PROFº M Sc. GUILHERME COLLARES

CLASSES DE FARMACOS ANTIPARASITÁRIOS

CARACTERÍSTICAS GERAIS

A FALTA DE INTEGRAÇÃO ENTRE MANEJO ANIMAL E TRATAMENTO E O INCORRETO USO DAS DROGAS ANTIHELMÍNTICAS, SÃO ELEMENTOS RELEVANTES NA FALTA DE CONTROLE DAS HELMINTOSES

UM FARMACO ANTIHELMÍNTICO DEVE SER TÓXICO APENAS PARA O PARASITA, SEM AFETAR AS FUNÇÕES DO MAMÍFERO HOSPEDEIRO

AÇÃO GERAL DOS FARMACOS

FARMACOS ANTIHELMÍNTICOS

INTERFERÊNCIA NO METABOLISMO

ENERGÉTICO

INTERFERÊNCIA NA DINÂMICA

MICROTUBULAR

INTERFERÊNCIA NA

COORDENAÇÃO NEUROMUSCULAR

Interferência no metabolismo energético

Farmacos possuem sítios que interferem:

Transporte de glicose para o interior do parasita;

Atividade de enzimas mitocondriais: • Fumarato redutase – Benzimidazóis;

• Fosforilação oxidadita de ADP em ATP – Salicilanidas;

Interferência neuromuscular

Farmacos interferem:

Enzima acetilcolinesterase – organofosforados

Agonismo sobre receptores colinérgicos – indutores de paralisia espasmódica – levamisole, morantel e pirantel

Agonismo de receptores neurais – paralisia flácida – avermectinas e piperazina

Interferência microtubular

Farmacos:

União dos farmacos à proteína do parasita denominada “tubulina”, favorecendo a despolimerização e alterando a estrutura dos microtúbulos, que participam de diversos e importantes processos celulares, tais como:

• Transporte de nutrientes;

• Divisão celular mitótica;

• Estrutura celular;

Os principais farmacos que atuam dessa forma são os benzimidazóis

BENZIMIDAZÓIS

• ALBENDAZOL

• FEMBENDAZOL

• OXFENDAZOL

• MEBENDAZOL

• OXIBENDAZOL

• FEBANTEL

• FLUBENDAZOL

• TRICLABENDAZOL

• TIABENDAZOL

CARACTERÍSTICAS

Os benzimidazóis compreendem a maior família química empregada no tratamento das doenças endoparasitárias nos animais domésticos.

Caracterizam-se por um largo espectro de atividade e ampla margem de segurança.

Por serem pouco hidrossolúveis, administra-se a maioria dos benzimidazóis por VO, como suspensão, pasta ou pó.

Tanto o albendazol como o triclabendazol têm atividade contra a Fasciola hepatica.

O triclabendazol não apresenta atividade contra vermes cilíndricos.

MECANISMO DE AÇÃO

Os benzimidazóis se conjugam com a tubulina, uma proteína estrutural, e bloqueiam a polimerização da mesma nos microtúbulos, causando morte de larvas e adultos e comprometimento no embrionamento dos ovos;

O efeito antiparasitário é um processo letal, mas relativamente lento.

A larga margem de segurança dos benzimidazóis se deve à sua afinidade seletiva maior pela tubulina do parasita do que pelos tecidos do mamífero. Apesar disso, essa toxicidade seletiva não é absoluta; podem ocorrer alguns efeitos tóxicos baseados na atividade antimitótica (teratogenicidade/embriotoxicidade) nas espécies-alvo.

GENERALIDADES

Os benzimidazóis são mais efetivos nos ruminantes e eqüinos, nos quais se reduz sua velocidade de passagem pelo rúmen ou ceco;

As doses divididas são mais efetivas que uma dose única, devido à natureza de sua ação antiparasitária depender do prolongamento do tempo de contato;

O albendazol, fenbendazol, oxfendazol e febantel têm atividade contra as larvas hipobióticas de quarto estágio das Ostertagia spp.

Oxfendazol, albendazol e febantel são teratogênicos nos ovinos, enquanto o fenbendazol, mebendazol e oxibendazol não são.

A teratogenicidade varia entre as espécies animais; a taxa de dosagem, o benzimidazol específico e o estágio do desenvolvimento embrionário são os principais fatores influenciadores.

Os bovinos parecem não ser afetados pela maioria dos benzimidazóis que são teratogênicos nos ovinos.

