia que freqüentemente acometem os pacientes ansiosos. Embora existam muitos estudos sobre os estados ansiosos, qualquer que seja o fator responsável e a etiologia, a ansiedade é provocada pelo desequilíbrio entre os mediadores estimulantes, e, depressores centrais. Os fármacos psicotrópicos também chamados de psicofármacos, psicoativos ou psicoterápicos são os modificadores seletivos do sistema nervoso central usados no tratamento de distúrbios psíquicos que podem deprimir ou estimular seletivamente a atividade mental, exercendo a ação no hipotálamo, no tronco cerebral, e, provavelmente em outras partes subcorticais do cérebro compreendidas na coordenação do comportamento emocional. Os psicofármacos mais usados pertencem às seguintes classes: Ansiolíticos e hipnóticos – antipsicóticos (também chamados neurolépticos) – antidepressivos – fármacos para a sintomatologia neurovegetativa. Os fármacos ansiolíticos e hipnóticos são também conhecidos como sedativos-hipnóticos (alguns autores chamam de tensiolíticos ou ansiolíticos ou tranqüilizantes menores), pois, o mesmo fármaco pode exercer ambas as funções (sedativo e hipnótico) dependendo do método de uso, e, da dose empregada. Em doses elevadas são utilizados também para induzir a anestesia cirúrgica. As principais classes destes fármacos correspondem aos benzodiazepínicos, ciclopirrolonas, imidazopiridínicos, valepotriatos, derivados pirimidilpiperazínico, e, outros fármacos hipnóticos não-benzodiazepínicos e não-barbitúricos, sendo a mais importante a classe dos benzodiazepínicos, utilizada no tratamento da ansiedade e da insônia. A classe dos barbitúricos que anteriormente pertencia ao grupo dos fármacos ansiolíticos e hipnóticos, atualmente, encontra-se incluída entre os fármacos que são utilizados no tratamento da epilepsia como o fenobarbital (Gardenal), e, utilizados na anestesia como o tiopental (Thionembutal) (Thiopental). Os barbitúricos não são mais recomendados como

2ansiolítico ou hipnótico devido induzirem elevado grau de dependência e tolerância, com graves sintomas de abstinência, risco de superdosagem perigosa, e, inibirem de modo acentuado as enzimas hepáticas necessárias à metabolização de fármacos. A síndrome de abstinência de barbitúricos é muito mais grave do que a de opiáceos, provocando tremores, fraqueza, ansiedade, inquietação, náuseas e vômitos, convulsões, delírio e parada cardíaca que pode ser fatal. BENZODIAZEPÍNICOS Embora todos os fármacos benzodiazepínicos apresentem efeitos sedativos ou calmantes, ainda não existindo fármaco ansiolítico não sedativo, nem todos estes fármacos são úteis como agentes hipnóticos. Os benzodiazepínicos possuem a estrutura química básica em um anel incomum de sete átomos unido a um anel aromático, com quatro grupos principais substituídos que podem modificados sem a perda da atividade, são lipossolúveis, sendo rápida e completamente absorvidos após a administração oral. Ainda não se encontra bem esclarecido o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos, mas, acredita-se que intensifiquem ou facilitem a ação neurotransmissora nos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA), que consiste no principal transmissor inibitório no cérebro, possuindo uma distribuição bastante uniforme em todo o cérebro, e, ocorre em quantidade muito pequena nos tecidos periféricos. Os benzodiapenínicos, portanto, potencializa o efeito inibitório do GABA, tanto pré como pós-sináptica em todas as regiões do SNC. O GABA é formado a partir do glutamato pela ação da GAD (ácido glutâmico descarboxilase) que é uma enzima encontrada somente em neurônios que sintetizam GABA no cérebro. Possivelmente, cerca de 30% de todas as sinapses no SNC tem como transmissor o GABA. Os efeitos mais importantes dos benzodiazepínicos ocorrem sobre o sistema nervoso central, e, consistem em: diminuição da ansiedade e da agressão – sedação e indução do sono – diminuição da coordenação e do tônus muscular – efeito anticonvulsivante. Estes fármacos não possuem efeitos antidepressivos nem atividade antipsicótica, e, constituem os sedativos-hipnóticos de escolha devido à eficácia e segurança. Os principais benzodiazepínicos podem ser classificados em dois grupos, um grupo com ação predominante ansiolítica, e, outro com ação predominante hipnótica. Benzodiazepínicos com ação predominante ansiolítica: Clordiazepóxido (Psicosedin) - diazepam (Dienpax) (Valium) (Kiatrium) – clonazepam (Rivotril) – bromazepam (Lexotan) (Somalium) – alprazolam (Frontal) (Tranquinal) – clobazam (Frisium) (Urbanil) – cloxazolam (Olcadil) - lorazepam (Lorax) (Lorium) (Max-Pax) – clorazepato dipotássico (Tranxilene). Benzodiazepínicos com ação predominante hipnótica: Flurazepam (Dalmadorm) – flunitrazepam (Rohypnol) – estazolam (Noctal) – midazolam (Dormonid) – nitrazepam (Sonebon) (Nitrazepol) (Sonotrat). O clordiazepóxido, usado por via oral, possui ação prolongada (um a três dias), é também usado como medicação pré-anestésica e no tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool. O diazepam, utilizado por via oral e parenteral, também com ação prolongada, além de também usado como medicação pré-anestésica e no tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool, constitui o fármaco de escolha para a interrupção das convulsões da epilepsia. O uso prolongado do diazepam pode provocar a ginecomastia, e, tem ocorrido a trombose venosa e flebite no local da administração endovenosa, devendo ser administrada em veias calibrosas, principalmente m casos de interrupção das convulsões, EV bolus que significa administração rápida em um minuto. Por via intramuscular, a administração de diazepam através do músculo deltóide leva a absorção mais rápida do que quando administrada no

3quadríceps ou nos glúteos, pois, o diazepam é considerado um fármaco que tem a absorção imprevisível e lenta pela via intramuscular. O clonazepam (com a meia-vida de 32 a 38 horas) é útil no tratamento das crises de ausência e no tratamento crônico da epilepsia, usado por via oral. O bromazepam, utilizado por via oral, possui meia-vida em média de 20 horas. O alprazolam (com meia-vida de 11,1 horas em jovens, e, 19 horas em idosos) é útil também no tratamento do distúrbio do pânico, utilizado por via oral. O clobazam apresenta a meia-vida de cerca de 20 horas, utilizado por via oral. O lorazepam, utilizado por via oral, possui a meia-vida variável entre 8 a 25 horas, podendo ser também utilizado no tratamento de convulsões associadas com a abstinência de álcool. Em alguns pacientes tem sido relatada a ocorrência de depressão, e, a maioria dos usuários não consegue conciliar o sono com a suspensão do fármaco, conseguindo somente depois de alguns dias após a suspensão. O lorazepam causa sintomas de abstinência mais graves e com maior freqüência. O clorazepato dipotássico possui a meia-vida prolongada (40 horas, usado por via oral, e, seus metabólitos permanecem no sangue após dias ou até semanas), sendo útil também no tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool, e, no tratamento das crises epilépticas. O flurazepam possui a ação prolongada (um a três dias ou cerca de 85 horas), utilizado por via oral unicamente para o tratamento da insônia, aumentando a duração do sono, e, reduz tanto o tempo de indução do sono, como reduz o número de despertares noturnos. Também melhora o sono mesmo após a interrupção do uso do fármaco. O flunitrazepam (com meia-vida em média de 19 horas) é utilizado por via oral no tratamento da insônia, e, por via parenteral, como pré-medicação em anestesiologia (intramuscular), e, na indução ou manutenção da anestesia (endovenosa). O estazolam possui ação intermediária (meia-vida de 10 a 20 horas) sendo utilizado por via oral no tratamento da insônia leve a moderada. O midazolam, utilizado por via oral e parenteral, possui meia-vida ultra-curta (menos de 6 horas), sendo utilizado também como anestésico endovenoso, e, por via intramuscular para a sedação pré-anestésica. O nitrazepam possui a meia-vida de 25 horas, utilizado por via oral no tratamento da insônia. Os principais efeitos adversos dos benzodiazepínicos constituem a sonolência e a confusão, mas podem ocorrer amnésia e comprometimento da coordenação, podendo comprometer o desempenho do trabalho e a capacidade de dirigir veículos no dia seguinte ao uso do fármaco. Com todos os benzodiazepínicos pode ocorrer a tolerância, ou seja, a necessidade do aumento gradual da dose necessária para produzir o efeito desejado. A interrupção do tratamento deve ser gradual ou substituindo por outro benzodiazepínico de ação mais curta, pois, a interrupção do tratamento, depois de várias semanas ou meses, provoca o aumento dos sintomas de ansiedade, cefaléia, agitação, irritabilidade, depressão, inclusive tremor e vertigem, e, com a abstinência dos benzodiazepínicos podem ocorrer convulsões devido à dependência. Em relação às intervenções de enfermagem: Os pacientes devem ser avisados para não utilizar bebidas alcoólicas, pois, o álcool utilizado simultaneamente com benzodiazepínico pode ser fatal porque potencializa o efeito depressor sobre o SNC, principalmente provocando a depressão respiratória grave. Portanto, os benzodiazepínicos não devem ser administrados a pacientes que usam bebidas alcoólicas. Deve ser registrada a ocorrência de “ressaca” ou a persistência da sedação no dia seguinte ao da administração da medicação hipnótica, e, o paciente deve ser orientado para não sair da cama sem ajuda após o uso de sedativos-hipnóticos podendo ser usadas grades nas camas para evitar acidentes. Deve-se também orientar para não dirigir automóvel após o uso destes fármacos. Em caso de doença hepática devem ser medicados com maior cuidado. Ciclopirrolonas.

