CURSO DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICAINSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

FARMACOGENÉTICA(TRABALHO)

“POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE BASE ÚNICA (SNPs) QUE INTERFEREM COM DIURÉTICOS TIAZÍDICOS (DTs) E INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE

ANGIOTENSINA (IECAs)”

Alunos: R.A.:André Luis Barbosa Corte 743142 – 2Fátima Terezinha Santos 743045 – 0Henrique Martins Páros 742961 – 4Marilei Aparecida da Silva Guedes 743031 – 0Raoni da Silva Silos 742832 – 4Thaís Nímia da Silva 742771 – 9

ARAÇATUBA2008

CURSO DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICAINSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Polimorfismos Genéticos de Base Única (SNPs) que Interferem com Diuréticos Tiazídicos (DTs) e Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECAs)

Introdução

Existem vários tipos de diferenças genéticas que condicionam a variabilidade genética normalmente encontrada quando se comparam os DNAs genômicos de diferentes indivíduos. O tipo mais comum de variabilidade genética é o polimorfismo genético de base única ("single nucleotide polymorphism" — SNP).

Um SNP acontece quando, por exemplo, verifica-se uma substituição de uma base "C" (citosina) por "T" (timidina) numa determinada localização do genoma. Na verdade, SNPs são encontrados, em média, a cada 1.250 pares de bases do genoma humano, sendo, portanto, muito comuns.

Quando um SNP ocorre numa região do genoma que codifica os aminoácidos de um receptor, por exemplo, a substituição de uma base do DNA por outra pode levar a uma alteração da estrutura primária do receptor e alterar a sensibilidade desse receptor ao seu ligante natural e/ou às drogas que se ligam a ele.

Por outro lado, SNPs também ocorrem em outras regiões do genoma, responsáveis pela regulação da expressão gênica. Dessa forma, tal SNP pode afetar a quantidade de receptores (ou outras proteínas) envolvidos nas respostas às drogas.

Assim, como pode ser observado, seja pela variação dos receptores ou pela alteração na expressão gênica, os SNPs constituem um fator muito importante na variação das respostas às drogas; de modo que sua compreensão torna-se vital para o sucesso do tratamento medicamentoso de inúmeras doenças, tanto no que se refere à escolha do “medicamento certo” para cada paciente quanto para um ajuste individualizado das dosagens e esquemas de tratamento.

Neste sentido, o presente trabalho têm por objetivo expor resumidamente alguns dos SNPs relacionados à ação dos diuréticos tiazídicos (DTs) e dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs), classes de medicamentos de extrema importância no controle da hipertensão arterial (HTA) por sua ação junto ao sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Principais SNPs que Interferem com os Diuréticos Tiazídicos (DTs)

Os diuréticos tiazídicos (DTs) são considerados drogas de primeira escolha para a maioria dos pacientes hipertensos. Entretanto, vários SNPs podem alterar a resposta a este tipo de diurético.

Dentre todos os SNPs já catalogados e em estudo, dois se destacam por possuírem uma interferência mais discernível e, portanto, mais relevante na ação dos DTs. São eles:

- SNP que afeta a codificação da proteína aducina:

Localizado no gene que codifica a proteína aducina, este SNP apresenta papel importante na regulação da reabsorção de sódio nos túbulos renais. Sua presença causa alteração do aminoácido glicina por triptofano no aminoácido 460 da proteína (Gly460Trp).

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Assim, uma vez que portadores do variante Trp aparentemente apresentam maior reabsorção tubular de sódio, estes indivíduos respondem melhor ao tratamento com DTs (que diminuem a absorção renal de sal) quando comparados com os indivíduos Gly/Gly.

- SNP que interfere na subunidade beta (3) da proteína G:

No que se refere à sinalização do genótipo para uma determinada fisiopatologia, o polimorfismo do genótipo C825T da proteína G subunidade beta (3) têm grande influência sobre a resposta aos DTs.

O alelo T sinaliza para uma hipertensão arterial cuja base fisiopatológica é caracterizada por expansão de volume (aumento de reabsorção de sódio) e supressão da renina; de modo que, na análise dos fatores da resposta anti-hipertensiva (descrita no quadro abaixo) observa-se que o genótipo TT leva a significativa resposta anti-hipertensiva aos DTs e que o genótipo CT apresenta uma resposta intermediária, quando comparados à resposta entre os pacientes portadores do genótipo CC e TT.

Principais SNPs que Interferem com os Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECAs)

O polimorfismo mais estudado no gene da enzima conversora de angiotensina (ECA) é o I/D (inserção/deleção) encontrado no íntron 16 do cromossomo 17. Este SNP é caracterizado pela inserção ou deleção de uma seqüência de 287 nucleotídeos (como esquematizado a seguir).

Representação esquemática da organização do gene da ECA. Os retângulos representam os éxons e as linhas representam os íntrons. No íntron 16 pode ocorrer a presença ou ausência de 287 pares de bases

nucléicas, determinando os genótipos I ou D.

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Os indivíduos que apresentam o genótipo DD (que não possui a inserção) exibem aproximadamente o dobro da concentração de ECA circulante em relação aqueles com genótipo II (que possui a inserção), enquanto o genótipo DI apresenta níveis intermediários de ECA.

Assim, seria esperado que os indivíduos portadores da variante DD respondessem mais eficientemente aos IECAs do que os portadores da variante II (inserção), uma vez que teoricamente eles apresentam maior nível de ECA. No entanto, na prática isto não é normalmente observado, sugerindo que o efeito desta classe de anti-hipertensivos parece não ser modulado por este polimorfismo genético.

Apesar disto, alguns estudos isolados têm demonstrado o contrário. Como o realizado por Ohmichi e colaboradores, que avaliaram a influência do genótipo da ECA como determinante da resposta anti-hipertensiva ao imidapril (um inibidor da enzima conversora de angiotensina recentemente desenvolvido) e observaram que a redução da pressão arterial diastólica (PAD) foi, ao menos, parcialmente determinada pelo genótipo.

Ainda dentro deste mesmo estudo, os pacientes que apresentavam o genótipo II apresentaram uma tendência a melhor resposta da pressão arterial ao IECA utilizado.

Bibliografia

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