Nos bovinos e ovinos, o triclabendazol a 10mg/kg, VO, é altamente efetivo contra as infecções por Fasciola hepatica imatura no parênquima hepático, e contra os estágios adultos do mesmo verme nos dutos biliares.

IMIDAZOTIAZÓIS

• LEVAMISOL

• TETRAMISOL

CARACTERÍSTICAS

O levamisol é largamente utilizado como anti-helmíntico, e algumas preparações de tetramisol ainda se encontram disponíveis.

O levamisol tem um largo espectro de atividade contra os helmintos gastrointestinais e os vermes pulmonares.

É utilizado comumente nos bovinos, ovinos, suínos, caprinos e aves domésticas.

Não é eficaz contra algumas larvas hipobióticas, como as da Ostertagia ostertagi, e não tem atividade contra as fascíolas e os vermes chatos.

É normalmente utilizado por VO ou injeção SC e geralmente consideram-se as 2 vias equivalentes quanto à eficácia.

AÇÃO

O levamisol estimula os gânglios dos nematóideos e leva a uma paralisia neuromuscular nos parasitas;

O levamisol age no sistema nervoso do verme cilíndrico, mas não é ovicida.

Seu largo espectro de atividade, facilidade de uso (é hidrossolúvel), margem de segurança razoável e falta de efeitos teratogênicos permitem que seja utilizado com sucesso em uma ampla variedade de hospedeiros.

A intoxicação com o levamisol nos animais ocorre quando se excede sua dose terapêutica, sendo, em grande parte uma extensão de seu efeito antiparasitário, ou seja, sinais do tipo colinérgico de salivação, tremores musculares, ataxia, micção, defecação e colapso.

No envenenamento fatal com o levamisol, a causa imediata da morte é a asfixia devida à insuficiência respiratória. O sulfato de atropina pode aliviar tais sinais.

TETRAIDROPIRIMIDINAS

• PAMOATO DE OXANTEL

• PAMOATO PIRANTEL

CARACTERÍSTICAS

O pirantel foi introduzido primeiro como um anti-helmíntico de largo espectro contra os parasitas gastrointestinais dos ovinos, e foi subseqüentemente utilizado nos bovinos, eqüinos, cães e suínos.

O sal de pamoato do pirantel é fracamente hidrossolúvel; ele oferece a vantagem de uma redução da absorção intestinal e permite que a droga alcance os parasitas e seja efetiva contra estes na extremidade inferior do intestino grosso, o que o torna útil em eqüinos e cães.

Utiliza-se o pirantel por VO como suspensão, pasta, administração forçada ou comprimidos. É efetivo contra os ascarídeos, grandes e pequenos estrôngilos e oxiúros.

ORGANOFOSFORADOS

• DICLORVÓS

• TRICLORFON

• COUMAFÓS

• METRIFONATO

CARACTERÍSTICAS

Tem-se utilizado vários OF como anti-helmínticos.

Originalmente, foram empregados extensivamente como inseticidas, e depois como ectoparasiticidas;

O triclorfon é bastante utilizado em ruminantes e eqüinos;

AÇÃO

Os OF inibem muitas enzimas, especialmente a acetilcolinesterase, através da fosforilação de seu sítio de esterificação.

Isso bloqueia a transmissão nervosa colinérgica no parasita, o que resulta em paralisia espástica.

Nos ruminantes, os OF geralmente apresentam uma eficácia satisfatória contra os parasitas nematóideos do abomaso (especialmente Haemonchus spp) e intestino delgado, mas não exibem eficácia satisfatória contra os parasitas do intestino grosso.

Os OF em geral são rapidamente oxidados e inativados no fígado. Sua margem de segurança é geralmente menor que a dos benzimidazóis, e torna-se necessária uma atenção estrita à dosagem.

GENERALIDADES

Nos eqüinos e ruminantes utiliza-se o triclorfon devido ao seu alto grau de atividade contra os bernes, ascarídeos e oxiurídeos.

Seu principal problema consiste nas reações adversas devidas à inibição colinesterásica.

Em geral, as contra-indicações incluem as doenças respiratórias, o parto dentro de 1 mês, as evidências de diarréia ou outros problemas gastrointestinais; e o uso ou a pretensão de uso de inseticidas, relaxantes musculares, tranqüilizantes derivados da fenotiazina ou depressores do SNC.

Devem-se seguir determinadas precauções ao se utilizar os OF. Geralmente, sua toxicidade é cumulativa, por isso, deve-se evitar o uso intercorrente de outras drogas inibidoras da colinesterase.