4Os fármacos ansiolíticos hipnóticos correspondentes ao grupo das ciclopirrolonas, modulam os efeitos do GABA, sendo utilizados como alternativa aos pacientes que não toleram os efeitos residuais dos hipnóticos de duração mais longa. No Brasil, até o momento, é comercializado apenas a zopiclona (Imovane) (Neurolil), usado por via oral no tratamento da insônia. Tem sido recomendado que o uso não deve ultrapassar a 28 dias devido a possibilidade de vários efeitos adversos como: Hipotonia muscular, irritabilidade, agressividade, alterações do comportamento, alucinações auditivas e visuais. Dos fármacos do grupo dos imidazopiridínicos, é comercializado no Brasil, até o momento, o zolpidem (Lioram) (Stilnox),administrado por via oral, sendo que também é utilizado somente no tratamento por prazo curto de insônia não devendo ultrapassar 28 dias de uso, nem ainda é seguro para pacientes com a idade inferior a 18 anos, devido a possibilidade de efeitos adversos como: Depressão mental, ataxia, irritabilidade, pesadelos e alucinações. Este fármaco não tem propriedades miorrelaxantes nem anticonvulsivantes. Os fármacos do grupo dos valepotriatos, correspondem aos princípios ativos isolados da raiz da planta Valeriana wallichii, sendo utilizada a associação destes princípios (diidrovaltrato + valtrato + acevaltrato). Também é comercializado com o nome Valmane, utilizando o extrato seco de Valeriana officinalis (Valeriane),ambos usados por via oral. Estes fármacos tem apenas efeito sedativo podendo ser utilizado no tratamento da insônia e distúrbios do sono, e, acredita-se que tenha efeito estabilizante sobre os centros vegetativos e emocionais. Os principais efeitos adversos incluem a dispepsia, azia, reações alérgicas e diarréia. Em alguns pacientes também pode provocar taquicardia e insônia. Entre os derivados pirimidilpiperazínico, é comercializado no Brasil, até o momento, somente a buspirona (Buspar) (Buspanil) (Ansitec), que embora não tenha qualquer afinidade pelos receptores dos benzodiazepínicos, sua ação ansiolítica se deve à ligação com o receptor da serotonina. Por via oral é usada no tratamento sintomático de distúrbios generalizados da ansiedade, apresentando menor interferência nas funções motoras em idosos do que os benzodiazepínicos. Possui a também as vantagens de ser mínima a insônia rebote, não provocar a dependência, e, o uso prolongado apresenta mínima possibilidade ou não apresenta tolerância. A buspirona não apresenta atividades anticonvulsivantes nem miorrelaxantes, e, provoca somente ligeira sedação. Os efeitos adversos da buspirona (que são menos incômodos do que os dos benzodiazepínicos) são: Náuseas, cefaléia, inquietação e vertigens. Outros fármacos hipnóticos não-benzodiazepínicos e não-barbitúricos são: Hidrato de cloral, Paraldeído e Brometos. Tem sido menos utilizados e estão praticamente em desuso devido aos efeitos adversos. O Hidrato de cloral e o paraldeído provocam freqüentemente irritação gástrica além de odor desagradável. O hidrato de cloral é contra-indicado em pacientes com doença cardíaca devido a possibilidade de provocar depressão miocárdica. O paraldeído pouco é utilizado, pois, sua melhor indicação seria para pacientes hospitalizados alcoólatras ou no tratamento de estados convulsivos, mas, o diazepam tem sido mais recomendado nestes casos. Os brometos encontram-se em desuso devido aos efeitos adversos como a irritação gastrintestinal e lesões no SNC e na pele devido ao acúmulo provocado pelo fármaco no organismo. RESUMO SOBRE ALCOOLISMO E ABUSO DE DROGAS Denominamos de tolerância o processo homeostático pelo qual o organismo se adapta aos efeitos repetidos de uma droga, portanto, para compensar essa adaptação farmacológica, são necessárias doses mais elevadas dos tóxicos para obter o mesmo efeito.

5Assim, devido ao aumento das respectivas doses ocorre a dependência física que consiste em sintomas físicos devido a ausência da droga, nos casos dos opiáceos (morfina, heroína, codeína, entre outros), por exemplo, o indivíduo pode apresentar náuseas, diarréia, tosse, lacrimejamento, sudorese profusa, aumento da temperatura corporal, da respiração e da pressão arterial. A dependência química consiste na síndrome comportamental em que o paciente é levado a compulsão para o uso do tóxico provocando a negligência das atividades construtivas, assim como a efeitos sociais contrários aos padrões recomendáveis de comportamento. A prevalência do alcoolismo e abuso de drogas é cinco vezes maior entre os homens do que entre as mulheres. Cerca de 25% dos pacientes com AIDS são usuários de drogas intravenosas, e, a hepatite C, transmitida principalmente pela via parenteral tem sido detectada em alta porcentagem também em usuários de drogas intravenosas. De acordo com a predominância dos efeitos, as drogas são classificadas nos seguintes grupos: Sedativos (benzodiazepínicos) – estimulantes – opióides – canábis - alucinógenos – solventes e inalantes. Devido ao uso sem indicação médica e as conseqüências danosas ao organismo humano, os esteróides anabolizantes também tem sido incluídos entre as drogas. Sedativos Os sedativos, principalmente os benzodiazepínicos, foram estudados acima. A insônia é apenas um sintoma de doença e deve ser pesquisada a causa, e, os sedativos devem prescritos por período curto, entretanto, muitos pacientes e/ou profissionais de saúde que abusam do uso e desta prescrição, levando a tolerância e a dependência física, além do aumento da depressão (efeito rebote), e, o risco de perda da consciência e da vida do usuário, principalmente quando usados em festas por grupo de dependentes, pois, isoladamente e/ou quando associados ao álcool (etanol) podem causar a depressão respiratória e morte. O etanol embora tenha efeitos ansiolíticos e sedativos, o potencial tóxico é superior aos benefícios não sendo recomendado como medicamento, e, como constitui um tóxico legal, ou seja, é comercializado livremente (e, infelizmente ainda com propaganda pela mídia), entretanto, o abuso tem provocado acidentes automobilísticos, muitas vezes fatais, além do alcoolismo crônico. Com a oxidação completa do etanol, cada grama de etanol produz 7,1 kcal. Conseqüentemente, cerca de 50% das calorias obtidas pelos alcoólatras são originados do etanol (devido a oxidação), e alguns destes pacientes desenvolvem graves deficiências nutricionais, principalmente de proteínas, vitamina B1, folato, piridoxina, potássio, magnésio, cálcio, zinco e fósforo. O alcoolismo crônico é conceituado como a dependência do etanol, consistindo em uma doença crônica, em que o alcoólatra deseja e consome etanol sem saciedade, tornando-se cada vez mais tolerante, e, quando a ingestão é interrompida, ocorrem sinais e sintomas de abstinência. O alcoolismo pode também desenvolver como uma complicação secundária da depressão, entretanto, 80% dos alcoólatras não tem evidência prévia de distúrbios psiquiátricos significativos (alcoolismo primário). Cerca de um terço dos alcoólatras iniciam ou aumentam o uso e conseqüente abuso de bebidas alcoólicas após os 50 anos (grupo de início tardio), devido também a alguns fatores como: Morte de amigos e/ou cônjuge, aposentadoria, tempo de lazer aumentado, mudança de estado financeiro, principalmente no sexo masculino, mas tem aumentado a incidência de alcoolismo crônico também em mulheres. As pessoas idosas são mais propensas a sofrer mais os efeitos da intoxicação aguda, como perturbação do equilíbrio, alterações da capacidade motora e disfunção cognitiva (alteração da capacidade de aquisição, processamento e recuperação de informação, além de algumas funções lingüísticas). O alcoolismo é quatro vezes mais comum em famílias com uma história de problemas com esta patologia, mesmo se a criança for adotada. E, cerca 50% dos alcoólatras apresentam uma história familiar. A maioria dos viciados não apresenta episódios de perda momentânea da consciência e continua a trabalhar.

6Em gestantes, o etanol pode provocar a Síndrome alcoólica fetal, que consiste em anormalidades faciais, defeitos do septo cardíaco, pequenas anormalidades articulares e dos membros, retardo do desenvolvimento e deficiência mental Não existe virtualmente barreira hematoencefálica para o etanol; acredita-se que a entrada do etanol no cérebro é limitada pelo fluxo sanguíneo cerebral e pela perfusão capilar. Tem sido constatado que o cérebro do adolescente é mais vulnerável ao álcool do que o dos adultos, e, o etanol prejudica a atividade dos receptores do cérebro responsáveis pela memória e aprendizado, fato relacionado com a diminuição de lipídios nas células nervosas cerebrais que, inicialmente é reversível, tornando-se posteriormente irreversível. Pode ocorrer a paralisia muscular periódica e arreflexia devido a hipotassemia, enquanto as deficiências de magnésio podem causar sintomas neurológicos. A deficiência de tiamina pode levar a perda da memória para fatos recentes (de fixação) sendo incapazes de memorizar novos conhecimentos, conhecida como a Síndrome de Korsakoff. E, também devido a deficiência de tiamina pode ocorrer também a Síndrome de Wernicke, que consiste em sintomas neurológicos, principalmente a paralisia do sexto par craniano e ataxia. Nos pacientes dependentes do etanol, e, com deficiência de tiamina que recebem soluções com elevado teor de glicose (sem administrar tiamina) pode desencadear uma Síndrome aguda que alguns autores denominam com o nome de Síndrome de Wernicke-Korsakoff dividindo em dois processos: 1) Encefalopatia de Wernicke correspondendo a associação de confusão mental com nistagmo, oftalmoplegia, e, a ataxia; 2) Síndrome de Korsakoff caracterizada principalmente por confusão mental e confabulação. Portanto, deve-se ter como regra a administração de tiamina (100 mg/dia) antes das soluções de glicose (ou dextrose IV) ou associada à solução em todos os pacientes com risco de abstinência do álcool etílico. A hipocalcemia pode provocar tetania e fraqueza, e, a deficiência de fosfato pode contribuir para a disfunção cerebral, fraqueza dos músculos principalmente respiratórios, disfunção leucocitária e plaquetária As demais patologias relacionadas ao alcoolismo são: Gastrite, hipertensão arterial, gota, hepatite, cirrose, distúrbios neurológicos, e, câncer esofágico, laríngeo, e, hepático. Tem sido verificado o aumento de câncer de mama em mulheres que ingerem mais do que dois drinques por dia. Os sintomas variam diretamente com a velocidade de ingestão. A intoxicação alcoólica aguda grave pode ser fatal, devendo ser considerada emergência médica. Em não-alcoólatras, o coma alcoólico pode desenvolver-se com 400 mg/dl, e, a morte com 500 mg/dl, geralmente, por depressão respiratória e hipotensão. Acredita-se que o etanol isolado ou em combinação com outros agentes é a principal causa de mortes por overdoses tóxicas do que qualquer outra droga. O delirium tremens consiste na manifestação mais alarmante da síndrome de abstinência do etanol, que geralmente surge após dois a quatro dias de abstinência, caracterizada por um despertar agitado, desorientação e confusão global, insônia, delírios e alucinações, freqüentemente, ameaçadoras. Os sintomas iniciais de delirium tremens consistem em hipertensão arterial leve (>140/90 mmHg) associada a taquicardia (>100 batimentos por minuto), irritabilidade progressiva, tremor leve, e, febre baixa (podendo ser >38º C). Enquanto nos casos acentuados são percebidos sinais e sintomas como a confusão profunda, alucinações visuais, táteis ou auditivas, e, sinais graves de hiperatividade do sistema nervoso autônomo incluindo a sudorese e pupilas dilatadas além da febre, e, taquicardia. As convulsões associadas à abstinência do etanol geralmente ocorrem antes de iniciar o delirium tremens, e, durante as 48 horas iniciais. A alucinose alcoólica é relacionada com a abstinência do etanol, e, geralmente, dura semanas ou meses. Na forma grave do delirium tremens, pode ocorrer a psicose alcoólica que, diferentemente da esquizofrenia, pode ocorrer a recuperação completa em até seis semanas.

7Em pacientes acometidos pelo delirium tremens tem sido causas mais freqüentes de óbito a pneumonia, e, a arritmia cardíaca. A principal causa de óbito entre alcoólicos constitui as doenças cardiovasculares, e a segunda causa é o câncer, sendo esta patologia dez vezes mais freqüentes do que na população em geral, nas seguintes regiões: Cabeça, pescoço, esôfago, estômago (cárdia), fígado, pâncreas e mamas. Os benzodiazepínicos são usados para aliviar a síndrome de abstinência aguda, podendo também ser utilizada a clonidina, o propranolol, e, a carbamazepina (Tegretol) utilizando-se em curto prazo. O dissulfiram (Antabuse) (Antietanol) podem ser utilizados com o devido acompanhamento médico, para tornar o consumo de álcool desagradável, entretanto, o tratamento melhor sucedido, geralmente, exige a participação ativa de membros da família, amigos e colegas, com melhor prognóstico para os alcoólatras que ingressam no programa de tratamento antes do início dos distúrbios. A comunidade também tem papel importante na prevenção do alcoolismo, os programas para idosos, igrejas ou escolas comunitárias podem promover atividades educativas e proporcionar apoio social principalmente para idosos. Sintomas da síndrome de dependência do álcool: Aumento da freqüência do ato de beber; Comportamento em busca do álcool; Aumento da tolerância ao álcool; Sintomas repetidos de abstinência; Alívio ou tentativa de evitar os sintomas de abstinência pelo ato de beber; Sensação subjetiva da necessidade de beber. Estimulantes A maioria dos estimulantes do SNC tem poucas indicações terapêuticas, enquanto muitos destes estimulantes são utilizados como tóxicos. De acordo com a ação existem dois grupos de estimulantes do SNC: Estimulantes psicomotores, e, estimulantes psicomiméticos ou alucinógenos. Estimulantes psicomotores que aumentam a atividade motora, diminuem a sensação de fadiga, causam excitação e euforia: Anfetaminas, cocaína, nicotina, cafeína, teobromina, teofilina. Estimulantes psicomiméticos ou alucinógenos que provocam profundas alterações no pensamento e comportamento: Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), fenciclidina, tetraidrocanabinol (THC). Estimulantes psicomotores Anfetaminas As anfetaminas correspondem a um grupo de fármacos derivados da B-fenetilamina que apresentam potente ação simpaticomimética indireta liberando as catecolaminas no SNC (principalmente a dopamina) e inibindo a captação destes neurotransmissores provocando a elevação das pressões sangüíneas sistólica e diastólica, insônia, irritabilidade, tremores, confusão, dependência e outros efeitos adversos graves estudados a seguir. As anfetaminas são indicadas apenas no tratamento da obesidade grave, da Síndrome da deficiência de atenção (caracterizada pela incapacidade da concentração em crianças) e, no tratamento da narcolepsia (síndrome caracterizada por excessiva sonolência diurna). Os derivados da anfetamina usados como inibidores do apetite (que devem utilizados unicamente em caso de obesidade grave sob rigorosa orientação médica) são: Dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina, dietilpropiona, anfepramona, femproporex. No tratamento da narcolepsia e da Síndrome da deficiência de atenção tem sido utilizado o metilfenidato (Ritalina) também sob cuidadosa orientação médica, não devendo ser utilizada por crianças com idade inferior a cinco anos. Embora o mazindol seja um anorexígeno (fármaco que reduz o apetite) não derivado da anfetamina, somente utilizado em caso de obesidade grave pois também tem ações no SNC

8semelhantes à anfetamina inibindo a recaptura de catecolaminas estudos tem revelado que provoca palpitações, vertigem e fraqueza, não sendo descartada a possibilidade de provocar dependência. A anfetamina é chamada de rebite principalmente entre os motoristas que querem ou são obrigados a dirigir durante várias horas seguidas sem descanso. Também é conhecida como “bolinha” por estudantes que passam noites inteiras estudando, ou por pessoas que costumam fazer regimes de emagrecimento sem o acompanhamento médico. As conseqüências do uso deste grupo de drogas surgem horas mais tarde quando a droga já foi eliminada do organismo; se nova dose é administrada as energias voltam embora com menor intensidade. As anfetaminas fazem com que um organismo reaja acima de suas capacidades exercendo esforços excessivos. O usuário ao parar de tomar sente uma grande falta de energia (astenia) ficando bastante deprimido, o que também é prejudicial, pois não consegue nem realizar as tarefas que normalmente fazia antes do uso dessas drogas. Quando utilizada para inibição do apetite, posteriormente, o efeito rebote causa maior apetite do que antes de usar a droga, além de provocar taquicardia e um aumento da pressão arterial e as respectivas complicações. Possui também efeito de dilatação da pupila (midríase), prejudicando a visão para os motoristas, pois à noite ficam mais ofuscados pelos faróis dos carros em direção contrária, o que tem provocado acidentes automobilísticos (muitos acidentes com caminhões acontecem também no início da manhã possivelmente pelo efeito rebote quando diminui a ação da anfetamina surgindo o sono subitamente). Além dos efeitos adversos citados surgem também a irritabilidade e agressividade, levando ao delírio persecutório, pois, acha que estão tramando algo contra o usuário, e, dependendo do excesso da dose e da sensibilidade da pessoa pode aparecer um verdadeiro estado de paranóia e até alucinações. É a psicose anfetamínica. Em casos graves ocorre aumento da temperatura, e, tem sido verificada a degeneração de neurônios no cérebro de forma irreversível. Cocaína A cocaína é pouco utilizada como fármaco-medicamento sendo atualmente raramente usada como anestésico local em cirurgias oculares, nasais e da garganta porque pode provocar arritmias cardíacas devido à interação com os canais de potássio (embora a ação anestésica seja devido ao bloqueio dos canais de sódio) além de provocar hipertensão arterial, excitação, convulsões e dependência. Derivada da Erythroxylon coca, o cloridrato de cocaína tem sido utilizado juntamente com o bicarbonato de sódio devido ao baixo preço deste, formando o crack, entretanto, a dependência tem sido produzida com maior rapidez. A euforia provocada pela cocaína, e, que dura apenas alguns minutos, é um dos motivos que incentivam os usuários que, muitas vezes, não sabem dos efeitos posteriores que levam a depressão e ao anseio por mais cocaína, levando-os a administrar a droga durante vários dias sem se alimentar, devido a perda de controle do indivíduo, descaso por todas as atividades construtivas, comportamento paranóide com alucinações, e, em muitos a ocorrência de distúrbios esquizofrênicos, sendo que na intoxicação aguda, pode ocorrer acidente vascular cerebral, coma, vasculite intracraniana, infarto do miocárdio e morte súbita. A ulceração ou perfuração do septo nasal tem incidência elevada em usuários que utilizam a cocaína intranasal, e, assim como a contaminação por HIV é freqüente em usuários da droga, associada ou não a heroína, por via parenteral. A dependência à cocaína entre as gestantes aumentou atualmente, causando complicações nas crianças como: Retardo do crescimento intrauterino, microcefalia, hemorragia intracraniana, anomalias do trato gastrintestinal e renal, retardo do desenvolvimento juntamente com convulsões. Nicotina O tabaco é uma planta cujo nome científico é Nicotiana tabacum, da qual é extraída uma substância chamada nicotina. Acredita-se que o seu uso surgiu aproximadamente no ano

91.000 a C., nas sociedades indígenas da América Central, em rituais mágicos-religiosos com objetivo de purificar, contemplar, proteger e fortalecer os ímpetos guerreiros, além de acreditar que a mesma tinha o poder de predizer o futuro. Seu uso espalhou-se por todo mundo a partir de meados do século XX, com ajuda de técnicas avançadas de publicidade e marketing, que se desenvolveram nesta época. Os principais efeitos da nicotina no Sistema Nervoso Central são: Elevação leve no humor (estimulação) e diminuição do apetite. A nicotina é considerada um estimulante leve, provocando aumento temporário da pressão arterial, aumento da freqüência cardíaca (devido a estimulação ganglionar) e respiratória. Essa substância, quando usada ao longo do tempo, provoca o desenvolvimento de tolerância e dependência física, constituindo um tóxico legal (pois, é permitida a comercialização). Alguns fumantes, quando suspendem repentinamente o consumo de cigarros, podem sentir desejo incontrolável por cigarro, irritabilidade, agitação, prisão de ventre, dificuldade de concentração, sudorese, tontura, insônia e dor de cabeça. Esses sintomas caracterizam a síndrome de abstinência, desaparecendo dentro de uma ou duas semanas, entretanto, em alguns usuários pode levar maior período de tempo para o desaparecimento desses sintomas. O uso intenso e constante de cigarros aumenta a probabilidade da ocorrência de algumas doenças como por exemplo a pneumonia, câncer (pulmão, laringe, faringe, esôfago, boca, estômago, cérvix, entre outros); aterosclerose, principalmente nas artérias coronárias e dos membros inferiores; angina pectoris; infarto de miocárdio; bronquite crônica; enfisema pulmonar; derrame cerebral; úlcera digestiva. Cerca de 90% dos casos de câncer de pulmão estão relacionados ao tabagismo. Na gestação é perigoso o uso da nicotina também para o feto, pois, provoca aumento do batimento cardíaco, redução do peso do recém-nascido, menor estatura (retarda o desenvolvimento fetal e na infância), além de alterações neurológicas importantes. O risco de abortamento espontâneo, entre outras complicações durante a gravidez é maior nas gestantes que fumam. Durante a amamentação, as substâncias tóxicas do cigarro são transmitidas para o bebê também através do leite materno. Os filhos de pais fumantes apresentam uma incidência cerca de três vezes maior de infecções respiratórias (bronquite, pneumonia, sinusite) do que filhos de pais não fumantes. Embora alguns fumantes utilizem os cigarros “com baixos teores de alcatrão” com menos teores de alcatrão e de nicotina do que os cigarros convencionais, não conseguem qualquer ganho efetivo de segurança porque estes fumantes inalam mais e fumam mais cigarros provocando aumento da exposição ao monóxido de carbono na fumaça, fator que tem contribuído para maior incidência da doença vascular e da cardiopatia. Além da nicotina e do monóxido de carbono, o fumo também possui alcatrão e substâncias irritantes como o NO2 e o formaldeído, e, principalmente o alcatrão é responsável também pela incidência de bronquite crônica, e, pelo elevado risco de câncer devido conter hidrocarbonetos carcinogênicos. Cafeína A cafeína que, embora não seja um tóxico, é o estimulante mais consumido a nível mundial existente em concentrações elevadas no café, mas é também encontrada no chá, alguns refrigerantes, e, no chocolate. A cafeína tem indicação terapêutica para diminuir a fadiga e aumento do estado de alerta mental, pois, estimula o córtex e outras áreas cerebrais. Tem ação também benéfica sobre a musculatura lisa dos bronquíolos provocando o relaxamento. Entretanto ocorrendo consumo excessivo da cafeína pode provocar o aumento da pressão arterial, insônia, ansiedade, irritabilidade, e, tremores, além de predispor à Osteoporose levando ao aumento da reabsorção óssea. Em caso mais graves de excesso do consumo de cafeína pode ocorrer arritmias cardíacas. Embora a possibilidade de provocar dependência pela cafeína seja fraca, indivíduos que consomem seis ou mais xícaras de café diariamente sentem irritabilidade, letargia e cefaléia quando suspendem o uso subitamente.