Utilizam-se a atropina como antídoto contra intoxicação por OF;

Os OF podem ser nocivos ao homem. Por serem lipossolúveis, são bem absorvidos por uma pele não lesada.

LACTONAS MACROCÍCLICAS

GRUPO PRINCÍPIO

ATIVO AÇÃO ESPECTRO

AVERMECTINAS

IVERMECTINA ATIVAÇÃO DO

COMPLEXO MACROMOLECULAR

DO CANAL GABA, INIBINDO A

NEUROTRANSMISSÃO EM ARTRÓPODES E

ANIMAIS

ÁCAROS, CARRAPATOS, BERNES, PULGAS E

PIOLHOS

ABAMECTINA

DORAMECTINA

SELAMECTINA

MILBEMICINAS MOXIDECTINA ÁCAROS, CARRAPATOS,

BERNES E PULGAS MILBEMICINA

ESPINOSINAS ESPINOSINAS ÁCAROS, CARRAPATOS,

BERNES E PIOLHOS

LACTONAS MACROCÍCLICAS

São obtidas da fermentação de diversos actinomicetos:

Streptomyces avermitilis – avermectinas;

Streptomyces hygroscopicus – milbemicinas;

Saccharopolyspora spinosa – espinosinas;

AVERMECTINAS

Utilização aprovada: Ivermectina - bovinos, ovinos, caprinos, suínos, equinos, cães e

humanos;

Abamectina - bovinos, caprinos, ovinos, suínos e aves;

Doramectina - bovinos e ovinos;

Selamectina - cães e gatos.

Sua ação direta é mediada pela potenciação e/ou ação direta dos canais de cloro controlados pelo glutamato, além de ligarem-se com alta afinidade aos canais de cloro controlados pelo GABA

Possuem ampla margem de segurança terapêutica em ruminantes, suínos, equinos e gatos;

AVERMECTINAS

Animais jovens são mais suscetíveis à intoxicação, devendo ser evitado seu uso em cães e gatos com menos de 6 semanas;

A abamectina não deve ser utilizada em bovinos com menos de 16 semanas de idade;

Em cães da raça Collie e outros cães pastores como Pastores Australianos, Old English Sheepdog, Pastores de Shetland, Longhaired Wippets e seus cruzamentos, a intoxicação ocorre mesmo em doses normais, devido à mutação de um gen (MDR1), que codifica a bomba da membrana plasmática, afetando o efluxo de farmacos na barreira hematoencefálica;

Sua toxicidade em mamíferos ocorre quando atravessam a barreira hematoencefálica, atuando nos canais GABA – receptor cloro, aumentando a permeabilidade da membrana aos íons cloro, resultando em redução da resistência da membrana celular, manifestando sintomatologia do SNC como: Ataxia, tremores, midríase, emese, salivação, depressão, convulsão, coma e morte

A intoxicação não possui antídoto específico, e deve-se administrar tratamento sintomático e de suporte A administração de fisiostigmina da dose de 1 – 2 mg/kg IV, lentamente, 2x dia, produz melhora

transitória e pequena da intoxicação

MILBEMICINAS

São muito semelhantes às avermectinas, mesmo em seu mecanismo de ação;

Em altas doses, provocam efeitos colaterais similares aos das avermectinas, tais como ataxia e depressão;

Em cães sensíveis à ivermectina, existem estudos utilizando a moxidectina em doses de 30, 60 e 90 µg/kg, VO (10, 20 e 30 x a dose recomendada), demonstrando ótima margem de segurança

Isso não assegura que alguns cães dessas raças não possam sofrer intoxicação

ESPINOSINAS

Possui amplo espectro de ação e baixa toxicidade em mamíferos

Não requer período de carência para consumo de carne e leite

Possui mecanismo de ação similar às avermectinas

GENERALIDADES

Nos suínos, a ivermectina é administrada SC.

O espectro de atividade inclui os adultos e as larvas de Ascaris suum, Oesophagostomum spp e do verme pulmonar Metastrongylus, além do ácaro da sarna e do piolho sugador.

O tratamento das porcas prenhes pode bloquear a transmissão transcolostral da Strongyloides ransomi aos leitões.

A eficácia contra Trichuris suis é de cerca de 80%

GENERALIDADES

Nos eqüinos, a ivermectina é administrada como pasta ou líquido por VO e é altamente efetiva contra Trichostrongylus axei, Parascaris equorum, Oxyuris equi, Strongylus vulgaris, S. edentatus, Dictyocaulus arnfieldi, e os adultos das S. equinus, Triodontophorus spp, adultos e larvas de Habronema muscae e Strongyloides westeri, e dos bernes (Gasterophilus spp).