10 Opióides. As drogas opiáceas ou simplesmente opiáceos, são oriundas do ópio, extraída da papoula Papayer somniferum. Podem ser opiáceos naturais quando não sofrem nenhuma modificação (morfina, codeína) ou opiáceos semi-sintéticos quando são resultantes de modificações parciais das substâncias naturais (como é o caso da heroína). Os derivados da planta ópio correspondem a mais de 20 alcalóides. A palavra ópio vem do grego que significa suco. A palavra morfina origina da mitologia grega onde Morfeu é o deus dos sonhos. A heroína, a morfina e a codeína são os opióides (ou opiáceos) mais utilizados. Outros derivados da morfina incluem: Meperidina – fentanil – alfentanil – buprenorfina. Os medicamentos do grupo dos opióides são também denominados de analgésicos narcóticos ou analgésicos opióides possuem a ação de deprimir o SNC, e, de inibir os impulsos dolorosos. Assim, todas as drogas tipo opiáceo ou opióide têm basicamente os mesmos efeitos no SNC, ou seja, diminuem a sua atividade. As diferenças ocorrem mais num sentido quantitativo, isto é, são mais ou menos eficientes em produzir os mesmos efeitos; tudo fica então sendo principalmente uma questão de dose. Assim temos que todas essas drogas produzem uma analgesia e uma hipnose (aumentam o sono): daí receberam também o nome de narcóticos que significa exatamente as drogas capazes de produzir estes dois efeitos: Sono e diminuição da dor, também denominadas de drogas hipnoanalgésicas. A principal indicação terapêutica da morfina corresponde ao alívio da dor quando não há sucesso com os analgésicos não-opióides, como nas dores crônicas terminais (cânceres metastáticos), dor aguda do pré e pós-operatório imediato de laparotomias, toracotomias e queimaduras extensas, pois, causa tolerância, dependência física e química, sendo cada vez mais necessárias doses maiores para se obter o mesmo efeito. Além de deprimir os centros da dor, da tosse e da vigília (o que causa sono) todas estas drogas em doses um pouco maior que a terapêutica acabam também por deprimir outras regiões do nosso cérebro como, por exemplo, os que controlam a respiração, os batimentos do coração e a pressão arterial. Outro problema com estas drogas é a facilidade com que elas levam à dependência, ficando as mesmas como o centro da vida das vítimas. E quando estes dependentes, por qualquer motivo, param de tomar a droga, ocorre um violento e doloroso processo de abstinência, com náuseas e vômitos, diarréia, cólicas intestinais, lacrimejamento, corrimento nasal, que pode durar até 8-12 dias. Os intestinos também podem ficar paralisados como conseqüência a pessoa que abusa destas drogas podem apresentar constipação intestinal. É baseado neste efeito que os opiáceos são usados terapeuticamente como antidiarréicos. Todas estas drogas narcóticas levam à tolerância, ou seja, como o dependente destas não mais consegue se equilibrar sem sentir os seus efeitos, precisa tomar cada vez doses maiores, se enredando cada vez mais em dificuldades, pois para adquiri-las é preciso cada vez mais recursos financeiros. Os opióides devido ao uso geralmente injetável tem provocado abscessos cutâneos, artrite séptica, celulite, e, tromboflebites predispondo a infecções graves que tem causado septicemia e endocardite bacteriana, principalmente pelo Staphylococcus aureus, assim como pelo HIV e hepatite a vírus. A constrição pupilar (miose) é característica, e, em doses excessivas provocam cianose, angústia respiratória, edema pulmonar, edema cerebral, coma e evoluir para a morte. A heroína consiste num derivado semi-sintético da morfina. Nos Estados Unidos, 3% a 4% dos adultos jovens, na faixa etária de 18 a 25 anos, já tiveram alguma experiência com a heroína, sendo três vezes mais freqüentes em homens do que em mulheres. A heroína produz dependência mais rapidamente do que a cocaína.

11Canábis Maconha. O nome maconha corresponde às folhas e flores secas preparadas como mistura para fumo da Cannabis sativa. O haxixe constitui a resina extraída. O bebedor de haxixe tem origem no árabe hassasin ou hashsahashin o que correspondia ao individuo que pertencia à seita xiita, no século XII, e, eliminava os líderes oponentes por meio dissimulado utilizando drogas (envenenamento), e, disfarces além de punhaladas pelas costas dando origem também a palavra ‘assassino’. Os usuários deste tóxico buscam a sensação de relaxamento e bem estar semelhante ao efeito do etanol, enquanto os sons e as visões parecem ser mais intensos. A delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC) é um dos principais dos 400 compostos existentes na Cannabis sativa que provoca sonolência, desatenção, diminuição na capacidade de dirigir veículos devido comprometer a coordenação motora, diminuição da capacidade de memorizar fatos novos, perda do interesse nos objetivos e ideais da comunidade, e, mesmo em usuários ocasionais, pode provocar distúrbios emocionais graves, episódios agudos de pânico, distorções da imagem corporal, reações paranóides que têm provocado agressões seguidas de invalidez ou mortes em vítimas de assaltos. Observam-se também, entre os efeitos, a catalepsia, que consiste na retenção de posturas imóveis fixas, e, o aspecto característico de “olhos injetados de sangue”, nos fumantes da maconha, devido a vasodilatação acentuada nos vasos da esclerótica e conjuntiva. Em homens, tem sido verificada a redução dos níveis plasmáticos de mais de 50% da testosterona assim como da contagem de espermatozóides, em indivíduos que fumam dez ou mais cigarros por semana, provocando conseqüentemente a impotência sexual e a esterilidade. Os usuários da maconha ou haxixe com predisposição genética à esquizofrenia podem ser acometidos pela doença mental que apresenta maior incidência em pessoas com a idade entre 15 e 24 anos. Alucinógenos LSD (dietilamida do ácido lisérgico) O LSD é o alucinógeno mais utilizado e o mais potente dos alucinógenos. Por mecanismo ainda desconhecido, provoca alucinações principalmente visuais, com humor variável e lábil, causando inicialmente euforia e autoconfiança, e, posteriormente depressão e pânico. O nistagmo, ataxia, parestesias e fala indistinta são comuns. Ocorre aumento da pressão arterial e da freqüência cardíaca. Pode também ocorrer episódios psicóticos prolongados, inclusive dias ou semanas após a última ingestão, pode ocorrer o “flash-backs” que consiste no reaparecimento das alucinações ou distorções vivenciadas durante a última crise. O comportamento pode ser hostil ou mesmo agressivo, com posterior amnésia para os fatos. MDMA (MetilenoDioxoMetAnfetamina), conhecido popularmente como ÊXTASE foi sintetizado e patenteado pelo Laboratório Merck em 1914, inicialmente como moderador de apetite. É uma droga de uso relativamente recente e esporádico no Brasil. Além de seus efeitos alucinógenos, caracterizados por alterações na percepção do tempo, diminuição da sensação de medo, ataques de pânico, psicoses e alucinações visuais, provoca efeitos estimulantes como o aumento da freqüência cardíaca e da pressão arterial, boca seca, náusea, sudorose e euforia. Em resumo, o MDMA é a droga que, além de produzir alucinações, pode também produzir um estado de excitação, o que é duplamente perigoso, e, seus efeitos psíquicos não diferem muito dos do LSD. SOLVENTES E INALANTES Consiste nos compostos químicos que são voláteis à temperatura ambiente, e, produzem alterações da consciência. Os principais inalantes são: Tolueno (cola de avião) – querosene – gasolina – tetracloreto de carbono – nitrito de amila – óxido nitroso.

12A palavra solvente significa substância capaz de dissolver outras substâncias, e, inalante é toda substância que pode ser inalada, isto é, introduzida no organismo através da aspiração pelo nariz ou boca. Geralmente, todo o solvente é uma substância altamente volátil, isto é, se evapora muito facilmente sendo daí que pode ser facilmente inalada. Outra característica dos solventes ou inalantes é que muitos deles (mas não todos) são inflamáveis. Muitos produtos comerciais, como esmaltes, colas, tintas, thinners, propelentes, gasolina, removedores, vernizes, etc, contém estes solventes. Eles podem ser aspirados tanto involuntariamente (por exemplo, trabalhadores de indústrias de sapatos ou de oficinas de pintura, o dia inteiro expostos ao ar contaminado por estas substâncias) ou voluntariamente. Todos estes solventes ou inalantes são substâncias pertencentes a um grupo químico chamado de hidrocarbonetos. Um produto muito conhecido é o "cheirinho" ou "loló" ou ainda o "cheirinho da loló". Este é um preparado clandestino (isto é, fabricado não por um estabelecimento legal) à base de clorofórmio mais éter, e, utilizado somente para fins de abuso sendo que o início dos efeitos, após a aspiração é bastante rápido, levando segundos a minutos no máximo, sendo que em 15-40 minutos já desaparecem; assim o usuário repete as aspirações várias vezes para que as sensações durem mais tempo. Quando estes "fabricantes" não encontram uma daquelas duas substâncias eles misturam qualquer outro “produto” em substituição com possíveis conseqüências mais graves. O denominado lança-perfume (ou apenas “lança”) corresponde ao líquido que vem em tubos, e, usados principalmente em carnaval contendo cloreto de etila ou cloretila que, muitas vezes, é contrabandeado de outros países sul-americanos. Os efeitos dos solventes vão desde uma estimulação inicial seguindo-se uma depressão, podendo também aparecer processos alucinatórios. Alguns autores afirmam que os efeitos dos solventes (qualquer que seja ele) lembram aqueles do álcool sendo, entretanto, que este último não produz alucinações, fato bem descrito para os solventes. Dentre esses efeitos dos solventes o mais predominante é a depressão. Os principais efeitos dos solventes são caracterizados por uma depressão do cérebro, e, de acordo com o aparecimento dos efeitos após inalação de solventes, eles foram divididos em quatro fases: 1) Fase de excitação (que é a desejada levando a euforia), com aparência excitada, ocorrendo tonturas e perturbações auditivas e visuais. Mas pode também aparecer náuseas, espirros, tosse, muita salivação, e, rubor facial. 2) Fase da depressão do cérebro começa a predominar, com a pessoa ficando em confusão, desorientada, voz meio pastosa, visão embaçada, perda do autocontrole, cefaléia, palidez, podendo provocar alucinações visuais e/ou auditivas. 3) A depressão se aprofunda com redução acentuada do alerta, incoordenação ocular (não consegue mais fixar os olhos nos objetos), incoordenação motora com marcha vacilante, a fala é afetada, além dos reflexos deprimidos. 4) A quarta fase consiste na depressão tardia, podendo levar à inconsciência, hipotensão arterial, sonhos estranhos, e, convulsões. Esta fase ocorre com freqüência entre aqueles usuários que usam saco plástico, e, após um certo tempo já não conseguem afastá-lo do nariz, e, assim a intoxicação torna-se muito perigosa, podendo mesmo levar ao coma e morte. Finalmente, sabe-se que a aspiração repetida, crônica, dos solventes pode levar a destruição de neurônios provocando lesões irreversíveis do cérebro. O uso crônico tende a causar apatia, dificuldade de concentração e déficit de memória. Tem sido relatada a morte súbita devido ao uso deste grupo de drogas associadas aos exercícios físicos, devido à adrenalina liberada que leva o organismo humano a esforço físico superior a capacidade cardíaca, podendo também ser provocada por obstrução das vias aéreas. Os solventes quando inalados cronicamente podem levar a lesões da medula óssea provocando a anemia aplásica, e, lesões nos rins, fígado e nervos periféricos.

13ESTERÓIDES ANABOLIZANTES Os esteróides anabolizantes, mais conhecidos apenas com o nome de anabolizantes, são drogas relacionadas ao hormônio masculino (testosterona) produzido pelos testículos. Os anabolizantes possuem vários usos clínicos, nos quais sua função principal é a reposição da testosterona nos casos específicos sob orientação médica. Devido a propriedade de aumentar os músculos, são muito procurados por atletas ou pessoas que querem melhorar a performance e a aparência física, sem a respectiva orientação especializada, tem provocado distúrbios para a saúde do usuário, geralmente, do sexo masculino, na faixa etária dos 18 aos 34 anos. Ainda não foi demonstrado qualquer melhora da capacidade cardiovascular em atletas com estas drogas. Alguns dos principais efeitos do abuso dos esteróides anabolizantes são: tremores, variação do humor com irritabilidade e crises de agressividade, confusão mental, problemas psicológicos, acne severa, retenção de líquidos, dores articulares, aumento da pressão arterial, HDL baixo, icterícia e tumores no fígado. Inclusive tem sido relatados casos de AIDS, e, hepatite devido ao uso de seringas contaminadas por mais de um usuário. No homem podem ocorrer a diminuição do tamanho dos testículos, a redução da contagem de espermatozóides, a impotência, infertilidade, calvície, desenvolvimento de mamas, dificuldade ou dor para urinar, e, aumento da próstata. Na mulher pode provocar o crescimento de pêlos faciais, alterações ou ausência de ciclo menstrual, aumento do clítoris, voz grossa, diminuição de seios. E, no adolescente pode ocorrer maturação esquelética prematura, puberdade acelerada levando a um crescimento raquítico.

ANTÍDOTOS

Os antídotos também denominados destoxificantes consistem em agentes utilizados principalmente no tratamento de intoxicação ou envenenamento causados pela ingestão de fármacos, venenos ou outros produtos químicos ou no tratamento de distúrbios fisiológicos diversos. A maioria das intoxicações é provocada pelos próprios pacientes e resultam de álcool e fármacos como analgésicos, antipiréticos, ansiolíticos, hipnóticos, antidepressivos e neurolepticos. Os são divididos em três grupos: antídotos farmacológicos específicos - antídotos farmacológicos inespecíficos - agentes adsorventes Os antídotos farmacológicos específicos são os mais usados, e, consistem em agentes utilizados no tratamento de intoxicações causadas por substancias especificas. Os antídotos farmacológicos específicos mais usados são: Flumazenil – nalorfina - naloxona – naltrexona – acetilcisteína – pralidoxima – atropina – protamina – etanol – anti-histamínicos – folinato de cálcio – sulfato cúprico – fisostigmina - neostigmina Flumazenil. Em casos de superdosagem de benzodiazepínicos ou para reverter a ação sedativa destes fármacos administrados durante a anestesia, utiliza-se o antagonista do benzodiazepínicos denominado flumazenil (Lanexat) administrado por via endovenosa por médico anestesista ou experiente. O flumazenil atua rapidamente, entretanto sua ação dura cerca de duas horas, podendo retornar a sonolência do paciente devido ao efeito do benzadiazepínico, podendo ser necessárias doses adicionais. Raramente podem ocorrer convulsões com o uso de flumazenil, sendo relatados casos de convulsões em pacientes que recebem antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina (Tryptanol) e imipramina (Tofranil). Nalorfina (Cloridrato de nalorfina) – Naloxona (Narcan) – Naltrexona (Revia). Consistem em antídotos dos narcóticos opióides que incluem a morfina e os derivados. A naloxona também é o fármaco de escolha para reverter a depressão respiratória causada por hipnoanalgésicos, inclusive em recém-nascidos devido ao uso morfina ou seus derivados pela mãe durante o trabalho de parto. A naloxona possui a ação curta (cerca de 50 minutos), enquanto a naltrexona possui ação prolongada (cerca de quatro horas).

14A acetilcisteína é o antídoto para a intoxicação provocada pelo paracetamol. A atropina é utilizada no tratamento de intoxicação por inibidores da enzima acetilcolinesterase. A protamina (Protamina 1.000) é o antídoto da heparina, utilizada quando é necessário inativar a ação da heparina (a heparina é uma substancia fortemente ácida, enquanto a protamina é fortemente básica), provocando a dissociação do complexo heparina-antitrombina III, o que resulta na perda da atividade anticoagulante da heparina O etanol é utilizado como fármaco na intoxicação provocada pelo metanol, pois, o etanol retarda a velocidade de formação de metabólitos tóxicos do metanol. Os anti-histamínicos são antídotos para a histamina e histamínicos. O folinato cálcico constitui o antídoto dos antagonistas do ácido fólico como o metotrexato. O sulfato cúprico é o antídoto do fósforo. A fisostigmina é utilizada no tratamento da superdosagem de fármacos com atividade anticolinérgica, por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e antidepressivos tricíclicos. A neostigmina (Prostigmine),é usada como antídoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina). A piridostigmina (Mestinon), derivado do metilpiridínio, consiste em outro inibidor da acetilcolinsterase com duração de ação 3 a 6 horas, portanto, maior do que a neostigmina e a fisostigmina, também é utilizado no tratamento da miastenia grave e como antídoto de agentes bloqueadores neuromusculares. A pralidoxima (Contrathion), é utilizada como antídoto de inseticidas e pesticidas para reativar as colinesterases inibidas pelos organofosforados inibidores da colinesterase, consiste em um composto piridínico sintético, com a capacidade de deslocar o organofosforado através da fosforilação do inseticida ou composto relacionado, se a pralidoxima for utilizada dentro de pouco tempo após o uso do organofosforado, revertendo os efeitos dos inseticidas, como os efeitos sistêmicos do isofluorato, exceto os efeitos no SNC. A pralidoxima deve ser usada somente em conjunção com a atropina, após oxigenação adequada. Os antídotos farmacológicos inespecíficos mais utilizados são: O sulfato de magnésio utilizado no tratamento da hipomagnesemia. A amifostina (Ethyol) empregada como redutor dos efeitos tóxicos provocados pelo tratamento do câncer (quimioterapia) com ciclofosfamida, mitomicina C ou cisplatina. A amifostina protege as células normais de diversos tecidos (exceto da medula espinhal e do cérebro), sem proteger as células malignas. O xarope de ipeca é utilizado como emético no tratamento de superdose medicamentosa e em alguns casos de envenenamento. Eméticos são os fármacos que provocam o vômito e atuam diretamente na zona desencadeadora e quimiorrecptora na medula, e, seus efeitos são intensificados se o paciente ingerir simultaneamente 200 a 300 ml de água. Não se deve confundir o xarope de ipeca com o extrato fluido de ipeca que é 14 vezes mais potente e pode causar mortes. Os eméticos são contra-indicados nos seguintes casos: Pacientes inconscientes ou semicomatosos; paciente que tenha ingerido substância corrosiva como ácidos ou bases fortes e/ou destilados do petróleo, como gasolina e querosene e/ou óleos voláteis; pacientes que tenham ingerido estimulantes do sistema nervoso central. Os principais antídotos considerados como agentes adsorventes, fármacos utilizados como adjuvantes no tratamento do envenenamento agudo porque reduzem a absorção de alguns fármacos, são: A atapulgita ativada que tem altas propriedades absorventes e adsorventes, usada para adsorver alguns alcalóides, corantes, odores, toxinas, bactérias e vírus. O antídoto universal consiste na mistura de partes de carvão ativado, uma parte de óxido de magnésio, e, uma parte de ácido tânico, e, tem sido em circunstâncias emergenciais. Os agentes quelantes também denominados antagonistas de metais, utilizados principalmente no tratamento do envenenamento por metais pesados, consistem em compostos quimicamente estáveis, solúveis em água e não-iônicos, que formam complexos solúveis ou quelantes com com íons metálicos e promovem a excreção dos metais pelos rins em forma relativamente atóxica. Os agentes quelantes disponíveis são:

15A deferoxamina (Desferal) utilizada como adjuvante no tratamento da intoxicação por ferro e/ou por alumínio. A penicilamina (Cuprimine), fármaco usado também no tratamento da Artrite Reumatóide, é um antídoto utilizado no tratamento da intoxicação por metal pesado.

FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA

Resumo sobre a Epilepsia A epilepsia é considerada o mais freqüente transtorno neurológico sério, atingindo 50 milhões de pessoas no mundo, 40 milhões delas em países em desenvolvimento, e, importante problema de saúde pública. Sua incidência nos países em desenvolvimento é o dobro da dos países desenvolvidos. As altas taxas de incidência nos países em desenvolvimento são, em grande medida, atribuíveis a causas parasitárias (principalmente a neurocisticercose), infecções intracranianas virais ou bacterianas, toco-traumatismo, traumatismos cranianos, e, doenças cerebrovasculares. Embora seja um problema predominantemente tratável, nestes países a maioria dos pacientes permanece sem tratamento. Provavelmente uma das principais causas para isto seja o estigma que atinge as pessoas com a doença. De um modo geral, a doença afeta cerca de 0,5% a 1% da população, e, a terapia farmacológica é eficaz em 70 a 80% dos casos. Cerca de 30% dos casos a origem é genética, e, embora muitas vezes a causa não seja conhecida, pode ser provocada após lesão cerebral, como traumatismo, infecção ou crescimento de tumor, podendo também ser causada por outros tipos de doenças neurológicas. A depressão é o sintoma psiquiátrico mais freqüente nos pacientes com epilepsia. Estudos epidemiológicos indicam 29% de prevalência de depressão em pacientes com epilepsia contra 9% na população geral. A epilepsia consiste em descargas neuronais episódicas que, quando associadas a alta freqüência de impulsos, provocadas por um grupo de neurônios no cérebro pode provocar a convulsão. A doença afeta cerca de 0,5% a 1% da população, e, a terapia farmacológica é eficaz em 70 a 80% dos casos. Cerca de 30% dos casos a origem é genética, e, embora muitas vezes a causa não seja conhecida, pode ser provocada após lesão cerebral, como traumatismo, infecção ou crescimento de tumor, podendo também ser causada por outros tipos de doenças neurológicas. Os sintomas da epilepsia variam desde um breve lapso de atenção até uma crise convulsiva, dependendo do local da descarga primária, e, a extensão de sua propagação. Enquanto alterações no córtex motor provocam convulsões, o comprometimento do hipotálamo causa descarga autônoma periférica, e, lesão da formação reticular, na parte superior do tronco cerebral pode levar a perda da consciência. Estudos indicam que cerca de três quartos das pessoas que desenvolvem epilepsia podem se tornar livres de crises através do uso de drogas antiepilépticas. Não se deve confundir o parkinsonismo com a epilepsia. O parkinsonismo refere-se a uma síndrome reversível em curto prazo de modo semelhante à Doença de Parkinson, mas, trata-se de efeito colateral de alguns fármacos, sendo geralmente reversível com a suspensão do medicamento. Embora ainda não estejam bem esclarecidos os fundamentos neuroquímicos da descarga anormal, possivelmente encontra-se associada a um aumento da transmissão dos aminoácidos excitatórios, e/ou ao comprometimento da transmissão inibitória, assim como pode estar relacionada às propriedades elétricas das células afetadas, provocando freqüentemente a elevação de glutamato nas áreas que circundam um foco epiléptico. Pois, o glutamato é o mais importante neurotransmissor que provoca a excitação no SNC. Torna-se importante reconhecer os diferentes tipos de crises epilépticas porque um fármaco indicado para determinado tipo de crise pode ser ineficaz ou agravar outro tipo de crise epiléptica. A Comissão de Classificação e Terminologia da Liga Internacional contra a