Os estágios larvais arteriais de Strongylus spp tendem a ser refratários à maioria dos anti-helmínticos, mas muitos estudos com a ivermectina na dosagem padrão indicam uma eficácia de 100% contra essas larvas arteriais.

Os comuns, mas menos patogênicos, “pequenos estrôngilos” também são suscetíveis à ivermectina.

SALICILANIDAS E FENÓIS SUBSTITUÍDOS

• SALICILANILIDAS – CLOSANTEL, NICLOSAMIDA, RAFOXANIDA

• FENÓIS SUBSTITUÍDOS – DISOFENOL, DICLOROFENO, NITROXINILA

CARACTERÍSTICAS

Todos os membros desses grupos químicos apresentam eficácia contra a Fasciola hepatica.

A nitroxinila é normalmente administrada SC e o resto do grupo é administrado por VO.

AÇÃO

As salicilanilidas e os fenóis substituídos atuam desacoplando ou desconectando as reações mitocondriais envolvidas nos eventos associados ao transporte de elétrons a partir da geração de ATP.

Esse desacoplamento é letal para a Fasciola hepatica e para outros helmintos sugadores de sangue.

Afetam principalmente as fascíolas adultas, com uma atividade variável contra as formas imaturas no parênquima hepático.

A alta eficácia de muitas salicilanilidas e fenóis substituídos contra os parasitas que se alimentam de sangue, por exemplo, Haemonchus contortus e os ancilóstomos, pode estar relacionada com a sua associação com proteínas plasmáticas. Elas são provavelmente liberadas para envenenar o parasita após esse alimentar-se de sangue.

GENERALIDADES

Como essas drogas são desacopladores gerais da fosforilação oxidativa, seus índices de segurança não são tão altos como no caso dos muitos outros anti-helmínticos, mas apesar disso, tornam-se mais do que adequados se forem utilizados como indicado.

Os efeitos adversos são mais comumente observados nos animais severamente estressados, em má condição nutricional ou metabólica, ou com infecções parasitárias severas.

Podem-se observar comumente ligeira perda de apetite e fluidez das fezes após o tratamento com as dosagens recomendadas.

As altas taxas de dosagem podem causar cegueira e sinais clássicos de desacoplamento da fosforilação, ou seja, hiperventilação, hipertermia, convulsões, taquicardia e finalmente, morte.

FARMACOS VARIADOS

PIPERAZINA

A piperazina atua por bloqueio da transmissão neuromuscular no parasita por hiperpolarização da membrana nervosa, o que leva a uma paralisia flácida.

Os parasitas, paralisados e esgotados de energia, são expulsos pelo peristaltismo.

O espectro de atividade da piperazina ocorre consideravelmente contra os parasitas ASCARÍDEOS em todas as espécies e também contra Oesophagostomum spp.

Ocorre uma atividade variável contra os ancilóstomos e os estrôngilos, e pouco efeito contra Trichuris ou os vermes chatos.

A margem de segurança é larga.

PRAZIQUANTEL

O praziquantel apresenta alta eficácia contra os parasitas cestódeos a uma taxa de dosagem relativamente baixa, mas nenhum efeito contra nematóideos.

Nos cães, é rapidamente absorvido, e atingem-se níveis sanguíneos máximos logo aos 30 a 60min após a administração.

O praziquantel exerce seus efeitos antiparasitários de muitas formas, prejudicando tanto a motilidade quanto a função das ventosas dos cestóideos.

Os estudos in vivo indicam que o praziquantel induz a uma paralisia espástica do parasita; consequentemente, o praziquantel atua primariamente na coordenação neuromuscular, como muitos anti-helmínticos.

Ele também influencia a permeabilidade no revestimento do verme, o que pode levar a excesso de cálcio e perda de glicose.

Sua margem de segurança é larga.

DERIVADOS DA AMINOACETRONITRILA (AAD)

• MONEPANTEL

CARACTERÍSTICAS

Molécula de baixo peso molecular;

Atua apenas em nematódeos, com alta eficácia contra nematódeos de ovinos e bovinos;

Baixíssima toxicidade para mamíferos;

Baixo poder residual;

Atuação em receptores nicotínicos da acetilcolina;

Causa paralisia muscular e paralisia espasmódica dos músculos da faringe dos parasitas;