16Epilepsia, em 1981, classificou, clinicamente, a epilepsia é classificada de acordo com as crises epilépticas, sendo dividida em três categorias principais: 1) Crises Epilépticas Parciais ou focais ou localizadas; 2) Crises Epilépticas Generalizadas; 3) Crises epilépticas não-classificadas. Sendo que estas categorias se subdividem: 1) As Crises Epilépticas Parciais – constituem as crises convulsivas parciais sendo que os sintomas de cada tipo de crise dependem do local da descarga neuronal, e, da extensão com a qual é distribuída a atividade elétrica para os outros neurônios do cérebro. As Crises Epilépticas Parciais podem ser subdivididas em Parciais Simples e Parciais Complexas. Parciais Simples - quando ocorre a atividade anômala de um único membro ou grupo muscular, não ocorrendo a perda da consciência, e, podendo ocorrer em qualquer idade (também denominada epilepsia jacksoniana), sendo provocadas por um grupo de neurônios hiperativos localizados em um único local do cérebro, e, com atividade elétrica também anômala mas que não se distribui para outras regiões. Parciais Complexas - quando ocorre perda da consciência, disfunção motora, distorção mental podendo ocorrer alucinações (também chamada epilepsia psicomotora). Como as crises parciais complexas geralmente levam à perda da consciência desde o início, tem sido denominada de “pseudo-ausência” ou “ausência temporal”. Cerca de 80% dos pacientes deste grupo iniciam as crises antes da idade de 20 anos. Podem se iniciar como um aviso ou aura. O aviso pode ser uma sensação de sonho, de medo, opressão no estomago que sobe para a garganta, e/ou ouvir sons, sentir cheiros e gostos estranhos e outras que o paciente é incapaz de descrever com precisão. A essas sensações seguem-se perdas de contato com o meio ambiente, aumento da salivação, movimentos de mastigação, de marcha e/ou movimentos com as mãos, e, perda de urina. 2) As Crises Epilépticas Generalizadas – Embora de início local, as descargas elétricas distribuem-se rapidamente em ambos os hemisférios cerebrais, geralmente com perda imediata da consciência sendo as crises convulsivas ou não-convulsivas. As Crises Epilépticas Generalizadas são classificadas em: Tônico-clônica ou grande mal; Ausência ou pequeno mal; Mioclônica; Crises febris; Estado epiléptico. Tônico-clônica ou grande mal – Constitui a forma de epilepsia mais comum e considerada a mais dramática, provocando além da perda da consciência a contração de toda a musculatura chamada de fase tônica devido ao espasmo extensor. Nesta fase ocorrem freqüentemente apnéia, micção, defecação e salivação, durando cerca de 30 segundos. Em seguida ocorre a fase clônica caracterizada por abalos musculares com a duração de cerca de 2 minutos. Posteriormente, o indivíduo permanece inconsciente por mais alguns minutos, e, de modo gradual recupera-se confuso e exausto chamado o período pós-ictal. A palavra icto é originada do latim ictus que significa convulsão, crise, golpe ou ataque súbito. Os traumatismos cranioencefálicos, principalmente as feridas penetrantes predispõem ao risco de desenvolvimento de epilepsia com a forma tônico-clônica. Ausência ou pequeno mal – Ocorre mais freqüentemente em crianças, principalmente entre a idade de 3 a 5 anos, permanecendo, muitas vezes até a adolescência, caracterizada pela interrupção súbita do que o paciente está fazendo, como interromper a fala no meio de uma frase, apresentar o olhar fixo, e, o rápido piscar dos olhos, durando cerca de 3 a 5 segundos, seguida de amnésia relacionada ao episódio. As crises podem se repetir várias vezes em um mesmo dia, e, são facilitadas pela hiperpnéia. Mioclônica – São consideradas crises raras, geralmente resultantes de dano neurológico adquirido e permanente provocados pela hipóxia, uremia, encefalite, envenenamento por medicação. Podendo apresentar em qualquer idade, caracterizam-se por curtos episódios de contrações musculares que podem se repetir muitos minutos. Crises febris – Constituem as convulsões tônico-clônicas generalizadas de curta duração associadas às crises febris que ocorrem em crianças entre 3 meses e 5 anos de idade (a incidência é de 2 a 4% das crianças), sendo benignas e não levam ao óbito, nem à lesão neurológica ou outro dano ou alteração do aprendizado, e, na maioria dos casos não

17necessitam de tratamento farmacológico embora as crises assustem aos pais ou observadores. Entretanto, o tratamento com fármacos deve ser indicado principalmente com a maior recorrência das crises, com idade inferior a 18 meses, com anormalidade neurológica significativa, e, aos pacientes que apresentarem crises com a duração de mais de 15 minutos, devendo prosseguir com este tratamento até 2 anos após a última crise ou até a idade de seis anos, a critério médico. Estado epiléptico – Corresponde a uma emergência médica porque pode levar a morte neuronal e/ou ao óbito devido à descarga elétrica repetida. Caracteriza-se pela sucessão de crises convulsivas sem que o paciente recupere a consciência nos intervalos, podendo ser provocada pela suspensão súbita do uso de fármacos antiepilépticos. 3) Crises Epilépticas não-classificadas – Algumas crises epilépticas não são classificadas nas formas acima, entretanto, são que apresentam menor incidência. FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS Atualmente, acredita-se que os fármacos antiepilépticos atuem através de três mecanismos: 1 – Inibindo a função dos canais de sódio o que reduz a excitabilidade elétrica das membranas celulares (Fenitoína – carbamazepina – oxcarbazepina – lamotrigina). 2 – Potencializando a ação pós-sináptica do GABA levando à inibição sináptica mediada pelo GABA (ácido amino-butírico) e conseqüente inibindo a transmissão neuronal ( Fenobarbital – barbexaclona – primidona – ácido valpróico – clonazepam – diazepam – gabapentina – vigabatrina ). 3 – Inibindo os canais de cálcio do tipo T (Etossuximida – trimetadiona). Existem fármacos mais recentes em que os mecanismos ainda não foram esclarecidos. Os fármacos antiepilépticos são indicados para suprimir ou reduzir a incidência das crises de acordo com cada tipo de crise. Geralmente é utilizado no início um único fármaco podendo ser acrescentado posteriormente um segundo fármaco sem caso de ineficácia ou sinais de toxicidade. O diazepam, embora seja importante pela via parenteral em caso do mal epiléptico, é ineficaz por via oral no tratamento da epilepsia. Assim, podemos selecionar os fármacos antiepilépticos de acordo com as indicações terapêuticas: Tipos de epilepsia Fármacos preferidos

(Os nomes entre parênteses e em itálico correspondem aos nomes comerciais)

Fármacos alternativos

Parciais Simples Fenitoína (Hidantal) (Epelin); Carbamazepina (Tegretol); Oxcarbazepina (Auran) (Trileptal)

Fenobarbital (Gardenal); Primidona; Barbexaclona (Maliasin)

Parciais Complexa Fenitoína; Carbamazepina Primidona; Lamotrigina (Lamictal); Vigabatrina (Sabril); Topiramato (Topamax); Gabapentina (Neurontin) (Progresse)

Tônico-clônica Fenitoína; Carbamazepina Fenobarbital; Primidona; Ácido Valpróico (Depakene) (Valpakine) Lamotrigina (Lamictal); Vigabatrina (Sabril);

Ausência Etosuximida Ácido Valpróico; Clonazepam (Rivotril)

Mioclônica Ácido Valpróico; Clonazepam Crises febris Fenobarbital Primidona Estado epiléptico Fenitoína; Diazepam (Valium) Fenobarbital

18FENITOÍNA (Hidantal) (Epelin) Ações: Pertence ao grupo das hidantoínas (sendo a mais importante) que são ácidos livres insolúveis em água. É também denominada difenil-hidantoína, age sobre o córtex motor inibindo a crise convulsiva através da inibição da função dos canais de sódio. Continua sendo usada de modo eficaz nas crises parciais e generalizada, entretanto, não deve ser usada nas crises de ausência, podendo agravar o quadro clínico. É muito usada em Unidades de Terapia Intensiva, como primeira escolha, na profilaxia e tratamento da convulsão, inclusive em pós-operatório neurocirúrgico, e, traumatismos cranianos graves, pois reduz também o consumo de oxigênio, e, devido ao efeito imediato (por via endovenosa), ausência de efeito sedativo (importante vantagem em relação ao Fenobarbital), fácil controle através de dosagens séricas. A fenitoína também é usada como fármaco antiarrítmico. Absorção, metabolismo e vias de administração: A administração crônica deve ser por via oral, sendo a absorção lenta, mas a distribuição é rápida levando a concentrações cerebrais elevadas. É biotransformada por hidroxilação hepática. A farmacocinética da fenitoína é considerada imprevisível, assim, a meia-vida plasmática que de cerca de 20 horas, aumenta à medida que é aumentada a dose, e, o aumento de 50% na dose pode elevar a concentração de fenitoína em mais de quatro vezes. Portanto, a dose necessária para o uso diário varia bastante, devendo ser ajustada de acordo com cada paciente. A fenitoína é administrada por via oral ou endovenosa, não devendo ser administrada por via intramuscular porque pode provocar necrose muscular, e, não deve ser também administrada por via subcutânea. Recomenda-se evitar a diluição da fenitoína devido à possibilidade de precipitar em qualquer tipo de diluente, embora alguns autores sugiram a diluição apenas em soro fisiológico 0,9%, se necessário. Reações adversas: Embora a meia-vida seja de 24 horas, pode levar à toxicidade devido ao aumento das doses. Náuseas e vômitos são comuns, pode ocorrer nistagmo, e, ataxia. O tratamento não deve ser interrompido subitamente. Não é recomendada em casos de gravidez, lactação, hipersensibilidade à fenitoína, e, insuficiência cardíaca grave. Na criança é mais freqüente a hiperplasia gengival, devendo-se manter rigorosa higiene oral para evitar a inflamação secundária. Causa efeitos teratogênicos no feto. Interações farmacológicas: Como a fenitoína induz o sistema 450, leva ao aumento no metabolismo de outros fármacos antiepilépticos, anticoagulantes, anticoncepcionais orais, quinidina doxiciclina, ciclosporina, metadona e levodopa. Alguns fármacos como o Cloranfenicol, dicumarol, cimetidina, sulfonamidas, e, a isoniazida usados de modo crônico inibem o metabolismo aumentando a concentração de fenitoína no plasma. Cerca de 80 a 90% da fenitoína absorvida encontra-se ligada à albumina. Alguns fármacos inibem esta ligação podendo causar o aumento da concentração de fenitoína livre como a fenilbutazona, os salicilatos e o valproato que inibem a ligação da fenitoína com a albumina, o que pode intensificar o efeito, mas, de modo imprevisível porque a fenitoína livre pode diminuir mais rapidamente, pois, leva também ao aumento da depuração hepática. A carbamazepina e o fenobarbital podem diminuir também a concentração sérica da fenitoína, e, outras drogas, principalmente, quando ingeridas por períodos prolongados como o ácido fólico, e, o uso do etanol. CARBAMAZEPINA (Tegretol) (Tegretard) (Furosix) Ações: Pertence ao grupo das dibenzazepinas que são compostos tricíclicos parecidos quimicamente com a imipramina. Inibe a função dos canais de sódio o que reduz a excitabilidade elétrica das membranas celulares, e, conseqüentemente, inibe a geração de potenciais repetitivos no foco epiléptico. Considerada de primeira escolha em todas crises parciais simples e complexas. É também útil no tratamento da neuralgia do trigêmio e glossofaríngea, e, usada em alguns casos de distúrbios maníacos-depressivos, diabetes insípido, e, soluços incoercíveis. Absorção, metabolismo e vias de administração: Embora lentamente absorvida por via oral, devido à elevada lipossolubilidade penetra rapidamente no cérebro. As enzimas que biotransformam os fármacos no fígado (inclusive do sistema P-450) são induzidas pela

19carbamazepina, o que diminui a sua meia-vida com o uso crônico, levando também ao aumento do metabolismo de outras medicações antiepilépticas. A via de administração é oral. Reações adversas: Sendo irritante para a mucosa gástrica, pode provocar náuseas e vômitos. Pode também provocar a retenção de água, embora seja relativamente baixa a incidência de efeitos colaterais cardiovasculares e gastrintestinais. Com o uso crônico, pode causar sonolência, vertigem, ataxia, visão turva, estupor, coma, depressão respiratória, anemia aplástica, agranulocitose, e, trombocitopenia. Como pode levar provocar a hepatotoxicidade, são recomendados exames de função hepática nos usuários. Pode também provocar a retenção de água, embora seja relativamente baixa a incidência de efeitos colaterais cardiovasculares e gastrintestinais. Interações farmacológicas: A cimetidina, eritromicina, diltiazem, isoniazida, e, o propoxifeno podem inibir o metabolismo hepático da carbamazepina, aumentado a concentração da carbamazepina, podendo provocar sintomas tóxicos se a dose não for ajustada. Devido ser indutor potente de enzimas, a carbamazepina, conseqüentemente, diminui a concentração sérica de anticoagulantes, anticoncepcionais orais, quinidina, corticosteróides, varfarina, e, de alguns antibióticos como o cloranfenicol, rifampicina, e, a quinidina. Inclusive não tem sido recomendável a associação com outros fármacos antiepilépticos. OXCARBAZEPINA (Auran) (Trileptal) Consiste em um derivado da carbamazepina, com efeitos e eficácia semelhantes, inclusive das ações, absorção, metabolismo, e, vias de administração, sendo que a oxcarbazepina possui as vantagens de provocar menos efeitos adversos sobre o SNC, induzir em menor intensidade as enzimas hepáticas, com menor incidência de interações medicamentosas. Entretanto, causa hiponatremia, sendo recomendada a dosagem do sódio sérico antes do tratamento, e, posteriormente, a intervalos regulares de tempo. E, pode afetar a capacidade do paciente em dirigir veículos e/ou operar máquinas. FENOBARBITAL (Gardenal) Ações: O fenobarbital é considerado barbitúrico porque é um dos derivados do ácido barbitúrico (também chamado maloniluréia, resultante da condensação da uréia com o ácido malônico). Os barbitúricos são usados como anticonvulsivantes e anestésicos, sendo o fenobarbital, a primidona, e, a barbexaclona os anticonvulsivantes barbitúricos usados no Brasil (o tiopental é usado como anestésico, enquanto o pentobarbital, o secobarbital e o amobarbital são usados como sedativos e hipnóticos, mas, os benzodiazepínicos vem substituindo estes sedativos). São depressores não seletivos do SNC podendo causar excitação, sedação suave, hipnose, coma profundo e morte, se administrados em grandes doses porque provocar depressão respiratória e cardiovascular. Os barbitúricos levam à tolerância e dependência podendo provocar graves sintomas de abstinência provocando tremores, ansiedade, inquietação, fraqueza, náuseas, vômitos, convulsões, delírio e parada cardíaca, podendo ser fatal. A síndrome de abstinência dos barbitúricos é mais grave do que a de opiáceos. O fenobarbital, embora não tenha o mecanismo totalmente esclarecido, parece que seus efeitos hipnóticos e anticonvulsivantes estão relacionados com a capacidade de intensificar e/ou imitar a ação sináptica inibitória do ácido aminobutírico (GABA). Assim, o fenobarbital, com doses menores do que as que causam depressão do SNC, deprimem as transmissões mono e polissinápticas no SNC, ao tempo em que aumentam o limiar para a estimulação elétrica do córtex motor, com conseqüente efeito anticonvulsivante. Embora seja o fármaco de escolha nas crises recorrentes da infância, inclusive as provocadas pela febre, não é muito efetivo em crises parciais complexas, e, é ineficaz nas crises de ausência. Mesmo em crianças tratadas por crises febris, deve ser usado com precaução devido à possibilidade do fenobarbital deprimir o desempenho cognitivo da criança. Em Unidade de Terapia Intensiva, o fenobarbital (intramuscular) é utilizado em associação com outros anticonvulsivantes, principalmente para a profilaxia da convulsão em pós-

20operatório neurocirúrgico tardio. Em casos de crises tônico-clônicas que não respondem ao tratamento com diazepam e com a fenitoína, o fenobarbital também é indicado. Absorção, metabolismo e vias de administração: O fenobarbital é absorvido por via oral, chega ao cérebro de forma livre. Cerca de 25% é excretado pelos rins, enquanto 75% é inativado pelo sistema microssomal hepático. A meia-vida plasmática varia de 50 a 144 horas. As apresentações no Brasil são destinadas às vias de administração oral e intramuscular lenta, pois, devido a diluição em excipiente oleoso, não deve ser administrada por via endovenosa, nem deve ser diluída. O início da ação por via intramuscular ocorre em cerca de 30 minutos. Reações adversas: A sedação freqüentemente ocorre mesmo com doses terapêuticas relativamente baixas. Com o uso crônico pode provocar sedação, ataxia, nistagmo, vertigem, e, reações psicóticas agudas, além da tolerância e dependência. O fenobarbital não deve ser administrado a paciente com porfiria. Interações farmacológicas: Consiste em potente indutor do sistema P-450, o que leva ao aumento do metabolismo de outros fármacos quando usado de modo crônico, reduzindo significativamente a concentração plasmática, principalmente de esteróides, anticoncepcionais orais, varfarina, e, antidepressivos tricíclicos. Quando utilizada em associação com a Fenitoína, inicialmente potencializa, e, algum tempo após, reduz a atividade farmacológica da fenitoína. PRIMIDONA (Primidona) Ações: Quimicamente, difere do Fenobarbital devido à substituição do oxigênio carbonílico por dois átomos de hidrogênio (portanto é um desoxibarbitúrico), tendo ação semelhante à do Fenobarbital. A Primidona é utilizada como alternativa nas crises parciais e tônico-clônicas. É considerada ineficaz nas crises de ausência. Absorção, metabolismo e vias de administração: Administrada por via oral, é rapidamente quase completamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Ao ser metabolizada, a Primidona é transformada em Fenobarbital (que tem efeito nas crises parciais simples e tônico-clônicas, com meia-vida de 50 a 144 horas), e, em Feniletilmalonamida (que age nas crises parciais complexas, com meia-vida de 24 a 48 horas). Reações adversas: A Primidona tem sido menos usada devido às reações de hipersensibilidade, principalmente quando metabolizada a Fenobarbital provocando os mesmos efeitos adversos desse fármaco, principalmente a sedação. Quando utilizada, a Primidona é freqüentemente associada à Carbamazepina e a Fenitoína, o que possibilita o uso de doses menores destes fármacos (interação aditiva). Interações farmacológicas: As mesmas do Fenobarbital. BARBEXACLONA (Maliasin) Ações: Consistindo no produto da adição do Fenobarbital ao adrenérgico Propilexedrina, tem ação anticonvulsivante devido ao Fenobarbital, sendo utilizado nas crises tônico-clônicas generalizadas e parciais simples, e, no estado de mal epiléptico. Absorção, metabolismo e vias de administração: Administrada por via oral é metabolizada tendo como produtos o Fenobarbital e a Propilexedrina. Reações adversas: Com efeitos adversos semelhantes ao do Fenobarbital, possui a vantagem de apresentar o efeito hipnótico-sedativo dos barbitúricos, inclusive com leve ação estimulante no SNC devido ao efeito adrenérgico da Propilexedrina. Interações farmacológicas: Semelhantes ao do Fenobarbital. ÁCIDO VALPRÓICO (Depakene) (Valpakine) (Depakote) (Epilenil) Ações: Corresponde ao ácido 2-propilpentanóico. Potencializa a ação pós-sináptica do GABA levando à inibição sináptica mediada pelo GABA (ácido amino-butírico) e conseqüente inibindo a transmissão neuronal, o que diminui a propagação da descarga elétrica no cérebro. Fármaco de escolha para as crises mioclônicas (epilepsia mioclônica juvenil), entretanto, é considerado de segunda escolha para as crises de ausência devido à hepatotoxicidade. O Ácido Valpróico é mais eficaz em crises generalizadas do que nas parciais.

21Absorção, metabolismo e vias de administração: Administrado por via oral, sendo rápida e completamente absorvido, entretanto, diminui a velocidade de absorção quando utilizado na presença de alimentos ou em forma de comprimidos entéricos. Possui a meia-vida que varia de 6 a 16 horas (média de 12 horas), e, cerca de 90% de uma dose são ligados às proteínas plasmáticas, enquanto apenas 3% é excretado de forma inalterada, todo o restante é transformado no fígado em metabólitos ativos. O Ácido Valpróico não induz a síntese de enzimas do sistema P-450, embora seja biotransformado pelo citado sistema. Reações adversas: Pode provocar náuseas, vômitos, sedação, ataxia e tremores. Devido ao seu potencial hepatotóxico, as enzimas hepáticas devem ser monitorizadas freqüentemente. Tem sido relatados casos de falência hepática em crianças com a idade inferior a dois anos. Outras reações adversas menos freqüentes são: Anorexia, diarréia, constipação, aumento do apetite, erupção cutânea, alopecia, e, pancreatite. Interações farmacológicas: Quando associado ao Fenobarbital, o Ácido Valpróico inibe o metabolismo deste, provocando maiores níveis circulantes do Fenobarbital. Em pacientes em uso de fármacos que afetam a coagulação, como o ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfimpirazona, agentes trombolíticos ou varfarina, ocorre o aumento do risco de hemorragia. Pode aumentar a ação sedativa do Diazepam devido o Ácido Valpróico deslocar o Diazepam das proteínas plasmáticas. O álcool, os depressores do SNC e os anestésicos gerais podem potencializar os efeitos depressores do Ácido Valpróico. E, a meia-vida deste é diminuída pelos efeitos indutores de enzimas provocados pela Carbamazepina, Fenobarbital, Primidona, e, Fenitoína. CLONAZEPAM (Rivotril) Ações: Pertence a uma família dos benzodiazepínicos, que possuem como principais propriedades inibição leve de várias funções do sistema nervoso permitindo com ação anticonvulsivante, sedação, e, relaxamento muscular. Inibe crises convulsivas de diferentes tipos, tanto por agir diretamente sobre o foco epiléptico como por impedir que este interfira na função do restante do sistema nervoso. O clonazepam é principalmente indicado como tratamento anticonvulsivante, principalmente nas crises de ausência, e, na Síndrome do Pânico. Absorção, metabolismo e vias de administração: Quase totalmente absorvido após administração oral. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de clonazepam é maior do que 90%. As concentrações plasmáticas máximas de clonazepam são alcançadas dentro de 2-3 horas após a administração oral. Menos que 2% de clonazepam inalterado é excretado na urina. A biotransformação ocorre principalmente pela redução do grupo 7-nitro para o derivado 4-amino. O produto pode ser acetilado para formar 7-acetamido-clonazepam ou glucuronizado. O 7-acetamido-clonazepam e o 7-amino-clonazepam podem ser adicionalmente oxidados e conjugados. Os citocromos P-450 desempenham um importante papel no metabolismo de clonazepam. A meia-vida de eliminação de clonazepam é de 33 a 40 horas. O clonazepam está ligado em 82% a 88% às proteínas plasmáticas. Reações adversas: Os efeitos colaterais mais freqüentes são referentes à depressão do SNC. A experiência no tratamento de crises epilépticas demonstrou a ocorrência de sonolência em aproximadamente 50% dos pacientes, e, a ataxia em aproximadamente 30%. Em alguns casos, esses sintomas e sinais podem diminuir com o tempo; foram observados problemas comportamentais em aproximadamente 25% dos pacientes. Com bem menor freqüência podem ocorrer outros sintomas como: movimentos anormais dos olhos, afonia, coma, diplopia, disartria, aparência de "olho-vítreo", enxaqueca, hemiparesia, hipotonia, nistagmo, depressão respiratória, fala mal articulada, tremor, vertigem, confusão, depressão, amnésia, alucinações, histeria, libido aumentada, insônia, psicose, tentativa de suicídio, sendo que os efeitos sobre o comportamento podem ocorrer com maior probabilidade em pacientes com história de distúrbios psiquiátricos. Pode ocorrer dependência do fármaco, e, a suspensão do

22medicamento não pode ser súbita, devendo ser gradual e programada, pois, a interrupção abrupta pode provocar insônia e distúrbios de comportamento. O clonazepam é contra-indicado em pacientes com glaucoma agudo de ângulo fechado. Interações farmacológicas: Na maioria dos casos, o clonazepam não altera a farmacocinética de outras drogas, mas, o fenobarbital, fenitoína e carbamazepina induzem o metabolismo de clonazepam. A ação de depressão do SNC da classe de drogas dos benzodiazepínicos pode ser potencializada pelo álcool, narcóticos, barbitúricos, hipnóticos não barbitúricos, agentes ansiolíticos, as fenotiazinas, agentes antipsicóticos das classes do tioxanteno e butirofenona, inibidores da monoaminoxidase e antidepressivos tricíclicos e por outras drogas anticonvulsivas. LAMOTRIGINA (Lamictal) Ações: Inibe a função dos canais de sódio o que reduz a excitabilidade elétrica das membranas celulares e do neurotransmissor que provoca as crises epiléptica. Consiste em um derivado diclorofenílico da triazina-3,5-diamina, útil no tratamento das crises parciais, e, crises tônico-clônicas generalizadas não controladas por outros anticonvulsivantes. Absorção, metabolismo e vias de administração: Administrado unicamente por via oral, é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal, possui a meia-vida de 29 horas. Reações adversas: Erupções cutâneas, visão turva, diplopia, sonolência, cefaléia, irritabilidade. Interações farmacológicas: Como ácido valpróico reduz a sua biotransformação, deve-se reduzir a dose da lamotrigina em pacientes que usam os dois fármacos. VIGABATRINA (Sabril) Ações: Corresponde ao ácido gama-vinilbutírico análogo do GABA, atua como inibidor irreversível da GABA-transaminase (enzima que provoca o catabolismo do GABA) aumentando, conseqüentemente, os níveis do GABA. É utilizada como coadjuvante no tratamento da epilepsia parcial. Absorção, metabolismo e vias de administração: Administrado unicamente por via oral, é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo que o alimento não interfere na sua biodisponibilidade. Reações adversas: A suspensão deste fármaco deve ser gradual, pois, pode ocorrer a crise rebote em caso de suspensão abrupta. Pode provocar sonolência, fadiga, tontura, irritabilidade e cefaléia. Interações farmacológicas: Reduz em cerca de 20% as concentrações plasmáticas da fenitoína. TOPIRAMATO (Topamax) Ações: Consiste em um derivado sulfamato substituído do monossacarídeo natural D-frutose. O mecanismo de ação envolve tanto o bloqueio dos canais de sódio, como o aumento da atividade do GABA, inclusive com antagonismo do receptor de glutamato, o que diminui a excitação neuronal. Absorção, metabolismo e vias de administração: Pode ser administrada com alimentos, tem a meia-vida de 21,5 horas, é indicado no tratamento das crises parciais e tônico-clônicas generalizadas. Reações adversas: Nervosismo, tonturas, perda do apetite, parestesias, e, litíase renal. Interações farmacológicas: O fenobarbital aumenta a concentração plasmática do topiramato, enquanto a fenitoína e a carbamazepina diminuem a concentração do topiramato. GABAPENTINA (Neurontin) (Progresse) Ações: A gabapentina é descrita como ácido 1-(aminometil) ciclohexanoacético. A gabapentina está estruturalmente relacionada ao neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico), mas o seu mecanismo de ação difere de vários outros fármacos. Estudos in vitro com gabapentina

23marcada com radioisótopos caracterizaram um novo sítio de ligação peptídica no tecido cerebral do rato (neocórtex e hipocampo), que pode estar relacionado com a atividade anticonvulsivante da gabapentina e dos seus derivados estruturais (embora a gabapentina seja um análogo do GABA). Entretanto, a identificação e a função deste sítio de ligação da gabapentina ainda devem ser mais elucidadas, embora acredita-se que liga-se ao sistema transportador de aminoácidos em muitos neurônios e em outros tipos de células. Absorção, metabolismo e vias de administração: A administração é por via oral, e, quanto à absorção, relativamente, a biodisponibilidade da gabapentina é inversamente proporcional à dose, isto é, quando a dose é aumentada, a biodisponibilidade diminui, pois, apresenta a propriedade de saturabilidade, significando que o aumento da dose não aumenta na mesma proporção a quantidade absorvida. Em pacientes idosos e em pacientes com insuficiência renal, o clearance plasmático da gabapentina está diminuído. A constante do fluxo de eliminação, o clearance plasmático e o clearance renal da gabapentina são diretamente proporcionais ao clearance da creatinina. Reações adversas: A sedação e ataxia podem ocorrer, mas, em incidência bem menor do que com a maioria dos antiepilépticos, sendo considerado um fármaco relativamente seguro. Interações farmacológicas: Possivelmente também devido ao seu mecanismo de ação ser diferente de vários outros fármacos, que interagem com as sinapses GABA, incluindo o valproato, os barbitúricos, os benzodiazepínicos, os inibidores da GABA, transaminase, os inibidores de recaptação do GABA, os agonistas do GABA e os pró-fármacos do GABA, provavelmente, não ocorre interação com outras drogas. Mas, antiácidos contendo alumínio ou magnésio reduzem a biodisponibilidade em cerca de 20%, e, o uso de bebidas alcoólicas ou com depressores do SNC produzem efeito aditivo. ETOSUXIMIDA Ações: Atualmente, tem sido indicado como fármaco de escolha para o tratamento das crises de ausência, embora alguns autores tenham preferência pelo ácido valpróico para estas crises. Absorção, metabolismo e vias de administração: Com a meia-vida de 20 a 60 horas (em crianças corresponde a meia-vida de 30 horas), bem absorvido por via oral. Reações adversas: Distúrbios gastrintestinais, alterações psiquiátricas e cutâneas. Tem sido relatados casos de eosinopenia, pancitopenia, anemia aplástica, lúpus eritematoso sistêmico, e, Síndrome de Stevens-Johnson. Considerações importantes sobre a Epilepsia “Contra o preconceito, a melhor arma é a informação” esta frase deve ser lembrada pelo profissional de saúde quando atender um paciente com Epilepsia, pois, muitos séculos se passaram, conceitos, conhecimentos, e, tratamentos mudaram, evoluíram, mas preconceitos e desinformação ainda existem, como existiam no passado. As primeiras referências sobre epilepsia começaram a surgir em torno do ano 2000 A.C., na antiga Babilônia, onde existiam restrições ao casamento de pessoas epilépticas. Atribuíam à epilepsia um caráter mágico e sagrado, dizendo que a pessoa era possuída pelo demônio. Mais ou menos 400 A.C., Hipócrates, o pai da Medicina, afirmou que a causa da epilepsia não estava em espíritos malignos, mas no cérebro, tentando desfazer a idéia de uma doença sagrada. Na Idade Média, a epilepsia foi relacionada com a doença mental e tida como doença contagiante, o que persiste até hoje entre pessoas desinformadas. Com freqüência, se tentava curar esse mal por meios religiosos. No século XVIII, finalmente, foi definida que a epilepsia era causada por uma descarga anormal das células nervosas. Para os pais, o assunto é tabu. Muitos não querem falar sobre o assunto e, muito menos, esclarecer para o filho o problema, o que pode causar insegurança e medo. Entretanto, o escritor russo Dostoievski, Machado de Assis, o pintor Van Gogh, o imperador Dom Pedro I, e, muitos outros personagens históricos sofriam desta doença, e, nem por este motivo tornaram-se incapazes ou improdutivos.

24 Em caso de criança é preciso também explicar numa linguagem acessível o que acontece com seu corpo para que possa se sentir mais segura. As únicas restrições para os pequenos são o uso de piscina, o que só deve acontecer na companhia de um adulto, e os parques de diversão, que não devem ser freqüentados por causa da altura e da dificuldade de acesso à criança em caso de crise. Em caso de adulto com a doença na família recomenda que se ensine as crianças a participar na hora que alguém tem a crise, ou seja, agindo com mais naturalidade. Principalmente na adolescência, as crises são freqüentemente desencadeadas pelo uso de drogas, abuso de álcool, pois, o álcool interfere no mecanismo dos fármacos antiepilépticos assim como festas prolongadas que levam à privação do sono. Problemas próprios de uma fase conflituada como adolescência, caracterizada por mudanças hormonais e físicas, podem, eventualmente, estar associados à epilepsia. É muito comum a negação da epilepsia por parte do adolescente e isso o leva a não adesão ao tratamento e/ou não usa a medicação de forma correta. Jovens e adultos epiléticos levam uma vida normal. Podem trabalhar em várias atividades, com exceção daquelas mais arriscadas, como operários que andam em andaimes ou usam máquinas com serras, pilotos, motoristas de transporte público ou bombeiros. Vários estudos mostram que 50% a 60% de pessoas com epilepsia escondem sua condição de epiléptico, ao procurar emprego. Pesquisas revelam que as faltas por doença e os acidentes de trabalho não são mais freqüentes nas pessoas com epilepsia do que nos demais empregados. Podemos ajudar o paciente com epilepsia a se adaptar profissionalmente, seja indicando a profissão mais adequada, se possível, facilitando para que consiga emprego. A orientação e educação dos empregadores é o primeiro passo para aceitação do empregado com epilepsia. O profissional de saúde não deve reforçar a necessidade do auxílio-doença junto ao INSS, mas incentivar para que o paciente continue trabalhando. Com isso o ajudará a reintegrar-se na sociedade. De acordo com estatísticas, a freqüência de acidentes de trânsito com epilépticos pouco difere da população em geral, o número é extremamente mais elevado indivíduos que abusam da bebida alcoólica (e, tem não a Epilepsia), pois, representa 1000 vezes mais a causa de acidentes do que as crises epilépticas. Existem recomendações que devem ser feitas ao paciente com Epilepsia que quer dirigir como: Estar livre de crises no mínimo há um ano e com acompanhamento médico; para dirigir, somente veículos da categoria B, isto é, carro de passeio. Não ser motorista profissional, isto é, não conduzir veículos pesados e transporte público, mesmo livre de crises há anos. Durante uma crise epiléptica deve-se: Manter a calma; colocar algo macio embaixo da cabeça do paciente; colocar a cabeça de lado para que a saliva flua (se possível para o lado direito), evitando prejuízos à respiração; não colocar algo em sua boca; não tentar conter o paciente; não interferir de nenhuma maneira em seus movimentos; não atirar água ou forçar que a pessoa beba algo durante a crise; aguardar ao lado do paciente até que a respiração se normalize, e, ele queira levantar-se. É normal ocorrer sonolência após a crise. A área ao redor deve ficar livre para evitar que se machuque. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de saúde ou aluno(a), as referências bibliográficas de todas as Apostilas encontram-se na Bibliografia do site www.easo.com.br